Автор: GlavVrach

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.3. Гемодинамические, волемические и метаболические нарушения при хирургической агрессии

Проблема профилактики и лечения расстройств волемии, кровообращения и микроциркуляции у больных во время операции и в послеоперационном периоде является весьма актуальной и занимает одно из важнейших мест в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии. Это обусловлено жизненной важностью систем кровообращения и тем, что дальнейшее расширение наших познаний в области патофизиологии стресса и гемодинамического гомеостаза приводит к выявлению новых, более тонких системных реакций организма. Это позволит эффективнее предупреждать и устранять опасные сдвиги гемодинамики и волемии у хирургических больных.

Под влиянием операции в организме возникают глубокие и разнообразные нарушения гемодинамики. Причем, в случае благоприятного исхода, нарушения гемодинамики ликвидируются в течение нескольких часов или дней. Тяжелые оперативные вмешательства являются причиной выраженных изменений периферического кровообращения, которые могли бы привести к полнейшим нарушениям гемодинамики, если бы не срабатывали адаптационные механизмы (Г.А. Бронштейн, 1976).

Принято считать, что если гемодинамика, микроциркуляция и газовый состав крови изменяются незначительно, то и показатели активности симпатоадреналовой, калликреин-кининовой и гипофизарно-надпочечниковой систем не выходят за пределы физиологических колебаний, а операционный стресс носит адаптивный характер, направленный на стабилизацию гомеостаза в условиях анестезии (Е. А. Евдокимов, 1983; А. А. Циганий с соавт., 1986; Е. Ваsаr, Ch. Ureiss, 1981). Вполне вероятно, что взаимоотношения этих процессов могут быть обратными, если адекватной анестезиологической защитой удается предупредить чрезмерные нейроэндокринные реакции в ответ на операционную травму, то и сдвиги гемодинамики будут минимальными (И. П. Назаров, 1983; 1996).

Значительные отрицательные микроциркуляторные сдвиги становятся причиной патологических реакций и сопровождаются гипоксией органов и тканей, накоплением недоокисленных и токсических продуктов обмена веществ (Л. П. Чепкий с соавт., 1990). Кроме того, стимуляция симпатической нервной системы под влиянием операционной травмы сопровождается увеличением вязкости крови, что приводит к замедлению кровотока и стазу крови в капиллярах, микротромбам. Это, в свою очередь, еще более нарушает микроциркуляцию и может привести к необратимым изменениям в жизненно важных органах (Н. Т. Терехов, 1976; Н. Ф. Мистакопуло, Е. С. Жуковская, 1983; Л. Д. Чиркова, 1986; D. H. Levis, 1984).

В нормальных условиях в организме существует биологическое равновесие между системами макро- и микроциркуляции, которое регулируется симпатической и парасимпатической нервной системой, а также гуморальными механизмами. Известно, что в ответ на операционную травму и кровопотерю вводится в действие неспецифический стрессорный механизм с гиперреакцией САС и надпочечников, что приводит к нарушению микроциркуляции, патологическому депонированию и уменьшению объема циркулирующей крови (А.Г. Земляной с соавт., 1974; И.П. Назаров, Ю. С. Винник, 1980; А.И. Горбашко, 1982; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984).

Уменьшение ОЦК, характерное для хирургических вмешательств, может быть связано с кровотечением, депонированием и секвестрацией крови, плазмопотерей, дегидратацией и другими факторами (Г.А. Рябов с соавт., 1977; Т.П. Макаренко с соавт., 1989). При этом дефицит ОЦК соответствует объему и травматичности оперативных вмешательств и его можно считать критерием травматичности операции и адекватности ведения операционного периода (Е.М. Левита с соавт., 1975).

Уменьшение емкости сосудистого русла, «централизация кровообращения», возникающие в ответ на хирургическую травму и кровопотерю, осуществляются сокращением артерий среднего и малого калибра, артериол, метартериол, мелких вен с одновременным сокращением прекапиллярного сфинктера и вводом в действие артериовенозных анастомозов. Следствием этого является повышение артериального и венозного давления, увеличение ОЦК, артериализация венозной крови и уменьшение артериально-венозной разницы по кислороду (И.Теодореску Ексарку, 1972). Первоначально сужение сосудов не является генерализованным, преобладает в коже и мышцах конечностей. Интенсивно суживаются сосуды и нарушается кровоток в почках, кишечнике, селезенке, легких. Централизация кровообращения позволяет вначале поддерживать кровоснабжение жизненно важных органов на достаточном уровне. Однако положительный эффект достигается ценой перегрузки сердца и, что особенно важно, ишемией обширных тканевых территорий. Поэтому данная сосудистая реакция не должна продолжаться долгое время, т.к. она готовит условия для декомпенсации кровообращения. В дальнейшем вазоконстрикция ухудшает кровообращение не только на периферии, но и в жизненно важных органах, сопровождается агрегацией и секвестрацией эритроцитов, внутрисосудистым тромбозом и депонированием значительной части крови (Г.М. Соловьев, Г.Г. Радзивил, 1973; О.А. Долина с соавт., 1975; И.П. Назаров с соавт., 1980; 1995).

В многочисленных работах, посвященных реологическим свойствам крови, показано, что суспензионная стабильность ее является важной автономной, ауторегулируемой системой поддержания постоянства внутренней среды организма, которая реагирует на то или иное стрессорное воздействие комплексом приспособительных, универсальных изменений, реализуемых в рамках общего адаптационного синдрома (П.Н. Александров с соавт., 1983; Н.П. Александрова, 1987; G.D.O. Lowe, 1987). Признавая безусловную физиологическую целесообразность гемореологических реакций (Н.П. Александрова с соавт., 1982; P. Gaehtgens, 1989), следует отметить, что генерализация этих сдвигов, их чрезмерная выраженность при угнетении механизмов ауторегуляции могут стать самостоятельными патологическим механизмом, отягощающим течение основного заболевания и операции или инициирующим развитие их осложнений (Н.П. Александрова, 1987; А.П. Колесниченко с соавт., 1988).

Нарушения гемодинамики во время операций чаще всего носят характер периферических, изменяющих перфузию тканей и метаболизм (Г.А. Бронштейн, 1976). Отмечается прямая зависимость между тканевым кровотоком и величиной кровопотери. Кровопотеря 15–25 мл/кг, несмотря на избыточное восполнение (на 20–30 %) приводит к снижению тканевого кровотока в течение 3 суток, в то время как системная гемодинамика быстро нормализуется (Е.А. Дамир с соавт., 1974; И.А. Фрид с соавт., 1976).

Изменения в системе микроциркуляции развиваются значительно раньше, чем в системе макроциркуляции, она очень чутко реагирует на любое агрессивное воздействие. Отрицательные микроциркуляторные сдвиги в последующем сами становятся причиной патологических реакций и сопровождаются гипоксией тканей и органов, накоплением недоокисленных и токсичных продуктов обмена веществ (Н.А. Волобоев, 1976; Н. Т. Терехов, 1976; И.П. Назаров, 1996).

Микроциркуляторные и гемореологические нарушения играют важную роль в патогенезе послеоперационных легочных осложнений и последующих нарушений газообмена. У хирургических больных повышение вязкости крови в раннем послеоперационном периоде тесно коррелирует с прогрессированием признаков недостаточности кислородного снабжения тканей, не связанной, однако, с артериальной гипоксемией. Причиной подобной гипоксии является блокада микроциркуляторного русла продуктами диссеминированной гиперкоагуляции и гиперагрегации (F. Teitel, 1987). Отмечено повышение лактата смешанной венозной крови, накопление его избытка над пируватом, снижение остаточной венозной оксигенации крови. Состояние микроциркуляции является важной детерминантой периферического сосудистого сопротивления и влияет на все остальные параметры центральной гемодинамики (H. Henrich, 1983; L.O. Simpson, 1988).

Характер патологических изменений кровообращения при хирургической агрессии определяется комплексным воздействием операционной травмы и анестезии. Операционная травма, вызывая значительные нарушения сосудистого тонуса и ОЦК, приводит к выраженным сдвигам в работе сердца. После операций на органах брюшной полости, проведенных в условиях НЛА, выявлено снижение сократительной способности миокарда, сопровождающееся уменьшением ударного объема и пульсового наполнения аорты и легких (М.Н. Дубова с соавт., 1977). В связи с активацией симпатоадреналовой системы резко повышается обмен веществ сердечной мышцы и даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения потребности сердца в кислороде (С.В. Аничков, 1974). Иммобилизация больного и применение миорелаксантов блокируют механизм «мышечной помпы», искусственная вентиляция легких уменьшает венозный возврат. Кроме того, кардиодепрессивный эффект некоторых общих анестетиков и операционная кровопотеря снижают системное давление и сердечный выброс. При этом снижается сократительная способность сердечной мышцы, уменьшается доставка к ней кислорода, что сопровождается уменьшением УО, МОС и средней скорости изгнания крови из левого желудочка (Б.Р. Гельфанд, В. А. Новожилов, 1977). Все это, несмотря на относительное благополучие показателей центральной гемодинамики, приводит к выраженным микроциркуляторным нарушениям (J.A. Dormandy, 1980) и способствует тромбоэмболическим осложнениям (R.J. Gordon, M.B. Ravin, 1987).

Мнение авторов о влиянии анестетиков на периферический кровоток часто не совпадает. Так, С.Р. Воуn (1967) отмечает ухудшение тканевого кровотока во время закисно-кислородного и фторотанового наркоза. Другие авторы также находят, что фторотановый наркоз приводит к увеличению сосудистого сопротивления и ухудшению тканевого кровотока (R.B. Boettener et al., 1965; M.F. Cristoforo, 1967). В то же время, имеются прямо противоположные высказывания. Так, G.W. Black, L. Meltrolle (1962), H. Wollman et al. (1967), утверждают, что фторотан, обладая ганглиоблокирующей активностью, вызывает уменьшение сосудистого сопротивления и улучшает тканевой кровоток. В.Ф. Сташук (1974), изучая в эксперименте влияние различных анестетиков на кровообращение, нашел, что фторотан менее других сказывается на периферическом кровотоке.

По данным И.А. Фрида с соавт. (1976), НЛА не оказывает заметного влияния на тканевой кровоток, а исследование Е.А. Дамир с соавт. (1974) выявили значительное улучшение периферического кровотока во время НЛА, что связано, по-видимому, с адреноблокирующим действием дроперидола. Исследования О.А. Долиной (1977) показали, что промедол, фентанил, дроперидол и седуксен вызывают децентрализацию кровообращения. Четкой корреляции между изменением регионарного кровотока и общей гемодинамикой не выявлено.

Анестезиологическое обеспечение призвано оптимизировать стресс-реакции организма в ответ на хирургическое вмешательство, и одной из его задач является коррекция волемических нарушений во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Осуществляется это, наряду с медикаментозным воздействием, проведением рациональной инфузионно-трансфузионной терапии. Аспекты инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) в хирургии в последние годы интенсивно разрабатывались (Г.М. Соловьев, Г.Г. Радзивил, 1973; Р.Н. Лебедева, 1979; И.П. Назаров с соавт., 1980; 1995; А.И. Горбашко, 1982; О.К. Гаврилов, 1982; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984) и во многом изменили сложившиеся взгляды. Прежде всего, это касается переливания консервированной крови. Заметно стремление большинства авторов ограничить ее введение. Это обусловлено тем, что ни консервированная, ни свежая кровь не являются не только идеальной, но и даже оптимальной средой для замещения кровопотери (Г.А. Рябов, В.Н. Семенов, Л.М. Терентьева, 1983), т. к. переливание крови – не просто возмещение ее утраченного объема, а сложное вмешательство в жизнедеятельность организма, имеющее, наряду с положительными, нежелательные, а порой и опасные последствия (В.С. Савельев, В.А. Гологорский, 1978; С.А. Симбирцев, Н.А. Беляков, 1986). Однако гемотрансфузия, хотя и не сохраняет значения универсального метода кровезамещения, все же остается одним из важнейших компонентов ИТТ. 

Неотъемлемой частью современной инфузионной терапии стало создание управляемой нормо- и гиперволемической гемодилюции (А.И. Филатов, Ф.В. Балюзек, 1972; В.А. Климанский с соавт., 1984; Н.А. Кузнецов с соавт., 1990; B.S. Gutler, 1984; J.F. Stoltz, 1986). Реологические преимущества низкого гематокрита по достоинству оценены в клинической практике как позволяющие за счет снижения вязкости крови компенсировать не только дилюционную анемию, но и гипоксию, связанную с основной патологией (L. Gustofson, 1985). Хотя мнения авторов относительно оптимальной концентрации гемоглобина различны (Кузнецов с соавт., 1990; J.A. Dormandy, 1981), с функциональных позиций максимальная кислородная емкость крови в условиях острой лечебной гемодилюции соответствует гематокриту в пределах 0,28–0,3 л/л (О.К. Гаврилов, 1982; В.А. Климанский, 1984).

Другой аспект этой проблемы связан с клиническими ситуациями, требующими коррекции так называемой малой анемии. Подобные ситуации часто встречаются в раннем послеоперационном периоде. Этот период характеризуется уменьшением ОЦК и снижением содержания гемоглобина в крови. Умеренная послеоперационная анемия является следствием усиленной гидратации крови, связанной с аутогемодилюцией и гемодилюцией, вызванной введением растворов во время операции. Кроме того, отмечается снижение регенеративной активности эритроидного ростка костного мозга. Анемия часто носит нормохромный характер и характеризуется замедленным созреванием эритробластов (Н.П. Александрова, 1987; В.Д. Малышев, А.П. Плесков, 1992). Нарушения эритропоэза нарастают с увеличением кровопотери и объема переливаемой гомологичной крови.

Не исключено, что причиной послеоперационной анемии является также повышенный катаболизм белков, в том числе и гемоглобина. Вероятно, одной из главных причин снижения количества эритроцитов и гемоглобина у больных после операции является секвестрация и депонирование крови в микроциркуляторном русле. Не случайно, проведение антидепонирующей терапии при помощи стресспротекторных, реологически активных препаратов и дезагрегантов позволяет успешно устранить дефицит ОЦК и глобулярного объема у хирургических больных. «Гемотрансфузии» аутокрови без извлечения ее из сосудистого русла являются перспективными в интенсивной терапии кровотечений и послеоперационных анемий (И.П. Назаров, 1983, 1992).

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют, что патологические изменения волемии и микроциркуляции сопровождают различные хирургические заболевания и усугубляются под воздействием операционно-анестезиологического стресса. Содружественность их с изменениями коагуляции и центральной гемодинамики подчеркивает роль волемических нарушений в патогенезе различных послеоперационных осложнений.

Однако, несмотря на значительные успехи в изучении основных патогенетических механизмов, проблему профилактики и лечения расстройств волемии и кровообращения у хирургических больных нельзя считать решенной. В этой связи важным является разработка методов предупреждения и коррекции расстройств гемодинамики, волемии и гемореологии, предупреждение патологического депонирования и включение депонированной крови в активную циркуляцию (И.П. Назаров, 1980, 1992).

В ближайшее время после хирургического вмешательства организм нуждается в повышенных количествах энергии для обеспечения работы перегруженных органов и систем, восстановления нарушенного равновесия. Эта первая стадия постагрессивной системной реакции характеризуется интенсивными катаболическими процессами, являющимися источником энергии. Катаболизируются не только запасы углеводов и жиров, но и некоторые структурные компоненты тканей, играющие меньшую роль для сохранения жизни (И.И. Дерябин, О.С. Насонкин, 1987). Вслед за катаболической фазой, длящейся приблизительно 3–7 дней, возникает короткая – 1–2 дня – переходная стадия, во время которой организм проходит через состояние расстроенного метаболического равновесия.

В последующем при выздоровлении после хирургического вмешательства организм проходит анаболическую стадию, характеризующуюся преобладанием анаболических процессов и восстановлением запасов углеводов, жиров, а также структурных белков, катаболизированных в первую стадию. Анаболическая стадия длится от 2 до 5 недель в зависимости от тяжести оперативного вмешательства, распространенности местных повреждений, продолжительности и интенсивности катаболических процессов, возникающих в ответ на хирургическую агрессию (И.И. Неймарк с соавт., 1975; Ж. Франсуа и др., 1984).

Вегетативно-эндокринная реакция, возникающая после хирургической агрессии, практически затрагивает все стороны метаболизма. Обмен веществ в послеоперационном периоде характеризуется не только выраженным катаболитическим характером белкового метаболизма, но и быстрым истощением запасов углеводов при ограниченном использовании жиров (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Ведущим проявлением катаболической фазы является увеличение основного обмена, а также нарушение окислительных процессов с повышением содержания молочной и пировиноградной кислот, отрицательный азотистый баланс, нарушение водно-электролитного обмена (Г.Я. Гебель с соавт., 1965; Г.А. Рябов с соавт., 1977; А.П. Зильбер, 1994; Я. Ошацкий, 1967; F. Moore, 1974; А.У. Уилкинсон, 1974).

Энергетический метаболизм после хирургических вмешательств резко активируется. В посттравматическом периоде основной обмен повышается на 10–15 %, а у отдельных больных – на 140–150 % от исходного. Особенно выражено усиление энергетического метаболизма у больных с гипертермией, т.к. повышение температуры на 1 0С по сравнению с нормальной увеличивает потребность организма в калориях на 10—20 % (Г.Я. Гебель с соавт., 1965; А.П. Зильбер, 1977; Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978; A. Swikla, H. Bowman, 1952). По мнению некоторых авторов (F.D. Moore, 1959; И. Теодореску Ексарку, 1972), повышение основного обмена в послеоперационном периоде связано главным образом с гиперреакцией симпатико-адреналовой системы, усилением анаэробного гликолиза и выбросом гормонов щитовидной железы. 

Увеличение энергетического метаболизма в послеоперационном периоде требует достаточного количества метаболитов, подлежащих окислению в цикле Кребса, и кислорода. Повышенное количество кислорода, необходимое для окисления, не всегда может быть обеспечено, т. к. в послеоперационном периоде у больных наблюдаются значительные вентиляционные и циркуляционные нарушения. В результате может развиться клеточная гипоксия с глубокими расстройствами энергетического метаболизма, нарушением процессов в цикле Кребса и образованием повышенного количества молочной кислоты (А.П. Зильбер, 1994; Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Г.А. Рябов и И.И. Юрасов (1978) указывают на необходимость мер по снижению интенсивности катаболизма и возмещению его разрушительного эффекта.

