Автор: GlavVrach

Продолжение книги «Врачевание» (размышления детского врача).

Предыдущая часть

Следующая часть

Содержание книги

3.7. Заражение иммунокомпетентных людей

Инфицирование обычно приводит к относительно непродолжительной виремии (до 30 дней). Вирус начинает выделяться мочой, слюной и т.д. через 4—6 недель от начала инфекции, и длится этот непрерывный процесс не менее 6 месяцев.

Особую группу ЦМВИ составляют пациенты с тяжелыми нарушениями иммунитета. К ним относятся:

• реципиенты, которым пересадили органы или ткани, костный мозг, ожоговые, хирургические, септические больные;

• пациенты, страдающие СПИДом, злокачественными опухолями, получающие иммунодепрессанты, рентгеновское облучение;

• больные с наследственным иммунодефицитом и др.

Резкое падение иммунитета делает этих людей практически беззащитными перед ЦМВ, поступающим извне, и/или обостряющейся собственной латентной ЦМВИ.

Инкубационный период 1—3 месяца. Затем повышается температура, появляется озноб, сухой, надсадный кашель, ухудшение общего состояния, бурно прогрессирующее падение функции пересаженного органа. Развивается полиморфная клиника тяжелой ЦМВИ (пневмонит, хореоретинит, гепатит, гастроинтестинальные нарушения, энцефалит и др.). Наиболее тяжело протекала интерстициальная пневмония после пересадки костного мозга, сопровождавшаяся до антивирусной терапии 90% летальностью (29).

Неблагоприятные последствия и хореоретинита, вызывавшего слепоту почти у всех взрослых больных СПИД+ЦМВИ. Неврологические и психические расстройства относятся к постоянным симптомам у пациентов с ЦМВИ на фоне тяжелого иммунодефицита.

Возможность тяжелого течения ЦМВИ у иммунокомпетентных людей представлена в ряде статей и обзоров (26,32). Авторы сообщают о случаях этиологической роли ЦМВ в поражениях ЦНС (энцефалит, менингит и др.), гемолитической анемии, тромбоцитопении, тромбозах венозной или артериальной сосудистой системы, глаз (увеит), пищеварительной системы (колит), легких (пневмонит), аутоиммунных процессов. Предполагается, что серьезные осложнения ЦМВИ у пациентов с сохраненным иммунитетом не редкие, но плохо распознаются из-за низкого внимания врачей к этой патологии. Следовательно, необходимо усилить диагностику ЦМВИ и при подтвержденном диагнозе проводить антивирусное предупредительное лечение. Это важное, хоть и спорное положение, требует дополнительных глубоких исследований. У пациентов с сохраненным иммунитетом ЦМВИ обычно имеет латентное, субклиническое или умеренно выраженное проявление. Однако возможны микст-инфекции, сочетания ЦМВИ с тяжелыми болезнями, когда трудно отделить первопричину от наслоившегося процесса, а также наследственные или приобретенные дефекты цитокинов, неизвестные пока повреждения иммунной и/или других систем гомеостаза, снижающих противоинфекционную устойчивость (4).

Возникновение и тяжесть проявлений ЦМВИ, исход ее и последствия в решающей мере зависят от глубины и длительности иммуносупрессии, возраста пациента, характера предшествовавших повреждений его органов и функциональных систем, сопутствующих болезней, своевременности и интенсивности лечения.

Содержание книги         Вверх

3.8. Диагностика ЦМВИ

Клинические проявления ЦМВИ не имеют каких-либо строго специфических признаков, которые можно было бы с большой долей достоверности использовать в дифференциальной диагностике с другими подобными заболеваниями. Симптомы ЦМВИ в немалой степени зависят от возраста заболевшего, путей внедрения, повторности и массивности инфекции, но главным образом, от состояния иммунитета, предшествовавших и сопутствующих болезней.

