Красноярский государственный медицинский университет
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Кафедра детских болезней с курсом ПО
Региональное отделение Российского центра муковисцидоза
Ильенкова Н.А., Чикунов В.В.
Муковисцидоз (МВ) (mucoviscidosis; лат. mucus слизь + iscidus липкий + -osis; синоним: кистофиброз, панкреофиброз) – тяжелое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена (МВТР), наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит поражение экзокринных желез и повышенная вязкость секретов, что приводит к поражению легких, поджелудочной железы и кишечника, реже печени и почек.
История муковисцидоза как болезни
Уже в ХVII веке жители британских островов обреченно констатировали: «Если родитель, поцеловавший своего грудного малыша, ощутил на губах сильный «соленый привкус» – ребенку долго не прожить» («Woe is the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed, and soon must die» – Northern European folklore). Как болезнь – МВ передавался из поколения в поколение и убивал людей прежде, чем у них появлялось потомство. Медицинский генетик Ксавьер Эстивиль предположительно указал, что мутация delF508 возникла приблизительно около 52 000 лет назад. После проведения очередных исследований было предположено, что мутация является защитным фактором к развитию диареи, которая часто являлась причиной смерти при холере. Первое исчерпывающее описание симптомов МВ и изменений, возникающих в органах при этом заболевании сделала американский патологоанатом Дороти Андерсон в 1938 году (Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis. Child 1938; 56:344-99). В 1953 г. Пауль ди Сант Агнезе с сотрудниками описал феномен повышенного содержания электролитов в потовой жидкости у больных MB, что в дальнейшем в 1959 году Гибсоном и Куком было положено в основу метода пилокарпинового электрофореза для сбора пота, который используется и в настоящее время для диагностики МВ. В августе 1989 г. ученые Лап-ши Цу и Джек Риордан в сотрудничестве с доктором Францисом Коллинсом объявили об открытии гена CFTR, ответственного за МВ.
Частота встречаемости МВ в популяциях различна, среди представителей европеоидов составляет от 1:600 до 1:12000 новорожденных, среди афро-американцев распространенность 1:15000. В Испании 1: 7700, в азиатских странах 1:31000. В США число больных МВ превышает 30000, в том числе взрослых около 50%, а в странах Западной Европы больных МВ – более 35000. В России насчитывается их более 6 млн., в СНГ – 10 млн., в США -12,5млн., в мире – 275 млн.
Этиология и патогенез заболевания
МВ развивается в результате мутации гена CFTR, расположенного на длинном плече седьмой хромосомы. Самой частой мутацией считается delF508 – делеция трех нуклеотидов в 10 экзоне, кодирующая аминокислоту фенилаланин в 508 положении белка CFTR. В России частота мутации delF508 составляет 53%, второй по частоте является «славянская мутация» CFTRdele2,3/21kb, которая встречается у 6,4% населения. Тип наследования МВ – аутосомно-рецессивный.
Изменения в структуре ДНК приводит к нарушению функции трансмембранного регулятора МВ (МВТР). МВТР – белок, обеспечивающий транспорт иона хлора через апикальную часть мембраны эпителиальной клетки. Задержка анионов хлора в клетке, усиливается абсорбция катионов натрия и воды, «высушивая» слизь, продуцируемую экзокринными железами. Увеличение вязкости экскрета приводит к закупориванию протоков экзокринных желез, накоплению экскрета и образованию кист. Развивается картина системной дисфункции экзокринных желез. Поражаются органы, в эпителиальных клетках которых нарушена функция хлоридных каналов. К ним относятся: верхние и нижние дыхательные пути, потовыводящие протоки, выводные протоки слюнных желез, поджелудочной железы, желчевыводящие пути, кишечник, семявыносящие протоки. Из-за блокады хлоридных каналов не происходит реабсорбция ионов хлора и натрия в потовыводящих протоках, что приводит к значительному повышению концентрации этих ионов в 1 мл пота.