Выраженные изменения белкового обмена под влиянием хирургической агрессии и травмы отмечали многие авторы (Е.П. Курапов, 1969; И. М. Косая, 1970; О.Х. Батчаев, 1973; З.А. Чаплыгина с соавт., 1975; D.P. Cuthbertson, 1930, 1931; I.W. Brasch, 1949; K. Schreier, H.L. Karch, 1955; H. Buchner, 1956; I.M. Kinney, 1959). Белковый обмен в послеоперационном периоде приобретает катаболический характер, что сопровождается потерей организмом азота (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). При этом количество теряемого организмом азота пропорционально степени травмы и сопутствующих ей изменений. Своего максимума отрицательный азотистый баланс достигает на 6-й день после травмы и характеризуется распадом белков как за счет его «подвижной» части, так и белков, содержащихся в клетках органов и тканей (Я. Ошацкий, 1967).

В первые сутки после резекции желудка по поводу рака у больных наблюдается повышение основного обмена до 116,9 % от исходной величины с одновременным усилением катаболизма белков, о чем свидетельствует увеличение аминного азота мочи до 175–191,7 %. За четверо суток после операции дефицит азота в организме может достигать 44,7 г, что равно распаду 280 г белка или 1300 г мышц (Г.А. Рябов с соавт., 1977). Сходные результаты после операций на желудочно-кишечном тракте отмечали М.М. Ковалев с соавт., 1976; М.И. Лыткин и С.С. Шанин (1978), М. Э. Комахидзе с соавт., (1978). Имевшаяся у больных до операции гипопротеинемия усиливалась в первые дни после операции, несмотря на проведение корригирующей терапии.

Изменения белковых фракций, возникающие под влиянием операционной травмы, характеризуются снижением уровня альбуминов с одновременным повышением глобулинов и фибриногена. Факторами, усиливающими и поддерживающими гипопротеинемию и диспротеинемию, являются следующие: кровопотеря; выход экссудата, содержащего протеины, в травмированные ткани и серозные полости; гипоксия и гиперкарбия; метаболический ацидоз; энергетическая недостаточность; неадекватное восполнение калорийно-белкового дефицита; переливание кровезаменителей; нарушение синтеза белка в печени; блокада ретикулоэндотелиальной системы продуктами распада тканей (Г.Г. Радзивил, Е.В. Михеева, 1975; Г. А. Рябов с соавт., 1977; И. Теодореску Ексарку, 1972). В свою очередь, возникновение выраженных нарушений белкового обмена может приводить ко многим патологическим сдвигам в организме оперированных больных и даже к смерти (Н.П. Медведев, 1967; Д.К. Гречишкин, В.К. Запорожец, 1977; Г.А. Рябов, 1979).

Как полагают некоторые авторы, избыточный катаболизм белков необходим для того, чтобы снабдить ткани источником энергии, а образующиеся аминокислоты используются печенью для глюконеогенеза и синтеза белков в поврежденных тканях. Однако огромные потери азота организмом очень расточительны для восстановления тканей в месте травмы. Поэтому названное явление нуждается в дальнейшем изучении (Д.П. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966).

В настоящее время получены данные, подтверждающие влияние гормонов, в том числе кортикостероидов, на различные этапы биосинтеза белка (В.С. Ильин с соавт., 1981). Нарушения белкового обмена, возникающие при стрессовых состояниях, во многом зависят от уровня гормонов коры надпочечников (П.Д. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966). При этом катаболизм белков прямо пропорционален увеличению содержания гидрокортизона в крови больных. Однако имеются сведения, что 17-ОКС не принимают непосредственного участия в обмене белков, а играют только роль катализаторов (В.Н. Окунев, 1956; В.С. Ильин с соавт., 1981; D. Kozol, И.Т. Мок, 1947; F.S. Lockwood, 1949; F. Ingle et al., 1951; D.P. Cuthbertson, 1954, 1959, 1960; K. Schreier, H.L. Karch, 1955; W.D. Holden et al., 1957; Я. Ошацкий, 1967).

Наиболее доступным источником энергии являются углеводы. Послеоперационные изменения углеводного обмена, характеризующиеся увеличением количества сахара в крови, обусловлены повышенным выбросом катехоламинов, кортизола, глюкагона, который превосходит реактивную способность инсулиносекреторного аппарата (Г.В. Задорожная, 1970; Г.В. Гуляев с соавт., 197; Г.А. Рябов, 1979). Возникающая гипергликемия обеспечивает ткани легко усвояемым материалом. Одновременно могут наблюдаться глюкозурия, снижение чувствительности глюкозы к инсулину и нарушение усвоения глюкозы (Т.М. Оксман, 1960; Н.П. Медведев, 1967; Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

При значительной травме запасы гликогена, являющегося ближайшим источником глюкозы, истощаются в течение первых суток. При недостатке углеводов в организме наступает усиленный распад белков. Используются углеводы на поддержание уровня глюкозы в крови, синтез эндогенных аминокислот и в цикле Кребса для образования энергии (Г.А, Рябов, 1979; F. Boyce, 1941; Я. Ошацкий, 1967). Запасов гликогена в печени хватает на покрытие энергетических нужд больных лишь на несколько часов. Поэтому сразу после хирургической травмы начинает действовать глюконеогенез – синтез глюкозы из не углеводного материала под влиянием гидрокортизона и других гомонов (И. Теодореску Ексарку, 1972). Материалы, из которых печень синтезирует глюкозу, являются веществами промежуточного углеводного (молочная и пировиноградная кислота), белкового (глюкозоаминовые кислоты) и жирового (глицерол) обмена.

Мобилизация гликогена и усиление глюконеогенеза вызывают подъем уровня глюкозы в крови, но и одновременно появляются признаки нарушения углеводного обмена (повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови). При значительной хирургической травме гликемия в течение первых 6 часов увеличивается на 30–45 % по сравнению с исходной величиной и возвращается к норме на 2–4-й послеоперационный день (Н.П. Медведев, 1967; Г.А. Рябов, 1979; Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Степень и продолжительность послеоперационной гипергликемии зависят от тяжести и характера операционных вмешательств, а также от метода обезболивания и адекватности анестезии. Среди анестетиков наибольшую гипергликемию вызывает эфир, что, по-видимому, обусловлено его симпатомиметическим действием (Е.Ф. Иваненко, 1954; Т.М. Оксман, 1960; М.И. Кузин, Н.А. Осипова, 1969; А.П. Зильбер, 1977).

Образование энергии в процессе метаболизма углеводов наиболее полноценно проходит при достаточном поступлении кислорода в ткани. Кислородная недостаточность, постоянно встречающаяся в ближайшем послеоперационном периоде, нарушает метаболизм углеводов и смещает его в анаэробную фазу, что требует обязательной коррекции гипоксии (Г.А. Рябов, 1979).

Многие авторы отмечали нарушение углеводного обмена у оперированных больных и, учитывая небольшие запасы гликогена в организме, рекомендовали постоянное введение углеводов в постагрессивном периоде (В.М. Виноградов, П.К. Дьяченко, 1961; Н.П. Медведев, 1967; А.П. Зильбер, 1977, 1994; M.A. Hayes, R.L. Brandt, 1952; F.M. Kinney, 1959; H.N. Antoniades, 1960; R.S.J. Clarke, 1973).

В условиях хирургической агрессии организм использует для покрытия энергетических нужд вначале отложения гликогена, а при их истощении происходит интенсификация жирового обмена. При этом в первые дни после операции ежедневно утилизируется 250–500 г жиров, что соответствует выработке 2000–4000 калорий в день (Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Потери жиров в первые 5 суток после травмы средней тяжести могут составить 1,5–2 кг (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

Окисление жиров дает наибольшую часть энергии (до 80–90 %), которую потребляет организм в послеоперационном периоде. При этом жиры способны покрывать энергетические нужды двумя путями: образованием глицерола, который превращается в сахар и включается в цикл Кребса, и путем непосредственного окисления с образованием кетоновых тел, также дающих энергетический выход в виде АТФ. По скорости эти реакции значительно уступают глюконеогенезу (Г.А. Рябов, 1979; В.А. Барабой с соавт., 1992). Активация жирового обмена после хирургической травмы связана с действием катехоламинов, АКГТ, гормонов коры надпочечников и щитовидной железы, глюкагона, которые активируют тканевой липолитический энзим (Н.П. Медведев, 1967; И.Теодореску Ексарку, 1972).

Мобилизация жиров из депо может оказывать на больного не только положительный, но и отрицательный эффект. Так, катаболизм жиров в условиях истощения запасов углеводов, которое наблюдается у больных в послеоперационном периоде, быстро приводит к образованию кетоновых тел и кетоацидозу (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Повышение в крови свободных жирных неэстерифицированных кислот вызывает усиление свертываемости крови и увеличивает отложение жира в печени, миокарде, легких и других органах, что нежелательно и может обуславливать патологические изменения в их работе. Кроме того, при окислении жиров в организме образуется значительное количество эндогенной воды, лишенной электролитов, что приводит к снижению уровня натрия во внеклеточном пространстве (Л.С. Черкасова, М.Ф. Мережинский, 1961; Г.А. Рябов, 1979; L.M. Zimmerman, R. Levine, 1957; F.D. Moore, 1959; E.F. Masora, 1960; Я. Ошацкий, 1967).

Изменениям водно-электролитного обмена у хирургических больных посвящено значительное количество работ как отечественных (Г. И. Иванов, 1955; В. М. Боголюбов, 1968; А. А. Крохалев, 1968, 1972; В. И. Фрейтаг, 1972; В.А. Хараберюш с соавт., 1976), так и зарубежных авторов (D.C. Darrow, 1945; A.W. Wilkinson et al., 1949; V. Pettinari, A. Dagradi, 19564 L. P. Le Quesne, 1957; I. Oszacki с соавт., 1958; V. Wynn, 1960; Э. Керпель-Фрониус, 1964; А.У. Уилкинсон, 1974).

Изменения водного объема характеризуются задержкой воды в организме, что связано с уменьшением диуреза под влиянием операции и других стрессорных факторов, а также с освобождением эндогенной воды в результате повышенного катаболизма жиров, углеводов и белков. Однако несмотря на это может наблюдаться уменьшение количества интерстициальной жидкости и гиповолемия вследствие кровопотери, обильного потоотделения, рвоты, потери желудочно-кишечных соков и выхода жидкости в полости организма, ограничения приема воды (Н.П. Медведев, 1967; Г.Г. Радзивил, 1967; И.И. Неймарк с соавт., 1975; Р.И. Вагнер с соавт., 1978; А. У. Уилкинсон, 1974).

Оперативные вмешательства сопровождаются выраженным снижением выделения натрия с мочой с максимумом задержки его ко 2–4-му дню (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Послеоперационный катаболизм приводит к переходу большого количества внутриклеточного калия во внеклеточное пространство с последующим усиленным выведением его с мочой и развитием гипокалиемии. В первые дни после операции суточные потери калия с мочой могут составлять 60–80 мэкв (Н.П. Медведев, 1967; О.А. Долина с соавт., 1969; Э.Н. Айтаков с соавт., 1974; D.H. Simmonds, M. Avedon, 1959; O. Siggaard-Andersen, 1962; J.P. Kassirer et al., 1970). Наблюдения Г.А. Рябова (1977) свидетельствуют, что в течение ближайших послеоперационных дней отмечается прогрессивное снижение концентрации калия в эритроцитах, сопровождающееся калиурией до 300 % от значения дооперационного уровня.

Повышенные потери калия у больных после хирургических вмешательств могут быть обусловлены усиленным выделением гормонов коры надпочечников, распадом здоровых тканей и выходом калия из поврежденных клеток, увеличенным выделением пищеварительных соков, возникновением гипохлоремического алкалоза, избыточным поступлением натрия в организм (А.А. Крохалев, 1962, 1968, 1972; А.И. Крыжановский, 1967; В.М. Боголюбов, 1968; И.И. Неймарк с соавт., 1975; М.Д. Джавад-заде, С.Н. Лынев, 1987; К. Блажа, С. Кривда, 1963; А.У. Уилкинсон, 1974).

На концентрацию электролитов у хирургических больных влияют основное и сопутствующее заболевания, вид оперативного вмешательства и анестезии, течение послеоперационного периода (Н.А. Ериванцев с соавт., 1976; В.А. Хараберюш с соавт., 1976). В свою очередь, изменения водно-электролитного обмена, возникающие у хирургических больных, вызывают сдвиги со стороны гормональной секреции, почечной деятельности и других механизмов, которые регулируют данный обмен (И. Теодореску Ексарку, 1972).

В катаболическую фазу у больных наблюдается также значительные нарушения кислотно-щелочного равновесия (КЩР). В литературе отражены различные взгляды о причинах, вызывающих изменения КЩР. Так, А. Л. Костюченко с соавт. (1968), В.Г. Редькин (1971), Р.И. Новикова с соавт. (1975), М.И. Кузин с соавт. (1976), H.F. Weisberg (1962), S. Mikal (1967), P. D. Muntwyler (1968) считают, что причиной возникновения ацидоза во время операции являются нарушения метаболических процессов. Другие исследователи (Л.А. Моерман, 1964; Т.М. Дарбинян, 1969; J.R. Elkinton ,. 1955) видят основную причину нарушения КЩР в дыхательных расстройствах. Очевидно, наиболее правы те авторы (И.С. Жоров с соавт., 1966; А.А. Крохалев, 1972; G.F. Clark, 1967), которые считают причиной сдвигов КЩР нарушения как дыхательных, так и метаболических функций Н-ионной регуляции.

По мнению большинства авторов, во время операции у больных развивается метаболический ацидоз. Его причинами могут быть: операционная травма (В.Н. Макатун с соавт., 1964; К.Б. Акунц, 1966; В.Ю. Островский, И.М. Якубсон, 1968; R.A. Millar, B.E. Marshall, 1965); гипо- и гипервентиляция (В.Н. Александров, 1964; О.Д. Колюцкая с соавт., 1966; Н.Е. Буров, 1966 О.А. Долина с соавт., 1967; A.B. Dobkin, 1959; K. Sugioka et al., 1960; W.W. Mushin 1963); кровопотеря (О.Н. Буланова, 1958; Е.С. Золотокрылина, 1968; О.Д. Колюцкая с соавт., 1974; В.Е. Аваков с соавт., 1975 O. Schweizer et al., 1963); наркотические вещества (А.З. Маневич, 1965; В.А. Михельсон с соавт., 1975; S. Cobb et al., 1958) и ряд других факторов (В.А. Гологорский, И.М. Уманов, 1965; Т.М. Дарбинян, 1966; Б.В. Петровский, 1972; А.П. Зильбер, 1994). 

Для послеоперационного периода большинство авторов считают характерным наличие метаболического алкалоза. Он может развиваться у больных с самой различной патологией (А.А. Шипов, 1970; Е.С. Золотокрылина, 1969, 1975; Е.В. Мельников с соавт., 1974; Г.О. Каминская, Л.В. Дмитренко, 1975; М.А. Козырев, П.П. Уленский, 1975; 1975; И.И. Дементьева с соавт., 1976). При этом имеет значение не столько характер патологического процесса (оперативное вмешательство, травма, заболевание), сколько стрессорное состояние (И.П. Назаров, 1973, 1983; В.Ю. Островский с соавт., 1976 A. Agostoni, M. Podda, 1969).

Наличие ацидоза или алкалоза может вызывать в организме тяжелые нарушения: сердечно-сосудистую и печеночную недостаточность, расстройства водно-электролитического обмена, гипоксию тканей, парез кишечника и др. (Т.К. Сошина, 1068; Е.С. Золотокрылина, 1968; Т.М. Дарбинян, 1969; М.Я. Ходас с соавт., 1969; В.Ю. Островский с соавт., 1972; B. Krohn et al., 1968; E.M. Desmit, 1970; M.A. Tuller, 1971; R.T. Wilson, 1972). Однако причины возникновения и методы предупреждения, устранения метаболического ацидоза и, особенно, алкалоза недостаточно ясны и требуют дальнейшего изучения.

Данные литературы свидетельствуют, что стрессогенные факторы, действующие на организм оперированных больных, приводят к неблагоприятным сдвигам в работе буквально всех органов и систем больного. Многие авторы указывают на повреждающее влияние операционного стресса на работу сердца, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, легких, на изменение красной и белой крови, иммунитета, состояние ЦНС и гемостаза больных (В.М. Виноградов, П.К. Дьяченко, 1961; С.М. Дионесов, 1963; В.А. Михайлович с соавт., 1976; А.П. Зильбер, 1977, 1994; Б.Д. Зислин с соавт., 1977; Р.Н. Лебедева, Т.П. Юдина, 1977; И.П. Назаров, 1999; F.L. Engel, 1953; R. Scott et al., 1956; G.C. Moudgil, A.G. Wade, 1976).

Пожалуй, наиболее характерной чертой катаболической фазы послеоперационного периода является повышение деятельности симпатико-адреналовой системы, надпочечников с последующим развертыванием всей картины единого, общего по клинической симптоматике и направленности постагрессивного синдрома. Если и наблюдается некоторая разница в состоянии больных в зависимости от объема операции, кровопотери, основного заболевания и других факторов, то это касается, как правило, только количественной стороны вопроса, но не затрагивает общей направленности сдвигов в организме больных.

Катаболическая послеоперационная фаза характеризует не только невыгодный, но и крайне опасный ход обмена веществ, указывающий, что организм в этот период живет исключительно за счет внутренних резервов (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.4. Иммунологические нарушения при хирургической и анестезиологической агрессии

Операционная травма и анестезия оказывают существенное влияние на иммунную систему организма, которая в значительной степени определяет течение и исход многих заболеваний и хирургических вмешательств (Р.И. Новикова с соавт., 1983). Кроме того, хирурги и анестезиологи часто имеют дело с больными, у которых иммунная защита уже исходно ослаблена в результате нарушений питания, основного и сопутствующих заболеваний, предшествующего опухолевого или инфекционного процесса, сепсиса. Значит, проблема угнетения иммунитета под влиянием хирургической травмы, анестезии и других стрессорных факторов чрезвычайно актуальна (Д.Л. Брюс, 1985). Возросшая в последнее время роль иммунологических исследований в хирургии определяется прогрессивным увеличением числа хирургических больных с иммунодефицитами, особенно вторичными, и постоянным повышением резистентности микрофлоры к антибактериальным препаратам. В хирургии принципы иммунологии используются для предупреждения и лечения инфекций, объяснения и правильного ведения процессов заживления ран, борьбы против острых лекарственных аллергических реакций и коррекции иммунной недостаточности, возникающей вторично в ходе различных хирургических заболеваний и вмешательств. 