Важно учитывать эпидемиологическую обстановку: случаи ЦМВИ в семье; мать, работающая в учреждении с детьми младшего возраста; мать молодого возраста (до 25 лет), ведущая беспорядочную половую жизнь без необходимой защиты от инфекции; хронические урогенитальные заболевания и акушерская патология женщины; низкая гигиеническая культура и плохое экономическое и социальное состояние семьи. В бедных семьях ранняя заболеваемость в 4 раза выше, чем в богатых (7). В сомнительных случаях и при наличии указанных факторов риска целесообразно женщину обследовать до планируемой беременности (посев мочи на ЦМВ, определение в крови антител к ЦМВ — IgM и IgG). Во время беременности эти и другие обследования могут быть повторены. Плод при необходимости обследуется на инфекцию в разные сроки, но чаще на 18—20 неделях гестации (посев амниотической жидкости на ЦМВ) и позже в крови плода определяют анти-ЦМВ антитела — IgM, PCR. Для выявления болезни плода во второй половине беременности применяют также КТ и/или УЗИ (вполне заменяющее рентгеновское облучение при КТ). Ищут микроцефалию, кальцинаты в мозгу, отечность тканей, врожденные аномалии развития, гепато-спленомегалию и др.

Прогностически очень важна диагностика ЦМВИ в ранний период новорожденности, так как внутриутробная инфекция часто грозит последующей глухотой, нарушениями зрения, физического и психического развития. Напротив, заражение в родах или в перинатальном периоде протекает обычно более благополучно и без таких тяжелых последствий (кроме глубоко недоношенных детей). Из манифестных клинических симптомов в периоде новорожденности особого внимания заслуживают микроцефалия, затяжная желтуха, петехиальная сыпь, и особенно гепатоспленомегалия, летаргия, выраженная внутриутробная задержка роста, пониженный мышечный тонус, а также вялое сосание. Из числа лабораторных показателей — анемия, тромбоцитопения; на КТ, УЗИ — мелкие кальцификаты в ГМ, вентрикуломегалия; перивентрикулярные нарушения эхогенности на МРТ. При рождении кровь берут из пуповины для посева на ЦМВ, определения специфических антител к ЦМВ, уровня повышения печеночных ферментов, количества эритроцитов, тромбоцитов.

В последние годы каплю крови высушивают на специальной бумаге для последующего при необходимости определения в ней ДНК полимеразы ЦМВ. Иногда через много месяцев и лет после рождения таким путем ретроспективно удается диагностировать врожденную ЦМВИ. Посев мочи, крови или слюны новорожденного для выявления ЦМВ необходимо произвести в первые дни после рождения, но не позже третьей недели.

Ребенок может заразиться при прохождении инфицированных родовых путей или при грудном вскармливании женщиной, выделяющей ЦМВ. Инкубационный период 4—12 недель. Поэтому обнаружение ЦМВ в посеве, произведенном после 3-й недели жизни, не может достоверно отличить приобретенную ЦМВИ от врожденной.

Клиника ЦМВИ не имеет ярко выраженной нозологической специфичности, и многие признаки болезни у младенцев совпадают с подобными при краснухе, герпесе , сифилисе, энтеровирусной инфекции, врожденных (наследственных) нарушениях метаболизма, врожденных или приобретенных постнатально бактериальных, вирусных, грибковых острых инфекций. В более старшем возрасте часто необходимо дифференцировать от ИМ ЭБВ; у больных с тяжелым нарушением иммунитета требуется исключить возможное присоединение оппортунистических и других инфекций (герпесвирус-6, аденовирус, микоплазма, Pneumocystis Carini, туберкулез и др.).

Диагноз ЦМВИ требует обязательного вирусологического подтверждения. Высев ЦМВ из крови, спинномозговой жидкости, промывных вод бронхов, из тканей, полученных при биопсии органов (печень, легкое, почки, лимфатические узлы и пр.) не только указывает на ЦМВИ, но и на ее активное и опасное течение. Однако обнаружение вируса при посеве мочи (рутинная диагностическая процедура), слюны, мазка из горла, вагинального секрета документирует наличие ЦМВ заражения, но не степень активности инфекции, поскольку нередко эти люди, выделяющие ЦМВ, считаются здоровыми, у них часто нет видимых симптомов болезни. Поэтому при сопоставлении клинического состояния пациента и высева ЦМВ исключительно важно учитывать количество ЦМВ в крови, чему соответствуют новые лабораторные методики.