Порочный круг муковисцидоза
В следствии роста бактерий в густой слизи (мокроте), которая частично или полностью блокирует бронхи, развивается инфекция и воспаление. Для борьбы с инфекцией иммунная система посылает в легкие нейтрофилы. Со временем нейтрофилы гибнут. В результате их гибели высвобождаются ферменты, такие как эластаза, которые разрушают легкие. Также высвобождается и ДНК, которая делает слизь еще более густой. Такая вязкая слизь еще больше закупоривает бронхи, что, в свою очередь, приводит к хронической инфекции и воспалению. Этот процесс называют порочным кругом МВ: закупорка бронхов (обструкция) – инфекция – воспаление. Порочный круг начинается в мелких бронхах, расположенных глубоко в тканях легких, иногда без видимых симптомом болезни. Затем вовлекаются более крупные бронхи, у больных появляются отчетливые симптомы болезни.
Классификация
Согласно клиническим проявлениям выделяют легочную форму МВ (Е 84.0 – муковисцидоз с легочными проявлениями), кишечную (Е 84.1 – муковисцидоз с кишечными проявлениями), смешанную, атипичную форму (Е 84.8 – с другими проявлениями, Е 84.9 – неутонченный).
Клинические проявления
Легочная форма МВ проявляется деформацией грудной клетки (бочкообразная, килевидная, воронкообразная); признаками хронической гипоксии тканей: изменение ногтевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол»; одышкой (чаще смешанного характера); постоянным сухим, навязчивым кашлем; мокрота вязкая, обычно слизисто-гнойная, вызывает сужение бронхов; перкуторный звук – коробочный; в легких прослушивается жесткое или ослабленное дыхание над поверхностью легких; хрипы сухие, влажные (в период обострения заболевания хрипы могут отсутствовать).
Кишечная форма МВ. Изменения со стороны ротовой полости проявляется увеличением слюнных желез (у 90% больных МВ), кандидозным стоматитом, кариозным разрушением зубов. Изменения со стороны пищевода и желудка – гастроэзофагальным рефлюксом. Со стороны кишечника – мекониальный илеус, ректальный пролапс, фиброзирующая колонопатия, учащение стула до 2-5 раз в сутки (обильный, жирный, серого цвета, с резким зловонным запахом). Со стороны печени и желчевыводящих путей – холестаз, холестатический неонатальный гепатит, гепатоспленомегалия, синдром портальной гипертензии, желчные камни.
Смешанная (легочно-кишечная) – характеризуется сочетанием респираторных клинических проявлений с кишечными. Атипичная форма муковисцидоза – протекает с изолированным поражением отдельных экзокринных желез (например, печени), а также проявляется легкими стертыми формами. Общие симптомы для всех форм МВ – отставание в физическом развитии, утомляемость или сниженная способность к обучению, дистрофические изменения кожи (сухая, шелушится, истончается, волосы ломкие, теряют блеск, приобретают сероватый оттенок, ногти легко ломаются, слоятся, на них появляются линейные утолщения в виде полосочек, беловатых пятен).
Критериями обострения бронхолегочного процесса (при сочетании 3 и более признаков) являются лихорадка выше 38 градусов более 4-х часов в сутки, появление и усиление одышки, усиление кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее по характеру (от светлой к темно-зеленой), снижение веса на 1 кг и более (или на 5 % и более), снижение толерантности к физическим нагрузкам, новые физикальные изменения в легких (как локальные, так и диффузные), новые изменения на рентгенограмме легких, снижение ОФВ 1 – на 10 % и более, снижение сатурации кислорода на 10 % и более.
Осложнения при МВ: ателектаз, абсцесс, пневмоторакс, пиопневмоторакс, легочное сердце, кровохарканье, легочное и желудочное кровотечение, гайморит, отечный синдром, эквиваленты мекониевого илеуса, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии.
Морфологическая картина. Позволяет проследить стадийность развития MB в разные сроки заболевания. Наиболее информативным морфологическим маркером является кистозный фиброз поджелудочной железы (изменение ее размеров и плотная консистенция).