Доказана взаимосвязь стрессорных и иммунных реакций (Г.А. Александрин с соавт., 1986). Одним из механизмов, реализующих иммуносупрессию у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников и, возможно, всей системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники в целом (В.П. Гадалов с соавт., 1981). Поэтому полагают, что уже до и во время операции важно принять меры по предупреждению чрезмерных реакций нейроэндокринных систем. Поскольку анестетики влияют на нейрогуморальные реакции, сопровождающие операцию, то характер анестетика, глубина наркоза и меры по дополнительной защите от хирургического стресса могут играть важную роль в развитии клинической реакции организма на инфекции, сопровождающиеся изменениями клеточного и гуморального иммунитета. Кроме специфического воздействия на клеточный иммунитет, анестетики могут влиять и на многие неспецифические защитные факторы. Например, для того, чтобы сработал защитный эффект циркулирующих антител, они должны быть доставлены в очаг инфекции благодаря адекватному системному кровотоку и нормальной перфузии тканей, иначе они не окажут необходимого действия (Д.Л. Брюс, 1985).

Прогрессирующие иммунодефицитные состояния часто сопровождаются злокачественным перерождением тканей и интенсивным метастазированием. Поскольку операционный и анестезиологический стресс подавляет иммунитет, следовательно, это может ослабить противоопухолевую сопротивляемость организма и усилить процессы метастазирования (Б.Н. Зырянов с соавт., 1982). Было показано, что галотан с закисью азота и тиопентал подавляют процесс уничтожения опухолевых клеток, причем степень этого угнетения зависит от длительности воздействия анестетиков. Исследования И.А. Фрида с соавт. (1976), напротив, показали, что метастазирование реже наблюдается у больных, оперированных под фторотановым наркозом. Вероятно, требуются дальнейшие исследования и уточнения. Однако можно предположить, что даже нескольких часов угнетения иммунитета под действием анестетиков и операционного стресса достаточно для того, чтобы опухолевый рост «опередил» мобилизацию защитных механизмов (по аналогии с распространением инфекции).

Актуальным является применение лекарственных средств, способных уменьшить гиперкортицизм и иммуносупрессию. Выраженное защитное действие на эти системы оперированных больных оказывает продленная ганглионарная блокада с нормотонией (И.П. Назаров, 1981). Перспективным является применение ганглиолитиков у больных до, во время операции и в послеоперационном периоде. Известно, что они значительно снижают стрессорное влияние операционной травмы и надежно предупреждают иммуносупрессию, возникающую в ответ на хирургическую агрессию (И.П. Назаров, 1981; Н.В. Лян с соавт., 1986, 1992). Кроме того, ганглиолитики в сочетании с реополиглюкином, гемодезом, дезагрегантами и гепарином улучшают микроциркуляцию и способствуют проникновению антисептиков и антител в ткани, труднодоступные зоны микроциркуляции, где вегетируют бактерии. В результате под влиянием антистрессорной терапии ганглиолитиками, как составной части общего интенсивного лечения, число гнойно-инфекционных осложнений в послеоперационном периоде снижается на 7,3 %, а со стороны легких и плевры в 2,5 раза (И.П. Назаров, 1984, 1999). Предпринимаются попытки воздействия на иммунный статус хирургических больных и другими препаратами (тималин, левомизол, пентаксил и др.).

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.4.1. Физиологические механизмы иммунитета

Для понимания роли операционной травмы и анестезии в иммунных реакциях прежде всего необходимо рассмотреть основные принципы и механизмы иммунных реакций в норме. Слово «иммунитет» в переводе с латинского означает освобождение от общественных работ или от нагрузки. Все, что организм не воспринимает как «свое», расценивается им как чужеродная нежелательная нагрузка. В основе распознавания чужого и последующей защиты от него лежат механизмы специфического и неспецифического иммунитета, которые могут действовать как вместе, так и отдельно (Д.Л. Брюс, 1985).

Механизмы неспецифического иммунитета генетически обусловлены, и для их действия не требуется предшествующий контакт с чужеродными продуктами. В качестве неспецифического иммунитета можно назвать действие ресничного эпителия дыхательных путей, бактерицидных ферментов слюны и слез, литическое действие жирных кислот, входящих в состав потовых и сальных желез. Острая воспалительная реакция в начале приводит к изоляции, а затем к уничтожению чужеродного агента (инфекционного микроорганизма). Этот неспецифический иммунный механизм развивается в определенной последовательности: а) увеличение регионарного кровотока для доставки белков, плазмы и лейкоцитов; б) повышение проницаемости эндотелия для облегчения скопления фагоцитов и бактерицидных агентов в месте повреждения; в) повышение тонуса сфинктеров венул для вызывания стаза крови и гипоксии в месте повреждения; г) сближение инородного агента и фагоцита; д) фагоцитоз; е) переваривание чужеродного продукта фагоцитом.

Механизмы специфического иммунитета обеспечивают создание приобретенного иммунитета. В результате предшествующего контакта с определенным чужеродным агентом в организме сенсибилизируются специфические белки, называемые антителами. Антитела могут находиться в жидких средах организма (гуморальные) или в связанном состоянии на поверхности эффекторных клеток (клеточные). Существует несколько классов антител, вырабатываемых двумя основными типами лимфоцитов.

Ответную реакцию как клеточного, так и гуморального иммунитета регулирует вилочковая железа. Она является центральным органом иммунной системы и эндокринной железой одновременно. Тимус интенсивно развивается к 10–12 годам, а наибольшая масса его наблюдается в 30 лет. Она осуществляет дифференциацию из стволовых кроветворных клеток тимусзависимых Т-лимфоцитов, которая идет как в самой железе, так, вероятно, и под действием выделяемых ею гуморальных веществ, в лимфатических узлах, селезенке и в крови. При этом формируются эффекторные киллерные Т-лимфоциты, ответственные за клеточный иммунитет, и регуляторные Т-лимфоциты: хелперы (помощники в образовании антител) и супрессоры, тормозящие иммунный ответ.

Другая группа лимфоцитов – В-лимфоциты – происходит из костного мозга и лимфатических фолликулов, имеющихся в желудочно-кишечном тракте и селезенке. В-лимфоциты ответственны за реакции гуморального иммунитета, участвуют в синтезе иммуноглобулинов и формировании антител.

Антитела – это белки, которые называются иммуноглобулинами. Существует 5 классов иммуноглобулинов: A, M, E, G, комплемент. Каждый класс иммуноглобулинов предназначен для выполнения особых функций. Например, иммуноглобулины G и M участвуют в антибактериальной защите, иммуноглобулин G проникает из крови в ткани, где осуществляет защиту, а более крупные молекулы иммуноглобулина М постоянно циркулируют в крови. Иммуноглобулин А обнаруживается в секретах желез внешней секреции (слюна) и обеспечивает защиту пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей.

Система комплемента состоит из 11 отдельных белков плазмы, организованных в 9 факторов, составляющих комплемент и обозначаемых от С-1 до С-9. Комплемент может активироваться и связываться с иммуноглобулином М и большей частью антител иммуноглобулина G. В зависимости от вида антител активация комплемента вызывает характерную ступенчатую реакцию, результатом которой являются процессы хемотаксиса, фагоцитоза и цитолиза.

Реакции специфического иммунитета стимулируются антигенами, которые разделяются на полные и неполные. Полные антигены – макромолекулы, обычно белковые, которые одновременно вызывают иммунную реакцию и специфически взаимодействуют с продуктами этой реакции. Неполные антигены (гаптены) более мелкие молекулы, которым для того, чтобы образовать антиген, вызывающий иммунную реакцию, необходимо соединиться с белком-носителем. Ни белок-носитель в отдельности, ни гаптен сам по себе не в состоянии вызвать иммунную реакцию.

Т- и В-лимфоциты взаимодействуют во многих иммунных реакциях. Активация Т- и В-лимфоцитов происходит следующим образом. Антиген, обработанный макрофагом, распознается Т-лимфоцитом – помощником, который посредством двух сигналов включает В-лимфоцит. Первый сигнал – специфический, представляет собой рецептор Т-лимфоцита в комплексе с антигеном, он доставляется к В-лимфоциту посредством макрофага. Второй сигнал – неспецифический стимулятор неизвестной природы. Иначе говоря, Т-помощники совместно с макрофагами включают В-лимфоцит в антителогенез. Т-супрессоры обладают способностью тормозить этот процесс, останавливать развитие клона антителопродуцентов, обеспечивают развитие толерантности. Их главная миссия, по-видимому, состоит в том, чтобы блокировать аутоиммунные реакции и выработку аутоантител. Так или иначе, Т-помощники и Т-супрессоры выполняют функцию главных регуляторов иммунной системы.

Недостаточность выработки иммуноглобулинов может быть следствием, по крайней мере, трех причин: неполноценности соответствующих В-клеток, неполноценности Т-помощников или геперреактивности (или избыточного количества) Т-супрессоров. Продукция аутоантител также может быть следствием нескольких причин: проявлением аутоагрессивного клона В-лимфоцитов или дефективностью супрессорных клеток. А это значит, что терапевтические мероприятия при кажущейся одинаковости патологических синдромов должны быть различными.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.4.2. Влияние анестезиологического пособия на показатели иммунитета

Эмоциональный стресс и волнения, обусловленные госпитализацией и предстоящей операцией, снижают иммунные реакции организма – показатели розеткообразования, фагоцитоза, митогенный ответ Т-лимфоцитов (В.Д. Малышев с соавт., 1989). Адекватная премедикация, предупреждая предоперационный стресс, вызывает минимальные сдвиги в иммунном гомеостазе (А.А. Астахов, 1989). С другой стороны, препараты, применяемые для премедикации, могут оказывать повреждающее действие на иммунный ответ.

Во время операции в аспекте иммунодепрессии важен не столько выбор анестетика, сколько высокое качество анестезии, обеспечивающее гладкое течение анестезии на всех ее этапах, позволяющее максимально избежать стресса и нарушений гомеостаза. В то же время, следует учитывать протективное влияние анестезии против операционного стресса, что косвенно уменьшает иммуносупрессивный эффект операции.

Премедикация промедолом и атропином не влияет на содержание Т- и В-лимфоцитов в переферической крови больных, практически не изменяет митогенный ответ Т-лимфоцитов (M. Salo, 1978). Терапевтическая концентрация седуксена в крови не изменяет бласттрансформацию лимфоцитов на митогены (in vitro). После премедикации седуксеном у больных увеличивается активность естественных клеток киллеров. Барбитураты длительного действия, фенобарбитал (люминал), применяемые в дозах, которые используются для премедикации, угнетают митогенный ответ Т-лимфоцитов. Снижение функции Т-лимфоцитов по данному тесту значительно более выражено после анестезии фторотаном у добровольцев, если анестезии предшествует премедикация фенобарбиталом (J. Uratkins, M.Salo, 1982).

Оксибутират натрия активирует клеточный метаболизм и резко повышает фагоцитарную активность лейкоцитов (Б.П. Гадалов, А.Ш. Григорян, 1989).

Закись азота: установлено, что молекула закиси азота обладает химической активностью. Даже кратковременное (2 ч) воздействие 80 % закиси азота с кислородом вызывает снижение хаотической миграции и хемотаксиса к казеину нейтрофилов у добровольцев (in vitro). Ингаляция закиси азота в течение 6 часов и более приводит к угнетению митоза клеток костного мозга, снижению в них синтеза ДНК, к лейкопении, нарушению гемопоэза, снижению количества ретикулоцитов (Д.Л. Брюс, 1966, 1973). При игаляции более 24 часов может возникнуть мегалобластический тип кроветворения с развитием гранулотромбоцитопении. Причиной этих изменений считают способность закиси азота выключать главные этапы метаболизма витамина В12 у человека и животных. Анестезия закисью азота с ганглионарной блокадой пентамином, напротив, обеспечивает более стабильное состояние иммунологической активности, как во время операции, так и в послеоперационном периоде (В.С. Гридин, 1975).

Фторотан, по мнению большинства исследователей, обладает наибольшим иммуносупрессивным действием. Этот эффект связан, во-первых, с цитостатическим действием. Фторотан оказывает блокирующее действие на синтез ДНК, РНК, белков и деление клеток. Цитостатический эффект анестезии фторотаном продолжается 36–48 часов. Во-вторых, иммуносупрессия, обусловленная фторотаном, связана со снижением цитотоксичности иммунокомпетентных клеток. В-третьих, иммуносупрессивное действие фторотана обусловлено подавлением неспецифических факторов защиты. Снижается фагоцитоз, хемотаксис и миграция полиморфнонуклеарных лейкоцитов. Под влиянием фторотана подавляется клеточное и гуморальное звено иммунитета (В.П. Гадалов с соавт., 1981). Галотан в концентрации 2 об. % угнетает рост ядер и синтез белков РНК. Под действием галотана отмечается снижение опсонизации плазмы веществами типа комплемента или антител и нарушение ретикулоэндотелиального фагоцитоза (Дункан с соавт., 1976). Существует точка зрения, что анестезия фторотаном имеет относительные противопоказания иммунокомпрометированных больных (при злокачественных новообразованиях, острых септических состояниях). Косвенным подтверждением этому служит тот факт, что частота послеоперационных инфекционных осложнений выше у больных, оперированных в условиях комбинированной анестезией фторотаном, чем у больных с НЛА.

В отличие от фторотана и закиси азота действие кетамина на иммунокомпетентные клетки считается незначительным. При общей анестезии кетамином у больных отмечается увеличение активности неспецифических Т-супрессоров, что, вероятно, является результатом повышения уровня цАМФ в лимфоцитах или перераспределением субпопуляций Т-лимфоцитов, наблюдаемого при увеличенном содержании катехоламинов и кортикостероидов в периферической крови.

Барбитураты: иммуносупрессия, вызываемая барбитуратами короткого действия, выявлена «in vitro». В частности, показан иммуносупрессивный эффект тиопентал-натрия в угнетении миграции лейкоцитов человека, снижении миграции, хемотаксиса и фагоцитоза лейкоцитов (J. Uratkins, M. Salo, 1982).

Местные анестетики и эпидуральная анестезия: местные анестетики «in vitro» практически не изменяют реакций иммунитета. Новокаин и лидокаин снижают фагоцитарную активность лейкоцитов по мере увеличения концентрации, но при использовании клинической концентрации эти изменения недостоверны.

Большинство исследователей единодушны в том, что оперативные вмешательства, выполненные в условиях эпидуральной анестезии, вызывают меньшие сдвиги в иммунном гомеостазе, чем те же вмешательства, осуществляемые в условиях различных методов общей анестезии — на 40 % меньше частота возникновения лимфопении и гранулоцитоза, не изменяется миграция нейтрофилов, митогенный ответ Т-лимфоцитов.

Нейролептанальгезия: прямое воздействие фентанила на иммунокомпетентные клетки считают минимальным. Фентанил (in vitro) даже в высоких концентрациях не изменяет миграции полиморфноядерных лейкоцитов, не меняет митогенный ответ лимфоцитов, не выявляется токсическое воздействие на клетки костного мозга человека.

Дроперидол у экспериментальных животных не влияет на антителообразование, не изменяет митогенного ответа лимфоцитов, но вызывает лейко- и лимфопению, снижает миграцию стволовых кроветворных клеток, подавляет фагоцитарную активность лейкоцитов.

В целом НЛА у больных без операционной травмы существенно не изменяет митогенного ответа Т- и В-лимфоцитов. В литературе есть сообщения, в которых сделан вывод о более выраженных сдвигах в иммунном гомеостазе при крупных оперативных вмешательствах, проводимых в условиях НЛА (И.И. Герега, 1989; И.А. Фрид, 1984). Эти изменения обусловлены эндокринно-метаболическими нарушениями, возникающими вследствие неадекватной анестезии. Даже применение высоких доз фентанила (10 мкг/кг/ч) не обеспечивает достаточной защиты от операционной травмы. Более того, большие дозы фентанила стимулируют симпатоадреналовую систему (В.А. Страшнов, 1986).

Есть сообщения об использовании ганглиолитиков (пентамин) для профилактики нарушений в клеточном звене иммунитета. Авторы приходят к выводу, что ганглиоплегия надежно предотвращает иммуносупрессию, возникающую в ответ на хирургическую агрессию (В.С. Гридин, 1975; Б.З. Зырянов с соавт., 1982; Н.В. Лян с соавт., 1986, 1988; И.П. Назаров с соавт., 1988).

Информации о влиянии адренолитиков и симпатолитиков на иммунный статус больных при операционном стрессе в доступной литературе не много.

Многие авторы приходят к выводу, что влияние наркоза на иммунные реакции организма весьма незначительно по сравнению с нарушениями этих функций, сопровождающих хирургическую травму. Изменения иммунитета, вызываемые операцией и сопутствующим стрессом, вероятно, «перекрывают» любые эффекты анестетиков (Д.Л. Брюс, 1985; Н.В. Лян, А.И. Евтюхин, 1992).

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.4.3. Действие эндокринной системы и стресс гормонов на иммунитет

Стрессовая реакция – это комплекс многообразных метаболических нарушений. Основными из них являются эндокринные изменения, которые воздействуют на иммунитет через активацию симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, освобождение антидиуретического гормона и нарушение утилизации глюкозы. Операционный стресс относится к иммуносупрессивным видам стресса, эндокринные изменения при котором могут сохраняться в течение нескольких дней после операции (Б.С. Брискин с соавт., 1989; R. Heicappell, 1982).