Определение ЦМВ-антигенемии основано на иммунофлюористентном выявлении в лейкоцитах периферической крови вирусного белка рр65. Методика позволяет приблизительно за 10—12 дней до развития явных клинических признаков ЦМВИ обнаружить антигенемию и определить количественную нагрузку вирусом. Результат исследования получают в течение нескольких часов, что дает возможность рано и контролируемо проводить специфическое лечение ЦМВИ пациентов с тяжелым иммунодефицитом (пересадка органов, СПИД и т.п.). Неудобство исследования рр65 связано с необходимостью забора относительно большого количества крови, что нежелательно у младенцев, особенно с низкой массой тела. Специфичность методики абсолютная (100%), но чувствительность (менее 40—60%) гораздо ниже, чем ПЦР (PCR).

Серологическая диагностика (определение специфических антител IgM и IgG к вирусу) помогает в распознавании самого факта заражения ЦМВ, но в связи с большой частотой ложно-положительных реакций, поздним нарастаем титра антител от момента инфицирования, последующим длительным сохранением их в крови , трансплацентарным переходом специфического IgG от матери к плоду (определяются в последующем в крови ребенка до 1,5 лет), — то дифференциально-диагностическое значение этого исследования у новорожденных и детей раннего возраста отошло на второй план. Серологические исследования сохраняют свое значение в акушерстве, а также при выборе отношения донор—реципиент для переливания крови, пересадки органов, костного мозга. Обнаружение в высоком титре антител класса IgM указывает на первичную инфекцию; класса IgG — на хронический процесс, маркер перенесенной в прошлом инфекции. Повышение в 4 раза титра антител в динамике (2—4 недели) указывает на активную ЦМВИ и реакцию иммунной системы.

В гистологических препаратах тканей, мазках—отпечатках тканей хориона, со слизистых оболочек, осадках слюны, мочи, вагинальных выделений нередко удается найти типичные гигантские клетки с цитомегаловирусными включениями (”совиный глаз“). Методика хорошо помогает в экспресс-диагностике, хотя в последние годы большинство клиник почти перестали ее использовать, перейдя на гораздо более чувствительные методы.

Полимеразная цепная реакция на основе молекулярной диагностики наиболее соответствует современному уровню развития науки, является абсолютно специфической к ДНК ЦМВ (100%) и наиболее чувствительной (85—100% ), позволяет качественно (PCR) и количественно (qPCR) определить наличие вируса в тканях и биологических жидкостях (кровь, моча, амниотическая жидкость и др.). Обнаружение qPCR в значительном количестве в крови, и особенно в цереброспинальной жидкости у новорожденных с симптомами врожденной болезни указывает на активную ЦМВИ и на высокую вероятность тяжелых неврологических осложнений и очень высокий риск развития нейросенсорной глухоты (17).

Напротив, низкие величины рр65 и qPCR в крови новорожденных на 95% отрицают риск осложнений (95% отрицательная прогнозирующая ценность). PCR позволяет выявить минимальное присутствие вириона, ДНК ЦМВ в инфицированных клетках и при, так называемой, латентной ЦМВИ, указывая на продолжающуюся его репликацию даже при полном отсутствие клинических признаков болезни. Содержание qPCR DNA CMV (”вирусный груз“) оказалось заметно увеличенным у больных с обострением аллергических и аутоиммунных заболеваний, с воспалительным или злокачественным опухолевым процессом, сосудистой патологией, а по мере затихания этих болезней величина теста снижалась. Это указывает на скрытое обострение ЦМВИ, ухудшающее влияние последней на течение и исход сопутствующих болезней, и высокий риск развития клинических симптомов ЦМВИ. Применение новых высокочувствительных методик диагностики (PCR) позволило выявить своеобразные взаимоотношения ЦМВИ и других болезней. 

Если при обследовании новорожденного из мочи не высеян вирус, и в крови не выявлена ДНК ЦМВ (ПЦР), то это позволяет исключить врожденную ЦМВИ и нет нужды в дополнительных исследованиях.

Хроническая вирусная инфекция постоянно истощает и подавляет многие компоненты иммунной системы, модулирует воспаление и этим способствует возникновению других болезней; в свою очередь, репликация вируса зависит не только от его генома, но и от окружающей среды — от метаболизма клетки хозяина, активности его генов. Воспалительные, аллергические, опухолевые, сосудистые заболевания, развиваясь по своим законам, провоцируют экспрессию генов “ спящего” ЦМВ, выводят из относительного равновесия динамическую систему ЦМВ — иммунитет человека. Подавление этих болезней ведет к снижению также активности ЦМВИ, а лечебное уменьшение активности ЦМВИ способствует затиханию указанных патологических процессов. Нарушение иммунного равновесия способствует развитию также аутоиммунного процесса.