Диагностика МВ. Обязательные лабораторные исследования – клинический анализ крови – 1 раз в 10 дней; биохимическое исследование крови (СРБ, сиаловые кислоты, серомукоид, АлАТ, АсАТ, сахар крови, протеинограмма, амилаза, билирубин); газовый состав крови, потовая проба, микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты, копрограмма, исследование фекальной эластазы, липидограмма кала, генетический анализ (выявление патологических мутаций). Дополнительные лабораторные исследования. Выделение антигена грибов и серодиагностика. Обязательные инструментальные исследования. Рентгенография грудной клетки в 2 проекциях, УЗИ внутренних органов (печень, поджелудочная железа), исследование функции внешнего дыхания (спирография, бодиплетизмография). Дополнительные инструментальные исследования. Компьютерная томография грудной клетки, ЭКГ, ЭхоКГ, бронхоскопия по показаниям. Обязательные консультации специалистов – ЛОР, гастроэнтеролог, эндокринолог, генетик. Дополнительные консультации специалистов – фтизиатр, кардиолог.
Потовый тест
Показанием к проведению является подозрение на МВ. Противопоказания: дети в возрасте менее 48 часов, острое ухудшение состояния, обезвоженность, отечный синдром. Стимуляция потоотделения и сбор пота осуществляется путем электрофореза с пилокарпином (метод Гибсона-Кука), с помощью системы Macroduct, Nanoduct, Sanasol.
Осложнения процедуры: у 1-10% больных отмечается гиперемия кожи в месте проведения ионофореза, возможна негативная реакция ребенка на исследование, поэтому до процедуры необходимо объяснить родителям цель исследования и психологически подготовить ребенка к проведению потового теста. Результаты потового теста: метод Гибсона-Кука (хлориды пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, полодительный – выше 80 ммоль/л. Система Macroduct (Nanoduct) (проводимость хлоридов пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, положительный результат – выше 80 ммоль/л. Нужно учитывать, что нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоз!
Генетическое тестирование. Проводится с целью выявления мутации гена CFTR.
Показания для госпитализации. Неэффективность лечения в амбулаторно-поликлинических условиях, уточнение диагноза, нарастающая дыхательная недостаточность, отсутствие прибавки в массе тела.
Продолжительность стационарного лечения. Стационарное лечение 28-30 дней.
Пример формулировки диагноза: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Хронический обструктивный деформирующий бронхит, ДН 1 ст. Хроническая панкреатическая недостаточность. Хронический гастродуоденит, ассоциированный с H. pilory, с нормальной кислотообразующей функцией, ст. обострения. Ретардация физического развития. Хроническая колонизация синегнойной палочки и золотистого стафилококка. Генетический диагноз: компаунд-гетерозигота delF508 и другой неизвестной мутации (del F 508/-).
Критерии эффективности лечения. Нормализация температуры, продуктивный кашель, уменьшение симптомов интоксикации и улучшение самочувствия больного ребенка, прибавка массы тела.
Неонатальный скрининг
Известно, что новорожденные дети, страдающие МВ, характеризуются высоким уровнем плазменного иммунореактивного трипсиногена (ИРТ). ИРТ синтезируется в поджелудочной железе, проникает в кровь. В норме его содержится 0-1%, однако у новорожденных с МВ это количество значительно больше. ИРТ возможно измерять уже на первой неделе жизни (неоИРТ). Существует ряд состояний при которых можно получить ложноотрицательные или ложноположительные результаты неоИРТ: ложноотрицательные результаты ИРТ могут определяться при ВУИ, почечной недостаточности, некоторых хромосомных заболеваниях, поражениях поджелудочной железы.
Ложноположительные результаты ИРТ распространены среди афро-американцев, у новорожденных с низким количеством баллов по шкале Апгар при рождении, при позднем проведении ИРТ теста. В России используется схема определения ИРТ в 2-х сериях высушенных пятен крови с последующим определением уровня хлоридов пота и генетического типирования. При получении положительных результатов ребенок направлением к специалистам Краевого генетического центра и Регионального центра муковисцидоза для уточнения диагноза, постановки на учет, своевременного назначения адекватной терапии и организации активного программного наблюдения.