На функционирование иммунной системы влияют следующие гормоны, концентрация которых в крови при операционном стрессе и неадекватной анестезии может изменяться: адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), кортикостероиды (КС), ангиотензин-П, инсулин. Между кортикотропином, кортикостероидами, тироксином, половыми стероидами и гормонами тимуса существуют антагонистические взаимоотношения. Из тимуса выделено значительное число активных веществ (лимфоцит стимулирующий гормон, тимозин, тимин, гимотоксин и др.), которые воздействуют на функции иммунитета, на лимфопоэз, на нервно-мышечную передачу. Вероятно, следует считать тимус органом, координирующим иммунную и эндокринную активность.

В большинстве случаев иммуносупрессию при хирургическом стрессе связывают с усилением выброса АКТГ из гипофиза, который приводит к увеличению концентрации глюкокортикоидов крови в связи с усилением их выработки в коре надпочечников. В свою очередь, высокие концентрации глюкокортикоидов угнетают воспалительную реакцию, вызывают распад лимфоцитов и плазматических клеток, снижают количество Т-лимфоцитов, главным образом, за счет уменьшения доли Т-хелперов, уменьшают число эозинофилов, замедляют заживление ран, понижают устойчивость организма к инфекции (С.Г. Генес,1960; П.Д. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966; Р.В. Петров с соавт., 1975; А.Г. Лесняк, М.П. Васильев, 1978; В.С. Ильин с соавт., 1981; Г.А. Рябов, 1982; В.П. Гадалов, 1985; Я. Ошацкий, 1967; М. Хофман, 1978). Введение в организм АКТГ в достаточно больших дозах вызывает угнетение гуморального иммунитета. АКТГ подавляет миграционные способности лимфоцитов периферических лимфатических узлов, селезенки, тимуса, а также тормозит миграцию стволовых клеток и В-лимфоцитов из костного мозга.

СТГ оказывает активное стимулирующее влияние на лимфоидную ткань, действие его специфически направлено на тимус. Введение в организм экзогенного СТГ может вызвать стимуляцию как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций (Г.А. Корнева с соавт., 1978; В.Ф. Чеботарев, 1979).

Кортикостероиды: лимфоидная ткань является традиционной мишенью для стероидных гормонов коры надпочечников (П.В. Сергеева с соавт., 1983 ). КС вызывают нейтрофильный лейкоцитоз, лимфо- и моноцитопению. Экзогенные КС снижают количество лимфоцитов в периферической крови до 50–70 % от нормы. Снижение количества Т-лимфоцитов у добровольцев при приеме преднизолона внутрь и внутривенном введении гидрокортизона происходит, главным образом, за счет снижения доли Т-хелперов. (L.A. Hedman, 1980). Считают, что на первых этапах развития лимфопении эффект КС обусловлен не столько гибелью лимфоцитов, сколько их выходом из циркуляции. Т-лимфоциты рециркулируют в костный мозг, подавляется выход тимоцитов (Т-лимфоцитов) из тимуса, В-лимфоцитов из костного мозга (Ю.И. Зимин, 1981; Н.С. Чермных, 1980; A.A. Van den Broeck et all., 1983).

Катехоламины: повышение содержания эндогенных катехоламинов связывают с увеличением содержания в периферической крови нейтрофилов и лимфоцитов, а также с изменениями их мобилизации и разрушения. Большую часть лимфоцитов, включающихся в циркуляцию при гиперкатехоламинемии, именуют «стрессовыми лимфоцитами», так как функционально и морфологически они отличаются от нормальных популяций. При этом снижается процент Т-лимфоцитов хелперов при сохраняющемся проценте супрессоров (Г.М. Соловьев с соавт.,1987).

Гиперкатехоламинемия вызывает активацию перекисного окисления липидов с накоплением их гидроперекисей. Последние обладают способностью повреждать биологические мембраны – изменять их проницаемость, способствуют их ферментации и разрушению. В результате происходит повреждение важнейших регуляторных механизмов жизнедеятельности клетки: нарушаются рецепторная и транспортная функции мембран, контактные свойства клеточных поверхностей (К.П. Балицкий, Ю.П. Шмалько, 1983, А.В. Мещеряков с соавт., 1990).

В то же время имеются сообщения, согласно которым реакции на болевые раздражения и эмоциональное напряжение, сопровождающиеся активным выбросом адреналина в кровь, вызывают усиление иммунологических ответов (Ю.А. Макаренко, Е.П. Фролов, 1972).

Ангиотензин-II in vitro угнетает иммуноглобулин «G», опосредованно – розеткообразование бараньих эритроцитов.

Инсулин: лимфоциты имеют два вида функционально различных рецепторов для инсулина: гормональный рецептор для метаболических функций, находящийся на всех или на большинстве активированных лимфоцитов, и иммунологический рецептор (рецептор антител), расположенный на Т- и В-лимфоцитах специфических клонов для инсулина. Инсулин усиливает цитологический эффект сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Таким образом, влияние избытка катаболических и дефицита анаболических циркулирующих гормонов на иммунную систему несомненно. Отчетливое иммуносупрессивное действие оказывает АКТГ и КС. Действие непосредственно катехоламинов и ангиотензина-П на различные механизмы функционирования иммунной системы требуют дальнейших исследований. Однако бесспорно влияние катехоламинов как мессенджеров в цепи метаболических реакций, приводящих к повышенному выбросу КС. СТГ, наоборот, оказывает иммуностимулирующий эффект. Дефицит инсулина и, как следствие, нарушение утилизации глюкозы также вызывают иммуносупрессивное действие (В.П. Гадалов, 1985).

Необходимо упомянуть об иммуносупрессивном действии некоторых лекарственных препаратов, используемых в хирургической практике. К ним относятся гликозаминогликаны или кислые мукополисахариды, которые синтезируются различными клетками организма (самый яркий представитель этого класса соединений – гепарин, широко используемый как антикоагулянт); антибиотики – тетрациклин, цефалоспорины, пенициллин и его полусинтетические аналоги и др.; нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, бутадион, анальгин, ибупрофен, делагил и др.); кортикостероиды.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.2.4.4. Способы коррекции нарушений иммунной системы

В целом, при исходно нормальном иммунном статусе и небольшом объеме операции, послеоперационная иммуносупрессия не имеет большого практического значения. Напротив, при исходном иммунодефицитном состоянии и обширных травматичных операциях она требует коррекции. Необходимо учитывать, что иммунный ответ на операционный стресс не изолирован и входит в комплекс нарушений гомеостаза в связи с наркозом и операцией. При этом имеют значение такие факторы, как недостаточность оксигенации, метаболические расстройства, нарушение функции почек, тяжелая анемия и др. Одной из наиболее частых причин иммунодефицита у хирургических больных является нарушение питания. Поэтому с целью профилактики послеоперационной иммуносупрессии, нормализации иммунного ответа при наличии снижения его до операции и улучшения прогноза следует производить всестороннюю коррекцию гомеостаза, уделяя особое внимание обеспечению адекватного питания уже в послеоперационном периоде. Необходимо строго индивидуально подходить к предоперационному назначению препаратов, влияющих на иммунитет.

После операции коррекция иммуносупрессии предполагает, прежде всего использование средств неспецифической иммуностимулирующей терапии, под которой понимаются всесторонняя коррекция гомеостаза, устранение ноцицептивных факторов (боль, страх, возбуждение), проведение адекватного парентерального питания. В ряде случаев коррекции гомеостаза может быть достаточно для нормализации иммунного ответа. Важным моментом является профилактика инфекции.

Профилактическое применение антибиотиков в хирургической практике широко дискутируется. В связи с тем, что последнее десятилетие ознаменовано выработкой устойчивой микрофлоры к антибиотикам в результате их широкого и длительного применения для профилактики и лечения инфекций, многие авторы предлагают новые схемы профилактической антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия цефалоспоринового ряда, которые вводят внутривенно по 1 г за час до операции, в конце операции и через 6 часов в течение 48 часов. Короткий курс профилактической антибиотикотерапии обусловлен тем, что он совпадает с периодом иммунодепрессии, вызванным операционным стрессом и наркозом. Прекращение же его исключает иммунодепрессию, вызываемую антибиотиками, и совпадает с началом периода нормализации иммунологических показателей.

Наряду с антибиотиками в профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений в последние годы стали применять метронидазол. Назначение его до операции с профилактической целью не требует применения антибиотиков после операции. По данным авторов данная профилактика позволяет снизить частоту гнойно-септических осложнений с 13,6 до 2.1 %.

Среди лекарственных препаратов, усиливающих защитные свойства организма, широкое применение нашли пиримидиновые производные – пентоксил и метилурацил. Они стимулируют лейкопоэз, повышают фагоцитарную активность лейкоцитов, потенцируют действие антибиотиков, стимулируют процессы заживления ран.

Большое значение в состоянии защитных сил организма имеет приобретенный иммунитет, поэтому повышение сопротивляемости защитных сил организма к хирургической инфекции путем искусственной иммунизации считают наиболее эффективным способом профилактики послеоперационных гнойных осложнений. Иммунизацию больных перед операцией проводят стафилококковым анатоксином, пассивный иммунитет усиливают введением гипериммунной антистафилококковой плазмы и антистафилококкового гамма-глобулина.

Одним из способов стимуляции синтеза антител при иммунизации является применение одновременно с антигеном специфических веществ – адъювантов, которые оказывают усиливающее действие на иммуногенез. Клиническое применение получил бактериальный полисахарид продигиозан, значительно активирующий функцию иммунной системы и способствующий процессам заживления ран.

Наряду с общепринятыми и широко применяемыми в клиниках иммуностимуляторами, относящимися к группе биогенных препаратов (цельная кровь и ее компоненты, белковые препараты, кровезаменители), в последние годы используют целый ряд биологических и фармакологических иммунокорригирующих средств у больных с различной острой и хронической хирургической патологией.

Одним из наиболее эффективных иммуностимулирующих средств, в настоящее время внедренным в клиническую практику, является препарат полипептидной природы, выделенный из тимуса телят, Т-активин. Исследования показали, что эффект Т-активина при различной тяжести заболевания неоднороден и зависит, прежде всего от исходных показателей иммунитета.

Ведутся работы по изучению В-активина, действие которого направлено на зрелые антителопродуценты, что вызывает интенсивную выработку антител.

Как о иммуностимуляторах химической природы, применяемых в клинической практике, в последние годы стали говорить о левомизоле (декарис) – препарате, используемом в качестве антигельминтного средства, и об отечественном антилепрозном препарате диуцифоне. Левомизол можно успешно применять для борьбы с инфекциями при развитии вторичного иммунодефицита, он способствует усилению фагоцитарной активности лейкоцитов, стимулирует клеточный иммунитет за счет торможения Т-супрессоров.

Из физико-химических методов воздействия на организм для повышения функциональной активности иммунной системы к хирургической инфекции и операционной травме, профилактике послеоперационных осложнений и их лечению используется энергия ультрафиолетового спектра излучения. Исследования показали, что УФО крови сопровождается прежде всего физиологическими изменениями в системе крови. Оно приводит к нормализации ее реологических свойств, происходит коррекция кровообращения на всем протяжении сосудистого русла, увеличение кислородной емкости крови, повышение ее иммунобиологической активности, проявляется стерилизующее действие УФО при септицемии у больных.

Проблема поиска новых методов, оказывающих не только детоксикационное, но и иммунокоррегирующее действие, остается до конца не решенной. Многими исследователями продемонстрирована высокая эффективность метода экстракорпоральной гемосорбции при лечении заболеваний, сопровождающихся снижением клинико-иммунологических показателей. Уже к концу вторых суток после экстракорпоральной гемосорбции на фоне положительных изменений в клинической картине заболевания отмечалась стойкая тенденция к увеличению соотношения иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, сопровождающаяся нормализацией формулы нейтрофилов, уменьшением моноцитоза, увеличением количества лимфоцитов и лейкоцитов.

Иммунокоррегирующие препараты делят на три группы: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты и заместительные иммунотерапевтические средства.

1. К иммуностимуляторам относят следующие лекарственные формы:

А) Химические. Левамизол, или декарис. При длительном применении необходим иммунологический контроль, потому что возможно развитие лейкопении и агранулоцитоза. Синтетический препарат отечественного производства полиоксидоний является высокоактивным активатором иммунитета с выраженными дезинтоксикационными свойствами. Он непосредственно активирует фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулирует антителообразование, оказывает иммунокоррегирующее влияние, повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов, снижая их токсичность.

Б) Средства, стимулирующие лейкопоэз. Натрия нуклеинат, лейкоген, пентоксил, метилурацил усиливают рост и размножение клеток, ускоряют заживление ран, оказывают противовоспалительное действие.

В) Биогенные препараты: спленин, взвесь и экстракт плаценты для инъекций. Пирогенал оказывает мощное иммуностимулирующее действие на неспецифические звенья иммунной системы и способствует лучшему проникновению химиотерапевтических средств в очаги поражения. Тималин, продигиозан, Т-активин, миелопид также являются активными иммунокорректорами.

2. К иммунодепрессантам, применяемым в медицинской практике, относят следующие препараты: преднизолон, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин-А и др.

3. Заместительная иммунокоррегирующая терапия проводится иммуноглобулином и гамма-глобулином человеческим нормальным, антистафилококковым донорским гамма-глобулином.

В настоящее время отдается предпочтение комплексному методу профилактики и лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений, включающему, наряду с иммунокоррекцией и иммунизацией, применение антибиотиков и хирургических методов. Очевидно, что большие перспективы открываются у еще мало изученной целенаправленной иммунокоррекции препаратами тимуса и костного мозга – Т- и В-активинами, физико-химических методов – УФО и лазерного облучения крови (ЛОК) с последующей реинфузией, гемо- и лимфосорбции, плазмафереза, уже сейчас дающих неплохие результаты в профилактике и лечении гнойной хирургической инфекции и сепсиса. Весьма эффективным является использование метода экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) иммунофаном. Иммунологическая коррекция медиаторов сепсиса – ещё один новый подход к сокращению гнойно-инфекционных осложнений и смертности (И.П. Назаров с соавт., 1994-1999; Ж.Н. Кокоулина, 1998). Однако данные методы ещё не нашли широкого применения в практике.

Анализ литературы позволяет сделать вывод, что анестетики и анестезия не безучастны к состоянию иммунной системы, поэтому при операционной травме задача анестезиолога состоит в выборе такого варианта анестезиологической защиты, который бы отвечал тяжести оперативного вмешательства и приближался к понятию адекватной анестезии. Препараты, используемые для премедикации, в основном оказывают незначительное действие на иммунитет, а эффективная премедикация, предупреждая эмоциональный стресс, благоприятна и с точки зрения состояния иммунного гомеостаза. Среди факторов, определяющих иммунореактивность больных, одно из ведущих мест занимает анестезиологическое обеспечение – адекватная премедикация, правильный выбор метода анестезии, разумное сочетание компонентов анестезии. Это подтверждает концепцию о том, что частота и тяжесть послеоперационных инфекционных осложнений зависит от особенностей и адекватности проведенной анестезии (В.А. Гологорский с соавт., 1988; И.П. Назаров, 1983, 1984, 1999).

Известно, что степень угнетения реактивности лимфоцитов и клеточного иммунитета обнаруживает обратную корреляционную связь с кортизоловой реакцией на операционную травму в условиях наркоза. Это заставляет некоторых авторов делать вывод, что нарушение функции иммунитета является результатом нейрогуморальной реакции в виде повышения уровня адренокортикостероидов и катехоламинов на хирургический стресс. Следовательно, можно предположить, что целенаправленная антистрессорная терапия адреноганглиолитиками будет в определенной мере предотвращать нарушения иммунитета. Однако исследования в этом направлении только начинаются (И.В. Лян, А.И. Евтюхин, 1992; И.П. Назаров с соавт., 1989, 1990, 1996, 1999).

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.3. Методы защиты больных от хирургической и анестезиологической агрессии

1.3.1. Методы преднаркозной медикаментозной подготовки больных

Значительную роль в предотвращении психоэмоционального напряжения, как перед анестезией, так и во время вводного наркоза играет премедикация.

Преднаркозную подготовку применяют с 1850 г. и связывают этот факт с именем Lorenco Bruno из Турина (В.Н. Цибуляк, 1983), использовавшего морфин для премедикации. Далее стали сочетать наркотический анальгетик с ваголитиком. Атропин устраняет мускариновый эффект ацетилхолина путем конкуренции в области мускариновых рецепторов. Он не влияет на выделение ацетилхолина в области холинергических нервных окончаний. В терапевтических дозах атропин может в начале снижать частоту ритма сердца как частичный агонист ацетилхолинового типа либо как стимулятор центра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Затем развивается тахикардия, особенно у лиц молодого возраста с высоким тонусом блуждающего нерва (В.Н. Цибуляк, 1983). Сердечные аритмии возникают редко. Атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. Он снижает секреторную активность желез полости рта, носа, глотки и бронхов. Данный препарат уменьшает моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Он устраняет спазмогенный характер морфина на кишечник (Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986). Все перечисленные свойства, а также блокирование рвотного центра и уменьшение вагальных рефлексов на ларингоскопию, интубацию трахеи, раздражение брыжейки при абдоминальных операциях заставляет прибегать к введению ваголитиков (D.M. Coventry et al., 1987).

В дальнейшем, учитывая, что многие наркотические анальгетики, ингаляционные и неингаляционные анестетики, операционная травма способствуют выделению биологически активных веществ (гистамин, кинины), к вышеуказанным препаратам присоединили антигистаминные. Особенно широкое применение в премедикации нашли антигистаминные препараты, действующие на Н1-рецепторы. Они предотвращают бронхоспазм, вазодилятацию и образование отека под воздействием гистамина. Большинство антигистаминных препаратов оказывает холинолитическое и серотонинолитическое действие (Л.А. Горячкина с соавт., 1987). Таким образом, сформировалась первая, наиболее распространенная и просуществовавшая до наших дней схема преднаркозной медикаментозной подготовки: наркотический анальгетик — ваголитик — антигистаминный препарат.

Эта премедикация не обладала достаточным седативным эффектом, но направление было выбрано правильное. Оно имело целью подавление нежелательных реакций организма на подкорковом уровне в ответ на болевые и другие воздействия. Конечно же, с препаратами всего лишь трех групп решить все задачи премедикации было невозможно, но других медикаментов, которые влияли бы на нейровегетативную активность, на данном этапе не было.