Массовый скрининг на ЦМВИ всех женщин до беременности и новорожденных детей слишком дорог и пока не применяется. Для выявления ЦМВИ в сомнительных случаях оптимальными являются посев мочи или крови, и ПЦР. В последние годы в ряде стран создали банки хранения DBS (dried blood spots), где полоски бумаги с высушенной

каплей крови новорожденных хранятся годами и в последующем при необходимости они исследуются для диагностических целей (наследственные, врожденные заболевания). Так, в ряде случаев через несколько лет (уже до 10 лет) после рождения ретроспективно было установлено, что нарушения психического развития, глухота были вызваны субклинической формой ЦМВИ.

Новейшие вирусологические методики дают результат в течение 24 часов. Поскольку достаточно часто удается высеять ЦМВ из мочи или слюны, то этот метод традиционной диагностики по-прежнему остается наиболее простым и ведущим в повседневной практике. Так, обнаружение ЦМВ в моче новорожденного в большом количестве указывает на высокий риск развития глухоты. Сочетание большого содержания ЦМВ в моче, а тем более – в крови, и высокого титра qPCR в крови, служит одним из важных обоснований для антивирусной терапии.

Всем новорожденным обычно проводят исследования слуха, зрения, неврологическое, ортопедическое, эндокринное (скрининг). Если выявлена определенная патология, то дальше ведется соответственно потребности частое наблюдение, обследование и лечение педиатром совместно с соответствующим специалистом. У детей с врожденной ЦМВИ, как симптомной, так и бессимптомной при рождении, осложнения болезни могут впервые выявиться и нарастать в своей тяжести спустя месяцы и годы после рождения. Поэтому они должны быть на учете врача, целенаправленно регулярно обследоваться в 3, 6, 12, 18, 24 месяца, затем каждые 6—12 месяцев до школы, позже — по индивидуальному плану. Углубленно проверяются слух, зрение, речь (дислексия, логоневроз и т.д.), психическое, эмоциональное, неврологическое состояние, физическое развитие, патология зубов, функция печени, почек , иммунной и эндокринной (сахарный диабет) систем. По необходимости проводятся диагностические пункции печени, почек, легких, лимфатических узлов и др.; делают бронхо-альвеолярное промывание и исследование жидкости.

Клинический опыт подчеркивает необходимость осторожной, взвешенной, многосторонней оценки результатов лабораторных и инструментальных исследований, сопоставления их с другими сведениями о пациенте. Часто имеется надобность повторных проверок, с привлечением перекрестных методик и других специализированных учреждений. ЦМВИ имеет многообразные формы клинических проявлений: часто полное отсутствие симптомов болезни, или локальные, распространенные поражения, тяжелые, осложненные, угрожающие жизни патологические синдромы. Соответственно вариантам течения болезни и вовлечения в процесс тех или иных органов и функциональных систем — глухота, падение зрения, дефекты психического и физического развития, хронический гепатит и т.д., — возникает необходимость дополнительных специальных лабораторных и инструментальных обследований, консультаций и непосредственного участия в диагностике и лечении различных специалистов.

Содержание книги         Вверх

3.9. Лечение

У абсолютного большинства людей ЦМВ в латентном состоянии десятки лет гнездится в организме, не причиняя видимых неприятностей. Все это время человек рассматривается врачом как “ практически здоровый“ и, соответственно, не нуждающийся в лечении по этому поводу. Даже выявление в крови пациента с нормальным иммунитетом и отсутствием симптомов болезни антител к ЦМВ (без тенденции роста титра антител), или обнаружение вируса в моче или слюне, — не считается поводом для назначения антивирусных препаратов. Тем более, что удалить ЦМВ из организма пока невозможно, нет таких препаратов. Пациенту рекомендуют вести обычную, полноценную во всех отношениях жизнь, без каких-либо серьезных ограничений. На него не должен психологически давить “ груз инфекции“, он вправе считать себя вполне здоровым, но все же по конкретным рекомендациям врача избегать риска профессиональных, спортивных и других жизненных ситуаций, при которых чаще возможны резкие и глубокие нарушения иммунной системы. Проблема латентной ЦМВИ остается нерешенной и даже пациенты, выделяющие вирус, считаются инфицированными, но не больными.

Другую группу составляют пациенты с периодическими скрытыми обострениями ЦМВИ, о чем мы узнаем лишь по результатам четко документированных лабораторных исследований (qPCR, антигенемия рр65, рост титра антител к ЦМВ). Подобные вспышки чаще сочетаются с другими болезнями, по поводу которых проводится соответствующее лечение. В некоторых случаях, очевидно, необходимо назначать и препараты против ЦМВ (специфический анти-ЦМВ иммуноглобулин внутривенно, химиопрепараты, иммуномодуляторы), но лишь при абсолютно точно установленном диагнозе ЦМВИ и консультации со специалистом (27).

Мононуклеозный синдром ЦМВ этиологии лечат обычно симптоматически без использования противовирусных препаратов, но поскольку в последующем у 10—15% больных из числа этих пациентов выявляется хронический гепатит, то видимо тактика их лечения требует пересмотра и возможно назначения не токсичных анти-ЦМВ средств.

Разумеется, конкретный анализ ситуации служит основанием для индивидуализированной терапии. Полагаю, что по мере создания не опасных для больных противовирусных средств частота использования их при “ чистых“ субклинических активациях ЦМВИ или при сочетаниях с другими болезнями будет существенно возрастать. Первичная ЦМВИ здоровых до этого младенцев, заразившихся интра- или перинатально, при грудном вскармливании или в последующем в детском учреждении, обычно протекает субклинически и, как правило, не подвергается лечению. Однако у глубоко недоношенных детей, при сочетании с другими болезнями, подобное инфицирование или заражение от переливания серопозитивной крови, может вызвать очень тяжелое заболевание, вплоть до сепсиса. Интенсивная терапия, включающая и противовирусные препараты (ганцикловир, иммуноглобулин) становится обязательной. Подобное лечение на протяжении, по крайней мере, 10—12 дней, следует проводить недоношенным детям, заразившимся ЦМВИ в родах или вскоре после рождения, если заболевания у них проявляются столь опасными и тяжелыми синдромами, как интерстициальная пневмония, гепатит или энцефалит (29,36). Прямым показанием для лечения новорожденных ганцикловиром в сочетании с IGIV и др. при ЦМВИ служит хореоретинит с вовлечением в процесс глазного пятна (макула), что грозит последующей слепотой.

По-прежнему неопределенной остается тактика лечения новорожденных с врожденной ЦМВИ. При отсутствии у таких детей клинических симптомов ЦМВИ они наблюдаются, как и другие младенцы, но не получают специфического лечения. Вскармливаются грудью, ведут обычный образ жизни соответственно возрасту, но каждые 3 месяца до 12 месяцев жизни, а затем каждые 6—12 месяцев до школы обследуются специалистами для возможно более раннего выявления психомоторных, когнитивных нарушений, поражения глаз и слуха. В таких случаях проводится необходимая коррекция, но противовирусные препараты не используются, хотя нельзя исключить продолжающееся патогенное влияние вируса. Действует главное врачебное правило: риск лечения не должен превышать риск болезни.