С появление барбитуратов и малых транквилизаторов в разработке схем премедикации взяла верх линия максимальной седации. Под воздействием седативных средств и сильного анальгетика достигался эффект центральной релаксации с психическим и эмоциональным безразличием к окружающей обстановке, отсутствие чувства страха и тревоги. Эти препараты, избирательно воздействуя на таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию и гамманейроны, вызывают состояние психической индифферентности, подавление моторной активности и анальгезию без наступления наркотического сна (А.А. Бунятян с соавт., 1983; А.А. Папин с соавт., 1985; А.Э. Пионтек, Н.С. Давыдова, 1985; L. Manehikanti et al.,1987). Появились работы о снижении концентрации ГКС в крови больных после введения седуксена (Н.И. Сергиенко с соавт., 1986).

Однако опыт применения данных препаратов в указанных схемах премедикации показал, что они могут вызывать депрессию дыхания, а это, в свою очередь, гипоксию и метаболический ацидоз (А.П. Катушкин, 1987; F. Clergue et al.,1981). Неспособные уменьшить гипердинамическую реакцию кровообращения барбитураты и малые транквилизаторы сами вызывают кардиодепрессию и нарушение микроциркуляции (А.Н. Безпальчий с соавт., 1985; В.Я. Орлов с соавт., 1988; В.А. Цветков с соавт., 1988; U. Klotz, 1988). Премедикация промедолом, атро-пином и седуксеном (диазепамом) не способна предотвратить активацию гормонального звена, что выражается в повышении концентрации катехоламинов, АКТГ, кортизола, АДГ, СТГ, гормонов щитовидной же-лезы, инсулина и глюкозы (Т.М. Дарбинян с соавт., 1982; Т.Ф. Григоренко с соавт., 1986; В.Я. Шибанов с соавт., 1987; H.A.Adams et al., 1987). Обращает на себя внимание тот факт, что даже при внешнем спокойствие в период между премедикацией и вводным наркозом концентрация адреналина увеличивается на 40 % (D.Fell et al., 1985). Это свидетельствует о том, что даже при блокаде психоэмоционального напряжения премедикации разбираемого вида не предупреждают развитие стрессовой гиперреакции по другим каналам. Попытки унифицировать, оптимизировать состав прописей и изменить пути введения препаратов не принесли желаемых результатов: эффективные в одних случаях – они бесполезны в других (В.Н. Цибуляк, 1983; Т.М. Дарбинян с соавт., 1990; И.П. Назаров с соавт., 1999; L. Monin et al., 1986; M. Ranbord et al., 1986).

Новейшие достижения фармакологии и патофизиологии к середине 60-х годов позволили создать новый метод внутривенного обезболивания – нейролептанальгезию (J.De Castro, 1970). Это было революцией в анестезиологии и хирургии, так как значительно расширялись практические возможности для врачей той или другой специальности. Метод смог соединить в себе три основных компонента анестезии: центральная анальгезия (достигалась за счет применения фентанила), седация (за счет нейролептика дроперидола), но самое главное, обладая слабым альфа-адреноблокирующем эффектом, дроперидол мог значительно усилить нейровегетативную защиту (А.А. Бунятян с соавт., 1972; М.Н. Кузин с соавт., 1976). Но со временем выяснилось, что классический метод НЛА, наряду с преимуществами, имеет ряд недостатков (В.М. Егоров, В.К.Козин, 1978; Н.А. Осипова, 1987). Дроперидол, будучи слабым альфа-адренолитиком, в основном влияет на венозный сегмент сердечно-сосудистой системы и вследствие этого не всегда способен предупредить увеличение сосудистого сопротивления артерий (Ю.В. Андреев с соавт., 1988).В то же время, имеются указания на кардиодепрессивный эффект нейролептика (S.Reiz et al., 1981). Анализируя ряд работ (А.У. Лекманов с соавт., 1988; Г.П. Тихонова, 1988), мы обнаружили, что данный препарат может вызывать гипердинамическую реакцию кровообращения с нарушением микроциркуляции, что влечет за собой угнетение органного кровотока с нарушением функций, особенно печени и почек (С.А. Анкудинов с соавт., 1988; В.Г. Васильков с соавт., 1988; А.А. Ложков, 1988; В.А. Спирин, Н.М. Хоменко, 1988; А.А. Тогайбаев с соавт., 1988; G. Cermele et al., 1986). Кроме этого, дроперидол способен вызывать экстрапирамидные реакции (B.M. Melnick, 1988). Существует большое количество публикаций, которые прямо свидетельствуют, что данный препарат как в премедикации, так и во время анестезии не в состоянии бороться со стрессорными реакциями. Применение НЛА не предупреждает повышение концентрации бета-эндорфиноподобной иммунореактивной плазмы, катехоламинов, кортизола, альдостерона, АКТГ, инсулина, С-пептида и сахара (В.А. Аркатов, В.А. Лазаркевич, 1977; И.Г. Жданов, 1988; В.Л. Лезин, 1988; Х.Х. Хапий с соавт., 1988; B.V. Bormann et al., 1983; K.H. Altemeyer et al., 1983;C. Launo et al., 1985; M. Jamashita et al., 1985). Таким образом, использование нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов и НА не решает задач полноценной премедикации. В связи с этим, вероятно, следует согласиться с авторами (В.Н. Цибуляк, 1983; В.А. Аркатов, А.Я. Артанов, 1986), которые утверждают, что нужно подвергнуть ревизии основной принцип: цель премедикации – максимальная седация. Учитывая, что предоперационная ситуация, вводный наркоз, ларингоскопия и интубация трахеи запускают неспецифический стрессорный механизм с последующим развитием целого ряда неблагоприятных и патологических сдвигов, можно предположить перспективным включение в преднаркозную медикаментозную подготовку антистрессорных средств, способных предотвращать излишние реакции САС и надпочечников.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.3.2. Методы зашиты больных от операционной агрессии

Методы защиты больных от хирургической агрессии разрабатыва-лись и совершенствовались в течение всего времени применения общей анестезии. Еще в 1850 г. Lorenco Bruno из Турина использовал морфий для премедикации. С тех пор методы премедикации и анестезии активно разрабатываются. С целью более полноценной защиты больных от операционной травмы в разные годы предлагались и использовались: комбинированная анестезия, потенцированная анестезия, НЛА, диссоциативная анестезия (Ф.Ф. Белоярцев, 1977). Однако наряду с положительными качествами всем им присущи определенные недостатки, не позволяющие добиться идеальной защиты больных. Так, по мнению Г.В. Гуляева с соавт. (1977), один из лучших современных методов анестезии – НЛА не обеспечивает адекватной анестезиологической защиты. Кроме того, дроперидол оказывает угнетающее влияние на сократительную способность миокарда (В.С. Черников с соавт., 1992). Не подавляет полностью операционного стресса сочетание фторотана и НЛА, а также фторотана с кетамином (В.Ф. Сташук, 1974; И.А. Фрид с соавт., 1976; Г.А. Шифрин с соавт., 1988).

Многие наркотические вещества блокируют нервные субстраты, поддерживающие состояние бодрствования, но существенно не затрагивают ноцицептивную сенсорную систему и процессы интеграции болевых реакций (Ф.Ф. Белоярцев, 1977; Н.А. Осипова с соавт., 1990; А.А. Зайцев, 1991). Даже при глубоком наркозе определенная порция болевой импульсации из операционной раны может поступать в ЦНС и вызывать вегетативные реакции, проявляющиеся спазмом сосудов, нарушением микроциркуляции, уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду, метаболическим ацидозом, снижением диуреза. Данные изменения постоянно встречаются при операциях, проводимых под общим обезболиванием, и расцениваются как «недостаточная анестезия» (Ф.Ф. Белоярцев, 1974; И.П. Назаров, 1983).

Еще Л.А. Орбели (1966) говорил, что “первым звеном, на которое должно быть направлено воздействие, является аппарат болевой чувствительности. Если не ликвидировать болевое ощущение, то успеха добиться нельзя”. Однако во многих случаях этого может оказаться недостаточно, надо воздействовать на симпатические узлы, устранять ненормальности в адаптационно-трофическом приборе. Взгляды выдающегося отечественного физиолога стали прочным достоянием современной науки. Так, Ю.Н. Шанин (1982) отмечает, что избирательная и управляемая анальгезия является сердцевиной анестезиологического пособия, залогом успешной защиты структуры и функций жизненно важных систем организма во время и после операции.

Важную роль в предотвращении психоэмоционального напряжения, как перед анестезией, так и во время вводного наркоза, играет премедикация. Предложено много прописей и схем премедикации, однако существующие ныне схемы премедикаций не в полной мере отвечают предъявляемым к ним требованиям и часто оказываются несостоятельными (В.Н.Цибуляк, 1983; А.Н.Безпальчий с соавт.,1985; И.П. Назаров с соавт., 1988; А.А. Попов, 1991).

Современные методы общей анестезии на основе наркотических анальгетиков полностью не предотвращают связанные с операционной травмой гемодинамические, метаболические и эндокринные реакции организма, что приводит к нарушению гомеостаза во время операции и, особенно, в ближайшем послеоперационном периоде (Н.А. Осипова с соавт., 1990; Ю.Д. Игнатов, А.А.Зайцев, 1991). Опиаты и опиоиды, за-нимающие ведущее место среди многообразных болеутоляющих средств, обладают высоким наркогенным потенциалом, симпатико-активирующей активностью, вызывают депрессию дыхания.

В последнее время в медицине получили широкое применение фи-зические методы воздействия на организм больного. Среди них с целью повышения качества защиты больных от операционного стресса предлагается использование во время операции в комплексе анестезии низко интенсивного гелий-неонового лазера (И.П. Назаров с соавт., 1990; М.Я. Авруцкий с соавт., 1991, 1992). Полученные авторами данные позволяют говорить о перспективности дальнейшего исследования и применения лазерного излучения в качестве компонента анестезиологической защиты.

Проведение современного наркоза предполагает дополнение его средствами, не обладающими наркотическим действием (И.П. Назаров, 1973, 1983; А.А. Бунятян, 1983; Р.М. Баевский с соавт., 1984).

Говоря о методиках защиты больных от операционной травмы, нельзя не сказать о сочетании общей анестезии с ганглионарной блокадой (Г.А. Шифрин, 1964, 1967; С.М. Полюхов с соавт., 1969; И.П. Назаров, 1973). Ганглиоплегия методом тахифилаксии к гипотензивному действию ганглиолитиков (Г.А. Шифрин, 1964) не требует дополнительной инфузии вазопрессоров, предупреждает снижение АД, нормализует периферическое кровообращение и не влияет на ганглиоблокирующую активность применяемых средств.

И.П. Назаровым (1973) предложен метод продленной ганглионар-ной блокады с нормотонией (ПГБН). Данная методика предусматривает применение ганглиолитиков до, во время и после операции. Этим достигается более полная защита больных от хирургической агрессии и стрессорной реакции с гиперфункцией САС и надпочечников. Однако следует отметить, что не один ганглиоблокатор не действует избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводит к возникновению побочных реакций. Вызывая вегетативную денервацию, ганглиоблокаторы, вместе с тем, повышают реактивность адренергических и М-холинэргических систем, что способствует гипердинамическим проявлениям со стороны сердечно-сосудистой системы (М.Д. Машковский, 1988).

Имеющиеся в литературе исследования по использованию симпа-толитического эффекта нейролептиков, работы по применению адрено-литиков до операции, на отдельных этапах операционного периода (В.В. Корхов, 1974; Г.А. Шифрин, 1989; С.Н. Лынев с соавт., 1989; И.П. Назаров с соавт., 1992; E.A. Moffitt, D.H. Sethna, 1986), а также после операции (А.С. Долецкий, 1986; Г.Ф. Войтехович с соавт., 1990) приводят к мысли, что более полноценную защиту больных от хирургической агрессии можно получить при сочетанном применении адрено- и ганглиолитиков.

Последние достижения фармакологии указывают на большое зна-чение в формировании болевой реакции, наряду с эндогенной опиоидной системой, неопиатных, в частности адренэргических механизмов, а также гуморальных процессов в оперируемых тканях (Н.А. Осипова с соавт., 1990; Ю.Д. Игнатов, А.А.Зайцев, 1991). В реализации анестезии, безусловно принимают участие адренергические системы ЦНС. На это указывают исследования, проведенные в эксперименте (А.А. Зайцев, 1990; D.P. Clongh, R.Hatton, 1981; P.M. Edelbrock et al., 1986) и клинике (Ю.Д. Игнатов, А.А. Зайцев, 1988, 1991; А.Д. Булганин с соавт., 1991). Как показали экспериментальные исследования, введение норадреналина в желудочки головного мозга вызывает болеутоляющий эффект, реализуемый на супрасегментарном уровне путем активации а2- адренорецепторов. При интратекальном введении норадреналина анальгетический эффект проявляется в связи с активацией а1- адре-норецепторов. Опиаты и общие анестетики мало влияют на указанные механизмы болевой реакции и не предотвращают связанных с ними расстройств гомеостаза. Не предотвращает полностью болевую им-пульсацию, а следовательно, развитие операционного стресса, и длительная перидуральная анестезия (Р.М. Баевский с соавт., 1984).

В этой связи, на основе концепции об адренэргической рецепции болевой чувствительности, перспективным представляется применение клофелина и других альфа-2 адреностимуляторов. Открытие рецепторов, проявляющих сродство к имидазолину, может положить начало синтезу веществ, селективно взаимодействующих с такими рецепторами, имеющих большую эффективность и безопасность для больного.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.3.3. Применение клофелина у хирургических больных

Продолжая поиск препаратов, обладающих стресс-протекторными свойствами, в последнее время анестезиологи все чаще стали обращаться к антигипертензивному препарату – клофелину (клонидину). Агонист центральных и периферических а2-адренорецепторов клофелин широко применяется в терапевтической практике для лечения эссенциальной гипертонии (В.Г. Пекарский, 1979; Е.В. Ерина, 1980; С. Загравски, 1977). Однако препарат имеет ряд других положительных эффектов, которые могут быть использованы в предоперационной подготовке, анестезии и интенсивной терапии у хирургических больных.

При внутривенном введении клофелин оказывает кратковременное периферическое а1-адреномиметическое действие, которое проявляется в повышении артериального давления. Однако, обладая высокой липофильностью, он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное а2- и а1-адреномиметическое действие, следствием которого является анальгезия, седация и симпати-коингибирующий эффект (антигипертензивное, гипотермическое, анти-гипоксическое действие) (А.Н. Ковалевский с соавт., 1988; А.Д. Булганин с соавт., 1990; А.А. Зайцев, 1990; М. Джабери, 1990; А.Н. Беркович, 1991; O. Calvillo, M. Chignone, 1986).

Анальгетический эффект клофелина обусловлен действием его на сегментарном уровне, но не связан с опиоидергическим механизмом, а формируется путем активации постсинаптических а1-адренорецепторов спинного мозга (T. Gordh et al., 1986). На супрасегментарном уровне анальгезия развивается за счет стимуляции центральных пресинаптических а2-адренорецепторов. Однако на этом уровне выявлено взаимодействие адренергических и опиатных систем, подтвержденное антагонизмом клофелина и налоксона, введенных в желудочки головного мозга (M.D.Hynes, J.K. Henderson, 1974), а также потенцированием анальгетического эффекта опиатов (В.А. Михайлович с соавт., 1994; I.R. Docherty, 1983).

Клофелин, кроме анальгетического действия, оказывает и выра-женный психоседативный эффект, имеющий существенное значение в устранении эмоционального напряжения в параоперационном периоде и ослаблении психо-эмоционального компонента боли и стресса (А.А. Зайцев, 1984; И.П. Назаров с соавт., 1988, 1991; Д.В. Островский, 1994). Болеутоляющий эффект клофелина может проявляться и в случаях, резистентных к опиатам (А.А. Хван, 1987).

Клофелин и другие а2-агонисты обладают выраженным антикалоригенным эффектом (АКЭ) у различных видов птиц и млекопитающих, включая человека, в связи с чем они снижают потребление кислорода организмом (В.И. Кулинский с соавт., 1984; И.А. Ольховский с соавт., 1985). В соответствии с этим клофелин значительно увеличивает устойчивость ко всем исследованным видам гипоксии: гипоксической, гиперкапнической, гемической и цитотоксической (В.И. Кулинский с соавт., 1987). 

Клофелин отчетливо снижает эффекты катехоламинов. Стресс-протекторный эффект клофелина четко проявляется как в эксперименте, так и в клинике (И.П. Назаров с соавт., 1991, 1996, 1999; Д.В. Островский, 1994). Действуя на пресинаптические а2-адренорецепторы, он тормозит высвобождение катехоламинов из депо (И.В. Маркова, В.И. Калиничева, 1987; R.Martin et al., 1984). Отмечается также снижение концентрации циркулирующих катехоламинов, кортизола и гормонов щитовидной же-лезы, что приводит к стабилизации пульса, увеличению ударного и сердечного индекса, уменьшению ПСС и улучшению микроциркуляции (И.П. Назаров с соавт., 1988, 1991; Р.Н. Лебедева, О.В. Русина, 1990; Д.В. Островский, 1994). Даже однократное внутривенное введение клофелина приводит к уменьшению концентрации норадреналина и адреналина в крови. Несколько позже отмечается снижение уровня катехоламинов в моче (B. Horfelt et al., 1975). 

По влиянию на артериальное давление отмечается двухфазность действия препарата. После парентерального введения наблюдается кратковременное повышение АД, связанное с возбуждением периферических а2-адренорецепторов, затем развивается стойкая гипотония. Поэтому, хотя некоторыми авторами и рекомендуется применение клофелина для лечения гипертонических кризов (Л.И. Данилов, 1981; U. Meining, N. Rindfleisch, 1975), по мнению Р.С. Сатоскар и С.Д. Бандаркар (1986), это не лучшее средство для их купирования. Механизм гипотензивного действия связан с возбуждением центральных адренергических нейронов, оказывающих тормозящее влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга (В.И. Метелица, 1980). Не исключен периферический компонент гипотензивного действия клофелина, обусловленный стимуляцией а2-адренергических окончаний симпатических нервных волокон (M.B. Murphy et al., 1984). Обращает на себя внимание брадикардия, снижение потребности миокарда в кислороде, артериальная гипотензия и в то же время увеличение сердечного выброса, возникающие под влиянием клофелина (А.В. Вальдман с соавт., 1978; А.А. Зайцев с соавт., 1988; И.П. Назаров с соавт., 1991; F.C. Renbi et al., 1970; U.J. Mroczek et al., 1973; Lund-Jochansen, 1974; Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986).