Наличие при рождении симптомов ЦМВИ требует соответствующего посиндромноголечения. Например, фототерапии и др. при желтухе; кортикостероидные препараты при явлениях надпочечниковой недостаточности, и/или респираторного дистресс-синдрома (РДС). Проводится переливание отмытых эритроцитов при анемии, тромбоцитов — при тромбоцитопении; борьба с отечным синдромом; мозговыми нарушениями (летаргия, судороги и пр.). Назначаются антибиотики при быстро присоединяющейся вторичной бактериальной инфекции и т.д. Решающей остается проблема использования противовирусных препаратов. Если ЦМВИ протекает тяжело и, наряду с указанными, имеются признаки интерстициальной пневмонии, гепатита, поражения почек, особенно поражение ЦНС (кальцификаты в мозгу, микроцефалия, энцефалит и др.), поражение глаз (хореоретинит), снижение слуха, то по жизненным показаниям назначается ганцикловир (GCV) — наиболее эффективный антивирусный препарат. Ганцикловир блокирует вирусную ДНК-полимеразу, останавливает репликацию ДНК и размножение вириона. GCV в организме активируется в результате его фосфорилирования вирусной фосфотрансферазой, которая представляет собой белок-энзим. Синтез этого энзима кодирует ген ЦМВ UL97. Ганцикловир вводят новорожденным с выраженными симптомами врожденной ЦМВИ внутривенно в течение 1 часа в дозе 6 мг/кг массы тела каждые 12 часов в течение 6 недель (29). Обсуждается возможность последующего длительного применения препарата этой группы (Valganciclovir, Vanciclovir) энтеральным путем. Продолжаются клинические испытания у новорожденных с симптомами врожденной ЦМВИ (15). Применять GCV следует при участии консультантов-специалистов, поскольку этот препарат чрезвычайно токсичен. Он подавляет функцию костного мозга, провоцируя в 63% случаев гранулоцитопению, анемию, тромбоцитопению. Препарат вызывает атрофию половых желез, в последующем у мужчин уменьшен сперматогенез. Ганцикловир повреждает глубокие слои кожи, слизистые оболочки, преимущественно пищеварительного тракта (понос у 44% больных, тошнота, рвота); обладает канцерогенным и тератогенным действием (в эксперименте на животных). Кроме того, он вызывает местно флебит (надо адекватно усилить гидратацию); может провоцировать фотосенсибилизацию, лихорадку. Ганцикловир несовместим со многими цитостатическими, противосудорожными и другими лекарствами, усиливая их токсическое действие, падение почечного клиренса, вызывает судороги, электролитные нарушения. Длительное применение GCV (несколько месяцев) может стимулировать мутацию вирусного гена UL97, это останавливает энзимную обработку лекарства и вирус приобретает устойчивость к ганцикловиру.

В 1991—1999 гг. в США провели мультицентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности лечения ганцикловиром младенцев с врожденной ЦМВИ и вовлечением в процесс ЦНС (36). Препарат вводили новорожденным внутривенно в течение 6 недель. Наиболее детально оценено влияние лечения на слух. К 6-му месяцу жизни у детей, получавших GCV (1-я группа), улучшение или сохранение нормального слуха, бывшего при рождении, отмечено в 84% случаев; а в контрольной группе (такие же пациенты, но без лечения) — у 59% детей. В 1 год жизни ухудшение слуха было в 1-ой группе у 21% детей, против 68% случаев в контроле (р=0,01). Наряду с достоверно меньшей частотой снижения и потери слуха, наблюдалось лучшее развитие детей, нарастание массы тела и окружности головы, более быструю нормализацию концентрации в крови аланинаминотрансферазы, и даже остановку прогрессирования хореоретинита и падения зрения, — по сравнению с детьми контрольной группы, не получавших GCV. При этом все же не было разницы в смертности детей обеих групп. Полноценное изучение влияния лечения на нервно-психическое развитие детей не было проведено, но поскольку получен отчетливый эффект предупреждения развития нейросенсорной глухоты и падения зрения, то авторы экстраполируют вероятность положительного влияния ганцикловира на предупреждение возможного последующего повреждения ЦНС. Однако ганцикловир не эффективен в лечении детей, родившихся с тяжелыми нарушениями головного мозга, возникшими внутриутробно. Ганцикловир рекомендован в профилактике и лечении ЦМВИ у новорожденных, включая недоношенных детей, во время лечения их кортикостероидными препаратами по поводу РДС.

Во всех перечисленных случаях применения ганцикловира его целесообразно назначать параллельно с анти-ЦМВ гипериммунным иммуноглобулином для внутривенного введения (IGIV). До использования IGIV надо убедиться, что пациент не страдает врожденным (наследственным) отсутствием IgA, нет гиперсенсибилизации к препарату. IGIV вводят по 2—4 мл/кг веса каждые 2 дня до существенного улучшения состояния пациента. Возможные побочные явления следующие: падение АД, аллергическая сыпь и зуд, тошнота и рвота, одышка, тахикардия, петехии и тромбоэмболические осложнения, почечные нарушения и т.д., могут возникнуть в ближайшие 1—4 недели (2,22).

Несмотря на благоприятное заключение мультицентрового исследования, это лечение (GCV) все-таки ограничено лишь пациентами с тяжелым течением ЦМВИ и не нашло широкого применения из-за чрезвычайной токсичности лекарства, неполноты эффекта и большого числа спорных, неясных вопросов, требующих дальнейших глубоких проверок. Особенно важно получить результаты отдаленных наблюдений.

Проведение анти-ЦМВ профилактики и лечения у больных с тяжелым иммунодефицитом (СПИД, пересадки органов, костного мозга, получающих иммунодепрессанты и т.п.) является самостоятельной проблемой и в этом обзоре не разбирается.

Полноценной замены GCV на сегодня нет, но при резистентности вируса к нему применяют один из следующих препаратов: Foscarnet, Cidofovir (Vistade), Fomivirsen. Для длительного поддерживающего и профилактического лечения при сочетании ЦМВ-хореоретинита со СПИДом или при пересадке органов от доноров с ЦМВИ используют в таблетках, капсулах Valganciclovir (Valcyte), Valaciclovir, при ретините — Cytovene A. Все они не менее токсичны, чем GCV, и у детей почти не используются. Назначаются также рекомбинантные интерфероны (Виферон, Роферон и т.д.), многообразные иммуномодуляторы (циклоферон, полиоксидоний, панавир и т.д.), а так же всевозможные “ натуральные природные вещества“, витамины, так называемые “ общеукрепляющие“ средства, как правило, не прошедшие современный рандомизированный контроль, который бы объективно доказал их действительную эффективность при лечении ЦМВИ.

Гипериммунный гаммаглобулин (IGIV) до использования ганцикловира был основным лечебным средством при ЦМВИ, хотя его эффективность при этом оставалась сомнительной. Напротив, его польза хорошо доказана в профилактике внутриутробного заражения плода, когда его вводили женщине в ранние сроки ее первичного инфицирования во время беременности. Специфические антивирусные химиопрепараты беременным женщинам с активной ЦМВИ не назначают. Проспективное рандомизированное исследование показало эффективность IGIV в предупреждении развития ЦМВИ у больных, получивших трансфузию сероположительной крови или трансплантацию органа (кроме пересадки почки), зараженного ЦМВ. Он облегчал также течение ЦМВИ, способствовал лучшей выживаемости этих пациентов, но не влиял на латентное течение ЦМВИ (5). Предлагается большое разнообразие IGIV — (Megalotect, Cytogam, Polygam s/d, цитотект и др.). Степень эффективности IGIV оказалась не прямо зависимой от уровня титра специфических антител в препарате. Поэтому предполагают, что польза его применения зависит не столько от интенсивности блокирования циркулирующих в крови ЦМВ, сколько от его иммуномодулирующей способности. Все же для предупреждения ЦМВИ при пересадке костного мозга рекомендуют создать высокий пассивный иммунитет, поддерживая повторными инфузиями IGIV уровень в крови реципиента IgG более 400 мг/дл.

В 2006—2008 гг. появились обнадеживающие сообщения о хорошем результате 2-ой фазы клинических испытаний препарата нового типа — Maribavir (benzimidazole), который ингибировал вирусную ДНК ЦМВ, синтез и выход капсида из ядра зараженной клетки. Лекарство видимо не токсичное, с хорошим анти-ЦМВ эффектом лечебным и профилактическим. Однако 3-я фаза испытаний не дала положительного результата и в 2009 году испытания были официально прекращены и препарат не принят в практику. Maribavir в литературе представлен как очень перспективное лекарство. Возможно, к нему еще вернутся. Einsele H. et al (9) сообщили о клиническом применении донорских специфических к ЦМВ Т-лимфоцитов пациентам, перенесшим пересадку костного мозга. Специфические Т-лимфоциты, выделенные от донора, вводили одним реципиентам непосредственно без предварительной обработки, а для второй подгруппы применили такие же Т-лимфоциты, но предварительно активированные посредством стимуляции их специфическими белками или пептидами. Получен положительный эффект в борьбе с ЦМВИ. Исследования продолжаются.

Следует признать, что в целом задача этиотропного лечения ЦМВИ в мире пока не решена, хотя и отмечаются некоторые локальные успехи.

Предыдущая часть       Следующая часть

Содержание книги

Вверх

Продолжение книги «Врачевание» (размышления детского врача).