Снижая ПСС и агрегационную активность тромбоцитов, клофелин положительно влияет на микроциркуляцию и реологию крови. По данным Bock et al. (1986), клофелин не вызывает достоверных изменений объема циркулирующей крови, однако вследствие прямого действия на а-адренорецепторы печени и селезенки может способствовать включению депонированной крови в активную циркуляцию (В.И. Кулинский с соавт., 1985).

В экспериментах на животных (В.И. Кулинский с соавт., 1987), добровольцах (L.M.H. Wing et al., 1977) и в клинике отмечен четкий седативный эффект и потенцирование действия снотворных и наркоти-ческих средств вследствие действия клофелина на эндорфинные структуры мозга. Это позволяет снизить количество вводимых наркотических анальгетиков и анестетиков во время анестезии и в послеоперационном периоде на 30–50 % (В.И. Кулинский с соавт., 1988; И.П. Назаров, 1988; А.В. Тараканов, 1990).

Экспериментально доказано, что клофелин снижает желудочную секрецию, как базальную, так и стимулированную кофеином и этиловым спиртом. Это может быть дополнительным положительным фактором у пациентов с высоким риском аспирации желудочного содержимого (P. Bousguet et al., 1989).

Кроме того, стимуляция а2-адренорецепторов жировой ткани способствует снижению индуцированного стрессом липолиза и, следо-вательно, предупреждает токсические эффекты избытка неэстерифици-рованных жирных кислот. Введение препарата способствует снижению лактоацидоза и увеличению концентрации глюкозы в крови при сни-женном уровне инсулина, что улучшает энергетику головного мозга (А.Ш. Григорян с соавт., 1988; L.S. Finander et al., 1983; R.V. Johnson et al., 1986; J. Josselson, J.H. Salder, 1986). Защитное действие клофелина и других а2-агонистов при гипоксии может иметь большое значение у хирургических больных, т.к. во время обширных и продолжительных оперативных вмешательствах увеличивается кислородная задолжность крови, а у некоторых больных гипоксическое состояние наблюдается еще до операции под действием основного заболевания и сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и легких. Антикалоригенный эффект может быть важным механизмом второй – не стрессовой (гипоэргической) формой реакции на неблагоприятные факторы внешней среды и повысить к ним устойчивость (И.А. Ольховский с соавт., 1985; В.И. Кулинский с соавт., 1987).

В последнее время интерес анестезиологов к клофелину значительно возрос. Клофелин применяют у кардиохирургических больных и у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у онкологических больных (Н.А. Осипова с соавт., 1989), для снятия побочного адреностимулирующего эффекта кетамина (А.Ш. Григорян, А.В. Тараканов, 1988; Н.А. Осипова с соавт., 1989; А.В. Тараканов, 1991). Появились сообщения о включении клофелина в премедикацию (А.А. Попов, 1991), анестезию у больных пожилого и старческого возраста (О.А. Долина с соавт., 1991) при операциях на органах брюшной полости (С.А. Пасько, 1990; В.В. Рафинов, 1992), у ЛОР-онкологических больных (С.Г. Леушин, 1991). Показано, что клофелин позволяет оптимизировать анестезиологическое обеспечение нормальных и осложненных артериальной гипертензией родов (В.В. Абрамченко с соавт., 1994).

Универсальный характер болеутоляющего действия клофелина, его независимость от природы и локализации боли, пола, возраста больных, возможность использования при длительно протекающих болевых синдромах определяют успешность его применения и у других категорий больных. Показана целесообразность монотерапии клофелином и его комбинация с нейротропными средствами и не медикаментозными методами обезболивания в травматологии, у больных с вертеброгенными болями в клинике нервных болезней, в послеопераци-онном периоде после абдоминальных и торакальных операций (А.В. Амелин с соавт., 1988; К.А. Самойлов, С.Л.Жучков, 1988; И.П. Назаров с соавт., 1989; М. Джабери с соавт., 1989).

Высокая болеутоляющая активность клофелина отмечена у больных с острым инфарктом миокарда, у которых болевой синдром не ку-пировался нитратами и НЛА, более того, под влиянием клофелина от-мечено ограничение зоны некроза и предупреждение развития нарушений ритма (А.А. Зайцев с соавт., 1988; R.J. Zochowsky, W. Lada, 1978; M. Renard et al., 1986).

В середине 80-х годов появились первые зарубежные публикации, в которых высоко оценивался болеутоляющий эффект клофелина, введенного эпидурально или интратекально (A. Tamsen, T. Gordh, 1984; D.W. Gooms et al., 1985). Известно, что в регуляции гемодинамики при боли принимают участие структуры как головного, так и спинного мозга (А.А. Зайцев, Ю.Д. Игнатов, 1986; Е.Г. Богданов, 1989), причем вазомоторные механизмы спинного мозга могут иметь самостоятельное значение в управлении гемодинамикой. Эпидуральное введение клофелина во время и после операции обеспечивает более длительную анальгезию, позволяет значительно уменьшить дозу морфина (T. Gordh, A. Tamsen, 1978), тримекаина (А.Ю. Пащук, Г.С. Орлов, 1990) пиромекаина (В.И. Старшинов, В.А. Корягин, 1990) и не вызывает депрессии дыхания (M.El-Saury, T. Hallim, 1990), хотя может понижать системное АД (А.В. Тараканов, 1991). Важно подчеркнуть, что действие клофелина не связано с дополнительной активацией опиоидной системы и, следовательно, лишено нежелательных эффектов, характерных для опиатов (А.В. Тараканов, 1991).

Таким образом, имеющиеся данные в литературе свидетельствуют о перспективности использования клофелина у хирургических больных. Од-нако некоторые аспекты применения и эффекты клофелина остаются пока недостаточно изученными, в частности, не исследовано его влияние на объем циркулирующей крови у хирургический больных, недостаточно изучены возможности применения клофелина у больных с различным исходным состоянием кровообращения. Поэтому представляется целесообразной дальнейшая клиническая апробация клофелина на различных этапах анестезиологической защиты у хирургических больных с целью комплексной оценки влияния его на гемодинамику, волемию и степень стрессорной реакции, уточнения показаний и, возможно, противопоказаний к его применению.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.3.4. Применение даларгина у хирургических больных

Даларгин — синтетический опиоидный гексапептид, который представляет собой тирозил-2-аланинл-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат и является лей-энкефалином. Даларгин используют в сочетании с морфином, промедолом, а так же с местными анестетиками. Даларгин не вызывает зависимости, при его использовании не развивается тахифилаксия (или развивается очень медленно), и поэтому он пригоден к длительному применению. Кроме того, даларгин не относится к официальному списку наркотических и сильнодействующих веществ, доступен для покупки в широкой аптечной сети и не обладает нежелательными свойствами наркотических аналгетиков.

Даларгин рекомендуют вводить внутривенно — болюсно по 1 мг на этапе премедикации, в самый травматичный период операции, перед окончанием операции. Установлено, что течение анестезии с использованием даларгина в качестве дополнительного компонента наркоза в процессе выполнения обширных онкологических операций отличается стабильностью, отсутствием реакций кровообращения по величинам АД, ЧСС, показателям кортизола и уровню гликемии. Выход из наркоза пациентов, получающих даларгин в общей схеме обезболивания, не сопровождался мышечным гиперкинезом и нарушениями микроциркуляции, проявляющимися акроцианозом, холодными кожными покровами. Посленаркозная аналгезия сохранялась до 4±0, 5 часов. Некоторые другие сведения о даларгине и методиках его применения будут приведены в главах 11-13. 

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

1.3.5. Ганглиоблокаторы, адренолитики, дезагреганты и их применение у хирургических больных

Основой развития фармакологических методов воздействия на вегетативные центры стало открытие химической природы нервного возбуждения. Медиатором, участвующим в передаче импульсов между окончаниями преганглионарных волокон и ганглионарными клетками, является ацетилхолин (Н.Н. Беллер с соавт., 1986). Вегетативные ганглии, а также альфа- и бета-адренорецепторы ганглионарных нейронов, являются важнейшим звеном в передаче патологических стрессорных импульсов (Р.Н. Лебедева, О.В. Русина, 1990). Поэтому использование у хирургических больных препаратов, которые непосредственно действуют на эти структуры, является вполне логичным (О.М. Авакян, 1988).

Фармакологическое действие ганглиолитиков ( ГЛ ) осуществляется в синапсах вегетативных ганглиев. Вегетативные ганглии являются не только промежуточными этапами центробежных влияний, но и периферическими центрами истинных вегетативных рефлексов, дуга которых состоит из симпатических, соединяющихся в ганглии, афферентных и эфферентных нейронов (И.А. Булыгин, 1964).

Влияние ГЛ на ЦНС выражено незначительно (Ю.Н. Шанин, 1955), они практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и не угнетают ЦНС (K. Nador, 1960). Однако исследования И.М. Шарапова (1960) выявили влияние пентамина на Н-холинореактивные структуры ЦНС. По данным некоторых авторов (Б.Г. Егоров, Э.И. Кандель, 1956), ГЛ оказывают профилактическое и терапевтическое влияние на отек и набухание мозга у больных при нейрохирургических вмешательствах. Ганглиолитики не оказывают существенного влияния на время наступ-ления и продолжительность наркоза, но потенцируют действие наркотических веществ (И.К. Деденко с соавт., 1975; П.К. Дьяченко, Б.И. Лобач, 1977).

Как известно, каротидной зоне отводится одно из важных мест в регуляции сердечно-сосудистой деятельности и других функций. Воздействие ГЛ на Н-холинореактивные структуры приводит к выключению синокаротидных хеморецепторов. Важно отметить, что ГЛ блокируют только рецепторы, чувствительные к стимуляторам (ацетилхолин, цитезин и др.), но не затрагивают рецепторы, чувс-твительные к недостатку кислорода. Это позволяет предупредить неблагоприятные рефлекторные нарушения гемодинамики и в то же время сохранить компенсаторные реакции на гипоксию (З.И. Веденеева, 1955; П.П. Денисенко, 1959).

Ганглиолитики вызывают отчетливое повышение гликогена, адено-зинполифосфатов и креатининофосфатов в миокарде (И.А. Држевецкая, Н.Н. Транквилитати, 1973). Одним из свойств ГЛ является способность вызывать выраженные изменения в системе кровообращения. По мнению большинства авторов, ГЛ вызывают уменьшение периферического сосу-дистого сопротивления (ПСС) и снижение АД (М.Я. Авруцкий с соавт., 1982; В.И. Азаров, 1987). Г.А. Шифрин (1974) считает, что причиной артериальной гипотонии, кроме периферической вазодилятации, является снижение сердечного выброса за счет уменьшения венозного возврата. В противоположность этим данным, В.А. Аркатов и В.А. Лазаркевич (1977) показали, что применение бензогексония увеличивает сердечный выброс и ОЦК. По мнению А.П. Кирилюк (1977), в основе артериальной гипотонии, вызываемой пентамином, лежат различные гемодинамические механизмы. По соотношению между сердечным выбросом крови и ПСС можно выделить три патогенетические формы гипотензии: сосудистую, сердечную и смешанную, которые сменяют друг друга в различные периоды действия ГЛ. Для исключения ненужного и даже вредного гипотензивного действия ГЛ предложено несколько методик ганглиоплегии с нормотонией (В.М. Виноградов с соавт., 1962; Г.А. Шифрин, 1964; И.П. Назаров, 1973, 1982).

Прерывая поток импульсов в вегетативных ганглиях, ГЛ создают условия, при которых сердечно-сосудистая система почти полностью отключена от влияния ЦНС и сохраняет стабильность гемодинамических показателей при самых травматичных оперативных вмешательствах (А.З. Маневич с соавт., 1972; Б.Н. Зырянов с соавт., 1982; И.П. Назаров, 1973, 1982, 1999). 

Ганглиолитики блокируют вегетативные ганглии и тем самым устраняют воздействие холинергических раздражителей. Выработка ацетилхолина и его активность под действием ГЛ не уменьшается (С.В. Аничков, 1958; М.Л. Беленький, 1958). Кроме того, они оказывают тормозящее влияние на Н-холинореактивные структуры других систем. Так, пентамин и бензогексоний в дозе 1 мг/кг обладают отчетливым тормозящим влиянием на хромафинную ткань надпочечников, следствием чего является уменьшение выброса их гормонов в кровь (Л.П. Бакулева с соавт., 1973; И.П. Назаров, 1981). При этом они не действуют на свободный адреналин и норадреналин. Ганглиолитики уменьшают выделение 17-окси-кортикостероидов, что показано в работах В.Н. Виноградова с соавт. (1962), С.М. Полюхова с соавт., (1969), И.П. Назаров (1981). Анестезия с ГЛ практически исключает чрезмерную активность САС и возможность ее истощения (С.М. Сеит-Умеров, 1969; И.П.Назаров, 1996, 1999).

 Применение данных препаратов приводит к снижению функции щитовидной железы. Введение гексония сопровождается значительным снижением основного обмена и потребления кислорода (М.М. Ковалев, Б.Д. Чекпак, 1975). ГЛ существенно влияют на обменные процессы, находящиеся под влиянием вегетативной иннервации. Гексоний, блокируя ганглии, защищает ткани от чрезмерного потока импульсов, нарушающего белковый обмен, эффективно защищает от нейрогенных дистрофий слизистую оболочку желудка, сердечную мышцу и печень (С.В. Аничков, 1974; И.С. Заводская, Е.В. Морева, 1981). Ганглиолитики не влияют на содержание гликогена и жира в печеночной ткани, а также липидов и глюкозы в крови, однако на фоне ГЛ повышается чувствительность к эндогенному инсулину, поэтому концентрация сахара в крови может понижаться (И.А. Држевская, Н.Н. Транквилитати, 1973; И.П. Назаров, 1981). 

Вызывая уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД (С.В. Аничков, 1958; С.М. Полюхов, С.К. Сухотин, 1971; В.Л. Ваневский, В.И. Азаров, 1973, 1987), ГЛ при нормоволемии сохраняют достаточный венозный приток к сердцу, что отчетливо улучшает микроциркуляцию, оксигенацию тканей и показатели обмена веществ (В.Д. Малышев с соавт., 1978). Многие авторы (Б.С. Уваров, В.М. Виноградов, 1963; М.А. Цукерман, 1973; М.И. Гульман с соавт., 1986) подтверждают целесообразность применения ГЛ как средств защиты от шокогенной агрессии, однако, по мнению Л.В. Усенко и Г.А. Шифрина (1990), применение только ГЛ является недостаточным для предотвращения развития шокового процесса.

До настоящего времени не установлено, как влияют ГЛ на эффекты норадреналина, возбуждающего не только альфа- но и бета-ад-ренорецепторы ганглионарных нейронов. В то же время доказана спо-собность ГЛ усиливать констрикцию сосудов в ответ на стимуляцию симпатических постганглионарных нервов. Известно, что усиление вазоконстрикции связано не только с повышением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам, но и со способностью ГЛ увеличивать выделение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон (А.В. Вальдман с соавт., 1978).

Необходимо отметить, что ни один ГЛ не действует избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводит к возникновению побочных реакций. Так, по данным М.Д. Машковского (1978), вызывая вегетативную денервацию, ГЛ вместе с тем повышают реактивность адренергических и М-холинергических систем, что способствует гипердинамическим проявлениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Следовательно, одних ГЛ недостаточно для наиболее полного предупреждения гиперергической нейроэндокринной реакции, поэтому следующим шагом в плане устранения чрезмерных стрессорных реакций, на наш взгляд, является применение в преднаркозной медикаментозной подготовке адренолитиков (АЛ). Принцип непосредственного фармакологического воздействия на адренорецепторы эффекторной клетки не только обеспечивает разнообразные, узконаправленные изменения в функции органов, иннервированных симпатической нервной системой, но и позволяет непосредственно влиять на клетки и органы, не имеющие адренергической иннервации, но содержащие тот или иной подтип адренорецепторов (О.М. Авакян, 1988).

Устранить избыточное влияние симпатических нервов можно до-бавлением адреноблокаторов. Наиболее широкое применение в тера-певтической практике получили бета-адреноблокаторы. Они используются у больных с ИБС, инфарктом миокарда, нарушениями ритма (В.И. Метелица, 1980; Е.И. Чазов, 1982; Д.Ф. Чеботарев, 1982; А.В. Сумороков, В.С. Моисеев, 1986). Помимо специфического действия на бета-адренорецепторы, они оказывают мембраностабилизирующий эффект по типу местных анестетиков (Р.А. Хаурина, 1970).

Специфическое взаимодействие с в-адренорецепторами позволяет данным соединениям оказывать влияние дистальнее от рецептора или непосредственно на некоторые транспортные системы клеток. Правомочность таких предположений подтверждается результатами экспериментов с мелипрамином, способным оказывать воздействие как на пресинаптические процессы в центральных моноаминергических синапсах, так и на функциональное состояние постсинаптических рецепторных (адрено-, серотонино-, дофамино-, холинореактивных и др.) структур, принимающих участие в формировании ноцицептивных реакций (А.В. Вальдман с соавт., 1978). Наконец, блокируя влияние симпатической нервной системы, они препятствуют действию на организм, в частности на сердце, различных стресс-факторов (О.М. Авакян, 1988).

Если говорить о влиянии в-АЛ на сердце, то надо указать на такие положительные свойства, как обеспечение выраженной стабильности пульса и АД, уменьшение потребности миокарда в кислороде (ПМО2) и механической работы левого желудочка (МРЛЖ). Правда, при этом снижается УО сердца и МОС (В.А. Аркатов с соавт., 1986, 1988; A.M. Safnat et al., 1981). Антиаритмическое действие в-АЛ связывают с подавлением автоматизма синусового узла, замедлением проводимости и увеличением рефрактерности атриовентрикулярного узла (О.А. Авакян, 1988).

Как и другие вещества, действующие на эфферентное звено нервной системы, в-АЛ обладают антигипертензивным действием. Уменьшение сердечного выброса, снижение чувствительности барорецепторов, наличие центрального компонента действия, несмотря на некоторое усиление ПСС, вызывают гипотензивный эффект. Снижая болевую чувствительность, в-АЛ вызывают сонливость и заторможенность больного (Л.П. Чепкий, 1987). Применение данных препаратов не вызывает уменьшения ОЦК, несмотря на гипотензивное действие (А.В. Вальдман с соавт., 1978).

При рассмотрении взаимодействия в-АЛ с эндокринной системой обращает на себя внимание такой факт, что прием препаратов данной группы перед интубацией трахеи значительно уменьшает выброс кате-холаминов в кровь (Т.М. Дарбинян, Е.А. Дамир,1987). В процессы ренин -альдостероновой системы в-АЛ вмешиваются, уменьшая концентрацию ренина, альдостерона в крови больных и увеличивая концентрацию калия (В.М. Метелица, 1987; R.F. Bedford et al., 1981; E.P. Brass, 1982; J.K. Maryniak et al., 1987). Вышеуказанные препараты способствуют снижению концентрации глюкозы; помимо влияния на адренорецепторы в-АЛ ингибируют конверсию Т4 в Тз, не способствуя переходу Т4 в обратный Т3 (Е.Н. Горбань, 1988).

Сообщений о длительном планомерном применении бета-адреноблокаторов у хирургических больных немного. Имеются единичные сообщения о применении бета-адренолитиков с целью коррекции нарушений ритма и при избыточной тахикардии с нормальным или повышенным МОС. При введении бета-блокаторов в малых дозах наблюдается снижение ЧСС и увеличение УО, что приводит к перестройке гемодинамики на более выгодный энергетический режим без угнетения сократительной активности миокарда (А.С. Долецкий, 1986). Л.П. Чепкий с соавт.(1990) использовали обзидан и однозамещенный фосфат калия (КН2РО4) для коррекции кислородтранспортной функции крови при перитоните. В результате авторы пришли к выводу, что данные препараты позволяют значительно улучшить кислородное снабжение организма и оптимизировать течение послеоперационного периода. N. Bruiyn с соавт. (1987) выявили, что бета-блокаторы надежно защищают сердце от изменений ритма, возникающих под влиянием операционного стресса.

Учитывая благоприятное влияние, оказываемое препаратами данной группы на сердце, они все чаще находят применение в преднаркозной подготовке и во время анестезии у кардиохирургических больных и пациентов с повышенным операционным риском (В.А. Аркатов с соавт., 1977, 1988, 1989; И.П. Назаров с соавт., 1984; А.А. Попов, 1991). Так, по данным R.R. Edde (1981), использование в премедикации перед операцией на сердце пропранолола приводит к стабилизации пульса, что, по мнению Lalonen et al., (1983), позволяет защитить миокард от ишемии у кардиохирургических больных во время интубации трахеи. Magmusson et al., (1986) отмечают преимущество подготовки больных гипертонической болезнью метопрололом к наркозу. В последнее время в печати появились сообщения о применении в-АЛ во время анестезии с целью антиноцицептивной защиты (В.А. Аркатов с соавт., 1989; Г.А. Шифрин, 1989; Д.В. Островский, 1994).

Повысился интерес и к другой группе препаратов, действующих на симпатическую нервную систему – альфа-адреноблокаторам. Corvoisier с соавт. еще в 1953 г. для лечения тяжелого геморрагического шока предлагали применять малые дозы аминазина, а J.G. Converse и A. Bobba (1956) для предупреждения необратимого геморрагического шока рекомендовали использовать арфонад.

Имеются данные о применении а-АЛ в кардиохирургии. Чаще всего их используют для купирования артериальной гипертензии в пост-перфузионном периоде (J.R. Nocite, 1984). Однако появилось сообщение Б.А. Кузнецова, М.В. Затевахина (1984) о включении а-АЛ в анестезию во время операции на сердце с целью снижения дозы наркотических анальгетиков. Интерес к этим соединениям не случаен. Они являются высокоэффективными для лечения и профилактики заболеваний и состояний, основу которых составляет чрезмерное повышение симпатического тонуса, а-АЛ оказывают влияние на ЦНС путем блокады адренореактивных структур заднелатерального гипоталамуса и ретикулярной формации, не нарушая при этом условно-рефлекторной деятельности и не влияя на биоэлектрическую активность мозга.

Благоприятно действуют а-АЛ и на систему кровообращения – понижают АД, улучшают микроциркуляцию. Наиболее вероятным меха-низмом гипотензивного действия а-АЛ является их способность блоки-ровать адренореактивные структуры, находящиеся в стенках сосудов, благодаря чему уменьшается действие катехоламинов и происходит расширение сосудов (В.Г. Шаляпина с соавт., 1988).

Несмотря на благоприятное влияние, оказываемое на организм больных препаратами данной группы, применяются они во время анес-тезии, а тем более в премедикации и в послеоперационном периоде редко. До сих пор в клиниках чаще используют а-эффект нейролептиков, что, на наш взгляд, значительно суживает возможности анестезиолога в плане устранения чрезмерной нейрогуморальной реакции организма.

В последнее время была показана целесообразность комбинации двух видов АЛ (Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986). По мнению О.М. Авакяна (1988), перспективность совместного применения а- и в-АЛ вполне очевидна, поскольку блокада адренорецепторов одного типа приводит к рефлекторному стимулированию другого. Относительно умеренная блокада обоих подтипов адренорецепторов синергично приводит к понижению АД с минимальными физиологическими нарушениями, уменьшая риск спазма артерий и проявление других нарушений периферического кровообращения. Данная комбинация сильнее действует на катехоламины, циркулирующие в крови (Д.М. Патон, 1982). Первые клинические наблюдения подтверждают правильность этого направления (Т.М. Дарбинян с соавт., 1983, 1987; И.П. Назаров с соавт., 1984; А.С. Долецкий, 1986; Е.В. Волошенко, 1991; Д.В. Островский, 1994). 

Исследования D.R. Derbyshire et al.(1983) и Nocite et al. (1983) показали, что раздельное введение адренолитиков разных подтипов не предотвращало гипердинамическую реакцию кровообращения на ларингоскопию и интубацию трахеи, а введенные вместе, они довольно быстро достигали своего эффекта. По мнению П.П. Голикова (1988), для предупреждения гиперергической реакции со стороны коры надпочечников также целесообразно сочетанное применение АЛ обоих подтипов. В литературе появились работы экспериментального характера (Е.Н. Горбань, 1988) о совместном использовании а-и в-АЛ с целью снижения чрезмерной активности щитовидной железы. Таким образом, именно сочетанное применение АЛ наиболее полно воздействует на гиперергическую стрессорную реакцию. Блокада адренорецепторов данными препаратами приводит к снижению ПСС с одновременным увеличением сердечного выброса. Последнее обусловлено увеличением венозного возврата к сердцу (А.В. Вальдман с соавт., 1978). Эти изменения гемодинамики свидетельствуют об улучшении сократительной активности миокарда (C. Majid, 1974). Сочетанное применение адренолитиков обеих групп позволяет уменьшить закономерную для альфа-адреноблокаторов тахикардию, уменьшить дозы используемых препаратов и получить более полную блокаду стрессорных реакций (И.П. Назаров с соавт., 1987, 1999).

Интерес анестезиологов к данной проблеме в последнее время значительно возрос и симпатическая блокада у хирургических больных находит все больше сторонников. Так, Г.Ф. Войтехович с соавт. (1990), применил симпатическую фармакологическую блокаду у детей в послеоперационном периоде для лечения динамической непроходимости кишечника. В работах И.П. Назарова (1984), С.Н. Лынева с соавт., (1989), А.Г. Шифрина (1989), П.А. Понкратова (1992), Д.В. Островского (1994) показана целесообразность антиноцицептивной защиты адрено- и ганглиолитиками во время операции. А.А. Поповым (1991) показана целесообразность включения адреноганглиолитиков в премедикацию, а Е.В. Волошенко (1991) отметил положительное влияние указанных препаратов на течение послеоперационного периода.

В ряде работ (В.И. Метелица, 1980; Н.П. Александрова с соавт., 1982; R. Muller, 1985; M. Schonharting, 1988) показана польза применения дезагрегантов для улучшения реологических свойств крови, сократимости и энергетики миокарда, нормализации микроциркуляции. Так, по мнению И.П. Назарова (1983), внутривенное введение курантила позволяет улучшить сократимость миокарда, реологические свойства крови, коронарное кровообращение и снизить потребность миокарда в кислороде.

Для лечения расстройств микроциркуляции оказалось целесооб-разным применение компламина, который расширяет артериолы и вену-лы, и, снижая уровень фибриногена в крови, оказывает гипокоагуля-ционное действие. После его введения отмечается тенденция к улучшению фазовой структуры систолы обоих желудочков сердца, наблюдается снижение систолического давления, увеличение кровенаполнения конечностей (В.И. Метелица, 1980).

Для улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции с успехом может быть использован трентал. Он стимулирует образование АТФ в эритроцитах, увеличивает их эластичность и таким образом снижает вязкость крови (Н.П. Александрова, Е.В. Петухов, 1979). Терапевтическая активность препарата определяется также уменьшением ПСС, сопровождающегося увеличением УО и МОС без изменения частоты сердечных сокращений, тормозящим действием на процесс агрегации тромбоцитов (И.П. Назаров, 1983; А.А. Циганий, А.И. Кваша, 1988).

Улучшить текучие свойства крови, увеличить ОЦК можно такими общеизвестными реологически активными препаратами, как реополиг-люкин, альбумин, гемодез и др., которые давно и успешно применяются в хирургических клиниках (О.К. Гаврилов, 1980; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984; В.А. Журавлев с соавт., 1985; Е.А. Вагнер с соавт., 1986). Однако совместное их применение с адреноганглиолитиками у хирургических больных изучено недостаточно.

Учитывая выше сказанное, представляется целесообразным дополнение общей анестезии антистрессорной терапией с использованием клофелина, адренолитиков, ганглиоблокаторов и дезагрегантов. В тоже время, многие стороны влияния этих стресс-протекторов на организм хирургических больных изучены недостаточно. Не исследовано их влияние на волемию, не изучалось их применение у больных с желудочно-кишечными кровотечениями при имеющемся дефиците ОЦК, у пожилых и старых больных, у больных с высоким операционным риском. Требуются дальнейшие исследования о возможности применения стресс-протекторов у хирургических больных при имеющейся артериальной гипотонии.

В начало 1-й главы      Перейти к содержанию монографии

РЕЗЮМЕ: 

Имеющиеся данные в литературе позволяют сделать вывод, что комплекс ответных реакций организма на предоперационную ситуацию, хирургическую травму, кровопотерю и анестезию вызывает в организме качественно новое состояние, которое с известным допущением можно назвать хирургическим стрессом. При этом данное состояние является неспецифической естественной защитной реакцией организма на агрессивное внешнее воздействие, реализующееся в рамках общего адаптационного синдрома. Мобилизация защитных сил необходима не только на время операции, но и на более продолжительный послеоперационый период.

Однако ответные реакции организма в подавляющем большинстве носят гиперергический характер и в результате из приспособительных становятся патологическими, приводя к срыву адаптации, что проявляется в периферической вазоконстрикции и нарушении микроциркуляции, патологическом депонировании крови, активацией перекисного окисления липидов, нарушении метаболизма и функций многих органов и систем.

Значит целесообразно нацелить анестезиологическую защиту не на полную ликвидацию реакции напряжения, а на ее разумное сглаживание, устранение гиперергических реакций и их патологических последствий. Однако существующие в настоящее время методы анестезии далеко не всегда оказываются адекватными, а достаточно эффективной и надежной во всех случаях системы антистрессорной защиты еще не разработано.

Все выше сказанное показывает, что разработка методов защиты организма от хирургической агрессии, торможение неблагоприятных проявлений общей реакции организма на комплекс стрессорных воздействий в дооперационном периоде, во время операции и в ближай-шем послеоперационном периоде является актуальной задачей.

Можно предположить улучшение анестезиологической защиты больных, включив в комплекс анестезии и интенсивной терапии агониста а2-адренорецепторов клофелина, нейропептида – даларгина, также комплексной антистрессорной терапии с использованием ганглиоблокаторов, альфа- и бета-адренолитиков, дезагрегантов. Этому вопросу и посвящены следующие главы книги.

Введение / Глава 1 / Следующая глава

В.П. Сметник

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Успехи фундаментальных наук последнего десятилетия позволили по-иному оценивать жировую ткань, играющую важную комплексную роль в организме. Большое значение имели открытия, посвященные изучению функции адипоцитов и фибробластов жировой ткани, в которых синтезируются гормоны, пептиды и другие биологически активные вещества, оказывающие на метаболизм и сердечно-сосудистую систему ауто-, пара- и эндокринные воздействия.

Ключевой вазоактивной субстанцией, продуцируемой фибробластами жировой ткани, является лептин − важный регулятор потребления пищи. Благодаря лептину происходит диалог между жировой тканью и гипоталамусом.

Характер распределения жира у женщин в основном определяется гормонами половых желез и коры надпочечников, важную роль играет конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани.

Для репродуктивной системы женщины существуют три основных периода «испытаний», которые характеризуются тремя «М»:

− менархе

− менструации

− менопауза.

Также важными испытаниями являются беременность и роды. Именно в эти периоды важны оптимальное физиологическое взаимоотношение между жировой тканью и половыми гормонами.

В период полового созревания триггером менархе и установления циклической функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы является «критическая» масса тела, которая составляет 46-47 кг. При ожирении возраст менархе чаще снижается до 9-11 лет. При дефиците массы тела происходит задержка полового развития, сопровождающаяся поздним менархе или первичной аменореей.

В пубертатном периоде повышается чувствительность к лептину. Низкий уровень лептина − это сигнал о недостаточности жира для роста и развития, что ведет к повышению аппетита и снижению сигнала насыщения. Установлено, что повышение массы тела на 10% ведет к возрастанию уровня лептина на 300%. Снижение массы тела на 10% может вести к снижению уровня лептина на 53%.

Под влиянием женских половых гормонов формируется типично женский фенотип с преобладающей локализацией жировой ткани в бедренно-ягодичной области. Жировая ткань в области бедер и ягодиц регулируется, главным образом, ферментом липопротеинлипазой, здесь в основном идут процессы липогенеза, активность липолиза низкая, в связи с чем гиноидное ожирение не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины. Жировая ткань бедренно-ягодичной области обеспечивает «питание» плода у беременной матери при значительной потере массы тела, возникающей в силу различных причин, а также обеспечивает лактацию.

Установлено, что наряду с синтезом гормонов в яичниках жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза половых гормонов из андрогенов. Следовательно, уровень половых гормонов в крови определяет характер распределения жировой ткани, поскольку и в ней происходит накопление, интенсивная ароматизация половых гормонов и их секреция.

Ароматаза − ключевой фермент, участвующий в гонадном и экстрагонадном синтезе эстрогенов и катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены. Это цитохром Р450 − продукт экспрессии CYP19. Ген Р450-аро находится на хромосоме 15q21 (рисунок 1) − из флешки.

Установлено, что в жировой ткани экспрессируются эстрогеновые β-рецепторы. Один из основных механизмов влияния половых гормонов на жировую ткань − прямая регуляция активности липопротеинлипазы − главного фермента регуляции накопления триглицеридов в адипоцитах. У женщин репродуктивного возраста она стимулируется эстрогенами в жировой ткани бедер и ягодиц, где активность указанного фермента выше, чем в подкожном жире абдоминальной области. В результате идет накопление липидов для обеспечения адекватных запасов энергии в период беременности и лактации. После менопаузы активность липопротеинлипазы снижается, и адипоциты бедренно-ягодичной области уменьшаются в размерах, то есть происходит относительное перераспределение жира.

Прогестерон также участвует в регуляции жировой ткани. Он конкурирует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах, предотвращая, таким образом, воздействие глюкокортикоидов на жировую ткань в поздней лютеиновой фазе цикла. Установлено, что нейропептид Y может изменять секрецию ГнРГ, благодаря чему возможна взаимосвязь между аппетитом и репродуктивной функцией женщины.

Аппетит и пищевое поведение у женщин отчасти регулируются половыми гормонами. В клинических исследованиях и в экспериментах на животных доказано, что от состояния системы гипоталамус-гипофиз-яичники зависит количество и частота употребляемой пищи у животных. Например, если у самцов крыс режим питания и масса тела стабильны, то они значительно изменяются у самок в течение овариального цикла, а после овариоэктомии возникает гиперфагия и, как следствие, масса тела увеличивается за счет ожирения в среднем на 25% за 3-5 недель. Причем введение эстрадиола в цикличном режиме кастрированным самкам крыс восстанавливает ритм и количество поглощаемой пищи, а прогестерон не оказывает влияния на характер питания.

В клинических исследованиях показано, что у женщин с регулярным менструальным циклом аппетит зависит от уровня эстрадиола в крови. В частности, в периовуляторном периоде общее количество употребляемой пищи резко уменьшается, а в лютеиновой фазе аппетит повышается.

Специфической области в головном мозге, где эстрадиол действует как агент, подавляющий аппетит, не обнаружено. Предполагают, что это осуществляется по механизму обратной связи (как и при взаимодействии с лютеинизирующим гормоном) с одновременным влиянием на несколько областей головного мозга. На основании факта подавления аппетита у животных после имплантации эстрадиола в гипоталамус предложена гипотеза, что эстрадиол действует на вентромедиальную область гипоталамуса и тем самым подавляет аппетит.

Как известно, вкус доминирует при контроле количества употребляемой пищи, например, сладкий вкус стимулирует аппетит. Экспериментально установлено, что скорость поедания сахарозы выше у крыс после овариоэктомии, чем у животных с сохраненными яичниками, а введение эстрадиола кастрированным крысам уменьшает скорость приема сладкого раствора.

Данных о повышении частоты гиперфагии у женщин после менопаузы (как естественной, так и вследствие овариоэктомии) в литературе не опубликовано, а приведенные выше результаты экспериментов на животных позволяют лишь предполагать аналогичное воздействие эстрогенов на аппетит человека.

Эстрогены могут влиять на жировую ткань, взаимодействуя с лептином. Результаты экспериментов на грызунах и исследований тканей человека показали, что в яичниках экспрессируются рецепторы к лептину, а эстрадиол регулирует продукцию лептина адипоцитами по механизму положительной обратной связи. Примечательно, что у женщин с ожирением (как в пре-, так и в постменопаузе) уровни лептина выше, чем у мужчин с такой же степенью ожирения. Установлено, что концентрации лептина увеличиваются в лютеиновой фазе менструального цикла.

Воздействие эстрогенов на симпатическую нервную систему подтверждается подавлением ими тирозингидроксилазы − фермента, участвующего в синтезе катехоламинов. Кроме того, эстрогены увеличивают плотность и функцию α2-адренорецепторов, расположенных на адипоцитах. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях продемонстрирована выраженная взаимосвязь колебаний уровня половых гормонов в различные фазы менструального цикла с суточным расходом энергии и калорийностью потребляемой пищи. Так, у женщин репродуктивного возраста в лютеиновой фазе менструального цикла на фоне высоких концентраций прогестерона и относительно низких эстрадиола увеличиваются расход энергии, масса тела и общее количество употребляемой пищи и жиров в ней.

Уровни тестостерона в крови напрямую связаны с количеством абдоминального жира.

После менопаузы скорость метаболизма «в покое» замедляется, что подтверждается результатами исследования E.T. Poehlman и соавт., которые при динамическом наблюдении зафиксировали постоянную скорость метаболизма «в покое» у здоровых женщин в возрасте до 48 лет и значительное замедление обменных процессов (на 4-5 % в каждое десятилетие жизни) в группе старшего возраста. Установлено, что степень снижения скорости метаболизма «в покое» после менопаузы соответствует накоплению энергии 60 000-80 000 кДж за год, что эквивалентно увеличению массы тела на 3-4 кг. При длительном наблюдении за женщинами одинакового возраста показано, что в постменопаузе скорость метаболизма «в покое» снижается примерно на 420 кДж/день, а при сохраненной функции яичников подобный эффект отсутствует. Из-за метаболических последствий длительного периода нарушения регуляции баланса энергии не только растет масса жировой, но и сокращается количество мышечной ткани. В частности, с помощью рентгеновской денситометрии установлено, что масса нежировых тканей после менопаузы уменьшается примерно на 3 кг.

У женщин с возрастом отмечается прогрессивное снижение уровней многих гормонов: прогестерона, эстрогенов, дегидроэпиандростерона, а также гормона роста, что способствует изменениям телосложения и прибавке массы тела. Быстрая прибавка массы тела в перименопаузе отмечается примерно у 60% женщин. По данным Исследования Здоровых Женщин (Healthy Women s Study), в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг (у 20 % женщин − на 4,5 кг и более), а через восемь лет − на 5,5 кг.

Рассматривается несколько возможных патогенетических механизмов увеличения массы тела у женщин после менопаузы. Установлено, что на фоне снижения секреции гормонов яичников растет общее количество жира и происходит его перераспределение в область передней брюшной стенки, а масса мышечной и костной ткани уменьшается. В нескольких исследованиях показано, что изменения составляющих массы тела после менопаузы: потеря костной плотности, уменьшение мышечной и увеличение жировой массы − происходят независимо от изменений общей массы тела. С помощью денситометрии продемонстрировано, что у пациенток в пери− и постменопаузе общее количество жира (особенно на туловище) на 8-9 % больше, а жировой и мышечной массы на бедрах меньше, чем у женщин с сохраненной функцией яичников. Причем у женщин репродуктивного возраста, получавших агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, которые создают медикаментозную, временную менопаузу, отмечены такие же изменения, как и после естественной менопаузы: повышение количества жира на фоне снижения костной и мышечной массы.

С увеличением возраста отмечается повышение способности внегонадных тканей синтезировать эстрогены. Анализ экспрессии генов показал, что количество транскриптов, кодирующих ароматазы, было больше в ягодичной области, чем в абдоминальной независимо от пре− или постменопаузы. Назначение ЗГТ не влияло на экспрессию гена ароматазы ни в одном из регионов тела. Контролируют эту экспрессию глюкокортикоиды, ИЛ-6 и факторы роста (слайд).

По-видимому, активацию ароматазы в жировой ткани в постменопаузе можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма женщины в ответ на закономерное возрастное снижение и выключение функции яичников. Это способствует более плавной биологической трансформации женского организма, кроме того, это своеобразная защита от развития остеопороза, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. Установлено, что низкий ИМТ (<19 кг/м2) является фактором риска постменопаузального остеопороза и болезни Альцгеймера.

Однако повышенный синтез эстрогенов в жировой ткани может явиться фактором риска развития рака в репродуктивных органах, хотя данные последних лет, отражающие пути метаболизма эстрогенов, указывают на более важную роль не столько уровня эстрогенов, сколько путей метаболизма их посредством образования 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) или 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). Установлена связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстрогензависимых тканях. Однако при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования.

Дефицит прогестерона в пери− и постменопаузе отчасти объясняет замедление метаболизма после менопаузы. В постменопаузе снижаются уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС), что приводит к росту концентрации свободного тестостерона, относительной гиперандрогении и вносит определенный вклад в формирование абдоминального ожирения. E.T. Poehlman и соавт. зафиксировали связь уровней ИПФР-I, массы тела и соотношения количества различных тканей у женщин после менопаузы. Секреция гормона роста с возрастом снижается, чем, в частности, объясняют увеличение общей массы тела и жировой ткани у женщин в постменопаузе. Заместительная терапия гормоном роста уменьшает общую массу тела и количество жира [32]. Представляют интерес выводы B.W. Hartmann и соавт. о том, что прибавка массы тела в течение первого месяца терапии на фоне перорального 17β-эстрадиола происходит лишь у женщин со значительным снижением секреции гормона роста и небольшим повышением уровней ИПФР-I.

После менопаузы уровни β-эндорфина снижаются, а заместительная терапия эстрогенами повышает их. Предполагают, что в постменопаузе также происходит усиление глюкокортикоидной стимуляции, что ведет к увеличению размеров адипоцитов и формированию абдоминального ожирения. Уровни норадреналина в крови в постменопаузе повышены, и более выражено стрессиндуцированное увеличение его концентраций по сравнению с показателями у пациенток репродуктивного возраста. После шестинедельного лечения эстрадиолом эти эффекты значительно ослабляются.

Следовательно, половые гормоны и их дефицит взаимосвязаны с жировой тканью и синтезируемыми ею биологически активными веществами прямо и опосредованно через изменение активности ферментов (липопротеинлипазы, ароматазы и др.), цитокинов, норадреналина как на местном, так и на гипоталамическом уровне за счет изменения секреции пептидов, регулирующих аппетит (β-эндорфина, нейропептида-Y, ПОМК и др.).

Воздействие половых гормонов на жировую ткань проявляется в особенностях распределения жира в различные периоды жизни женщины. Как уже отмечалось, для репродуктивного возраста в области бедер и ягодиц характерны более высокая активность липопротеинлипазы, низкая активность липолиза и гиноидное распределение жира. На фоне дефицита половых гормонов липопротеинлипаза не стимулируется и адипоциты жировой ткани бедренно-ягодичной области уже не служат источником запасов энергии в организме. Однако в подкожной абдоминальной и особенно висцеральной жировой ткани идет интенсивный липолиз.

Как потеря массы тела, так и значительная ее прибавка в равной степени могут вести к нарушению функции репродуктивной системы женщины. Клинически это может проявляться нарушением менструального цикла от редких менструаций до аменореи. При избыточной массе тела могут также наблюдаться ациклические маточные кровотечения, ановуляция и бесплодие. При ожирении и беременности могут наблюдаться невынашивание беременности, гестационный диабет, преэклампсия, родовые травмы, тромбофилии.

Для характеристики массы тела наибольшее распространение в настоящее время получил индекс массы тела (ИМТ) − это отношение массы тела в кг к квадрату роста, выраженного в метрах. В таблице 1 представлена международная классификация массы тела.

Таблица 1

Классификация массы тела

Категория массы тела	ИМТ (кг/м2)	Риск сопутствующих ожирению заболеваний
Недостающая масса тела	< 18,5	Низкий
Нормальный диапазон массы тела	18,5 − 24,9	Средний по популяции
I степень (избыточная масса тела)	25,0 − 29,9	Несколько повышен
IIа степень (ожирение) IIb степень (выраженное ожирение)	30,0 − 34,9 35,0 − 39,9	Умеренно повышен Высокий
III степень (резко выраженное или морбидное ожирение)	³ 40,0	Очень высокий

Различают избыточное отложение жира в области бедер и ягодиц или гиноидное, характерное для женщин, а также избыточное накопление жира в области туловища и особенно живота или висцеральное (абдоминальное) ожирение

В настоящее время на нашей планете отмечается пандемия ожирения. В России 30-40% женщин и 10-20% мужчин болеют ожирением (Бутрова С.А.). Каждый 10-ый ребенок на Земле страдает ожирением.

К пренатальным факторам риска ожирения относятся:

Со стороны матери:

− ожирение;

− значительная прибавка массы тела при беременности;

− курение;

− диабет.

Со стороны плода:

− большой вес при рождении;

− низкий вес при рождении;

− искусственное вскармливание.

Считаем необходимым остановиться на характеристике метаболического синдрома, с которым нередко сталкиваются акушеры-гинекологи при обращении по поводу бесплодия, нарушения менструального цикла.

Метаболический синдром (МС) − это совокупность метаболических нарушений, основными из которых являются:

− прибавка массы тела с формированием абдоминального ожирения,

− инсулинорезистентность и дислипидемия.

Другие метаболические проявления, которые могут наблюдаться при метаболическом синдроме, − это микроальбуминурия и нарушения в системе фибринолиза и коагуляции.

В 2005 году Всемирная федерация по диабету предложила новое определение метаболического синдрома:

Центральное ожирение: объем талии (ОТ) >=94 см у мужчин и >=80 см у женщин

В сочетании как минимум с 2 из следующих нарушений:

− повышенные уровни триглицеридов: >1,7 ммоль/л (150 мг/дл);

− пониженные уровни ХС-ЛПВП:

< 1,04 ммоль/л (40 мг/дл) − у мужчин, <1,29 ммоль/л (50 мг/дл) − у женщин;

− повышенное АД: >130/85 мм рт. ст.;

− гипергликемия натощак: >=5,6 ммоль/л (100 мг/дл);

− установленный ранее сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе.

Абдоминальное (висцеральное) ожирение − основной клинический симптом метаболического синдрома, которое является важным фактором риска сердечно-сосудистых и других заболеваний (рисунок 2).

Рисунок 2. Висцеральное ожирение и сердечно-сосудистые факторы риска.

До настоящего времени не прекращается дискуссия о первичности или вторичности инсулинорезистентности и гиперандрогении при метаболическом синдроме (рисунок 3).

Рисунок 3. Роль гиперандрогении в развитии метаболического синдрома.

Полагают, что повышение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6) в жировой ткани может вести к дисфункции эндотелия, оксидативному стрессу, способствуя атеросклеротическим изменениям и развитию инсулинорезистентности. Единственным защитным фактором является адипонектин − антиатерогенный фактор, синтезируемый адипоцитами. Он оказывает следующие эффекты:

− уменьшает инсулинорезистентность;

− снижает поступление жирных кислот в печень;

− способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов ЛПОНП;

− в мышечной ткани улучшает чувствительность к инсулину;

− тормозит адгезию моноцитов и тромбоцитов к эндотелию.

Защитные антиатерогенные механизмы адипонектина утрачиваются при ожирении, особенно при абдоминально-висцеральном. Низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует инсулинорезистентности.

В последние годы принято выделять также менопаузальный метаболический синдром (ММС), который развивается на фоне возрастного снижения и выключения функции яичников. Критерии диагностики его соответствуют вышеизложенным критериям метаболического синдрома, однако, важную роль играют данные анамнеза: значительная прибавка массы тела (5-10 кг) за короткий период времени (6-12 месяцев) в период постменопаузы.

Терапевтически подходы

Существует два основных метода терапии ожирения:

I − немедикаментозный и II − медикаментозный.

I Немедикаментозный подход к лечению ожирения

Для эффективного лечения метаболического синдрома и ожирения необходимо:

− формирование и поддержание внутренней мотивации пациентки к снижению массы тела;

− постоянный контакт с пациенткой с постановкой и согласованием промежуточных целей лечения и контролем за их достижением.

Пациентка должна усвоить следующее:

− избыточная масса тела и ожирение требуют пожизненного и многопланового внимания;

− масса тела регулируется сложными биологическими механизмами и влияниями внешней среды. Ее избыток не является следствием отсутствия воли;

− даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния;

− ненаучный подход мешает лечебному процессу;

− важно постепенное и стойкое снижение массы тела (около 8-10% в год) и формирование условий, способствующих поддержанию достигнутого результата.

Итак, немедикаментозное лечение включает: обучение больных, рациональное гипо− и эукалорийное питание, повышение физической активности, изменение образа жизни.

Существует также оперативное лечение.

II Патогенетической медикаментозной терапией МС является:

− селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина − сибутрамин (Меридиа),

− препарат периферического воздействия − орлистат (Ксеникал).

Эффективность терапии сибутрамином (Меридиа)

При метаболическом синдроме эффективным средством является сибутрамин (меридиа). Механизм действия сибутрамина заключается в избирательном ингибировании обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в синапсах нейронов центральной нервной системы, результатом чего являются более быстрое возникновение и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи. Помимо усиления чувства насыщения меридиа повышает расход энергии, стимулируя термогенез. Этот эффект обусловлен стимуляцией β3-адренорецепторов жировой ткани, ответственных за липолиз. Таким образом, меридиа способствует восстановлению баланса энергии, уменьшая потребление пищи и увеличивая расход энергии.

Начальная доза меридиа составляет 10 мг/сут − одна капсула 1 раз в сутки в первой половине дня независимо от приема пищи. Меридиа в дозе 15 мг/сут применяется в том случае, если в течение первого месяца лечения снижение веса составило менее 2 кг и у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Опыт применения сибутрамина у молодых женщин с метаболическим синдромом и в постменопаузе в клинике гинекологической эндокринологии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» представлен на рисунках (Чернуха Г.Е., Шестакова И.Г. − рисунок 4, 5, 6, 7).

Следует отметить, что наряду со снижением массы тела и нормализацией липидного спектра крови наблюдалось восстановление регулярных менструальных циклов у подавляющего большинства женщин (93,8%), овуляция отмечена у 36,7%.

В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препарата. Значительных изменений систолического и диастолического АД, а также частоты пульса на фоне приема меридиа в дозах 10 и 15 мг нами не отмечено. Побочные эффекты (сухость во рту, запоры, тошнота), выявленные у 4% больных в течение первых 4 недель лечения, расценивались пациентками как умеренно выраженные и ни в одном случае не потребовали отмены препарата.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата меридиа для лечения ожирения у женщин с МС. Применение сибутрамина в дозах 10 или 15 мг в течение 3 месяцев способствовало клинически значимой потере массы тела (в среднем на 9,1±2,4 кг), уменьшению ИМТ и количества абдоминального жира у 90 % больных. В ходе исследования установлено, что снижение массы тела у женщин с МС на фоне терапии меридиа сопровождалось значительным улучшением липидного спектра крови, что является важным преимуществом препарата для данной группы больных, поскольку дислипидемия во многом определяет риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.

Антидепрессанты в коррекции пищевого поведения

Больным с ожирением, у которых сниженная насыщаемость, эмоциогенное пищевое поведение сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами, паническими атаками, а также больным невротической булимией показаны антидепрессанты − селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Флуоксетин назначается в суточной дозе от 20 до 60 мг в течение трех месяцев, флувоксамин − в суточной дозе от 50 до 100 мг в день также в течение трех месяцев. Данные препараты не рекомендованы FDA для лечения ожирения. Не доказан их эффект в отношении длительного удержания массы тела. Поэтому указанные средства предпочтительно назначать при наличии у пациентов с ожирением тревожно-депрессивных расстройств, панических атак и невротической булимии (Вознесенская Т.Г.).

Заключение

Таким образом, между половыми гормонами и жировой тканью существуют сложные взаимоотношения с определенными особенностями в различные возрастные периоды женщины − от пубертата до постменопаузы. Нередко довольно трудно определить, что первично, а что вторично − гормональный дисбаланс или дефицит/избыток жировой ткани. Во всяком случае, активное лечение, направленное на снижение избыточной массы тела, может способствовать нормализации функции яичников, синтеза половых гормонов и восстановлению фертильности. Для пациенток пери− и постменопаузального возраста снижение избыточной массы тела является важнейшим фактором в терапии метаболического синдрома, а следовательно снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии и улучшения качества жизни.

Традиционно пациенты с ожирением и избыточной массой тела направлялись на лечение к эндокринологу. Гинекологи, как правило, не считали лечение, направленное на коррекцию веса, своей профессиональной задачей. Однако такой подход не может обеспечить результативность лечения по ряду причин: высокой загруженности эндокринологов, нежеланием пациенток обращаться к незнакомому специалисту. За исключением серьёзных эндокринопатий, ожирение чаще всего является алиментарно− конституциональным, то есть связанным с образом жизни и пищевым поведением пациентки. Принятым мировым стандартом является ведение этого вопроса врачом первого контакта. Для успешного лечения необходимо, чтобы именно тот врач, который лечит основное заболевание, помогал пациентке скорректировать массу тела и перейти на здоровый образ жизни.

Современного специалиста характеризует ясное понимание связи массы тела и гормонального статуса женщины. Врачу гинекологу в своей повседневной практике необходимо:

• Своевременно диагностировать патологию массы тела и степень её влияния на функцию женской репродуктивной системы
• Знать и применять на практике современные подходы к коррекции массы тела и мотивации пациенток к здоровому образу жизни.
• Выбирать терапию с позиции эффективности, безопасности и улучшения качества жизни пациенток.