Предыдущая часть

Следующая часть

Содержание книги

3.5. Иммунологические особенности хронической ЦМВИ

Характерный для первичной ЦМВИ высокий уровень маркеров острой инфекции (HLA-D и CD45RO), спустя 3—4 месяца, сменяется их уменьшением. Исчезновение одновременно популяции Т-лимфоцитов с антигенами CD28,CD27, CD62L отражает переход к хронической фазе ЦМВИ (20,29). Происходит ускоренное дифференцирование популяции CD8+ Т-клеток, ответственных за контроль хронической ЦМВИ (30). Увеличенный митоз у 31% Т-лимфоцитов в начале инфекции, постепенно снижается до 15% клеток популяции, как и у здоровых детей. В то же время непрерывно нарастает субпопуляция клона CD28(-)CD8+ Т-лимфоцитов специфичных по отношению к антигенам ЦМВ. Эта субпопуляция вытесняет и замещает собой другие CD8+Т- клетки, и в ущерб остальным клонам, порой достигает 25—33% от всей популяции (14).

Структура и механизм формирования иммунологической памяти при развитии хронического процесса существенно отличается от такового при острой инфекции. Для хронической ЦМВИ типично снижение пролиферации потенциально специфических к вирусу Т-лимфоцитов. Во время развития хронической инфекции в течение первого года после заражения высокая пропорция специфических к ЦМВ CD8+CD45RA T-лимфоцитов. Увеличен олигоклональный фенотип памяти CD8+Т-лимфоцитов, специфичных к ЦМВ, но сокращается количество “ наивных“, не опытных Т-лимфоцитов. В результате, сжимается репертуар Т-лимфоцитов, доступных для распознавания и ответа на новые антигены микроорганизмов, с которыми ранее не было встреч; клеточный иммунитет падает, восприимчивость к инфекциям нарастает. Обычно этот процесс начинается вскоре от возникновения инфекции, развивается медленно и занимает много десятков лет. Непрерывный расход (гибель) специфических к ЦМВ Т-лимфоцитов, связанный с уничтожением ими вновь синтезированных вирионов, приводит в итоге к истощению и нарушению всей структуры иммунной системы (38). Доля специфической субпопуляции Т-лимфоцитов в общей популяции Т-лимфоцитов непрерывно растет в ответ на постоянные антигенные стимулы, так называемой, латентной ЦМВИ, контролируя и не позволяя ей распространиться по организму, но и не имея возможности ее полностью ликвидировать. Выход молодых лимфоцитов из тимуса снижается. Апоптоз инфицированных Т-лимфоцитов угнетен, пролиферация их низкая. Идет накопление клона старых CD28(-)CD8+ T-лимфоцитов, то есть олигоклональное расширение субпопуляции Т-клеток специфичных к ЦМВ. Их функциональная способность падает (продукция цитокинов, интерферона и др.). Деятельность НК и цитотоксических лимфоцитов заблокирована; восприимчивость CD4+ T-лимфоцитов к апоптозу нарастает, и соотношение CD4+: CD8+ уменьшается. Соответственно, увеличивается иммунологический профиль риска — IRP; снижается число В-лимфоцитов (25). Все эти и указанные ранее сдвиги служат биомаркерами истощения (старения) иммунной системы. Такое прогрессирующее иммунологическое старение (инфляция) отмечено у носителей ЦМВИ американцев в возрасте 70 лет, шведов уже в 40—60 лет, а у детей Северной Африки — к 12 месяцам жизни (20). У пожилых людей, инфицированных ЦМВ, как признак иммунологического истощения, отмечено отсутствие нарастания иммунитета в ответ на гриппозную вакцинацию, в сравнении с неинфицированными ЦМВ тех же возрастов.

Возможно, недостаточная эффективность профилактических прививок у детей с ЦМВИ частично обусловлена столь ранним иммунологическим старением. Последнему способствуют и Эпштейн-Барр вирусная инфекция, выявленная у 65% этих же детей, и экологические вредности, социальные факторы, нерациональное питание, лекарства, условия жизни, возраст, наследственность и т.д. Подобное явление обнаружено и у людей, зараженных паразитами (в развивающихся странах) и при раке (в развитых странах). Приведенные данные позволяют утверждать, что персистирующая ЦМВИ является важнейшим и одним из самых ранних (чаще в возрасте до 1—2 лет жизни) факторов, первично повреждающих иммунную систему человека, действующая как хронический стресс и приводящая неизменно к более раннему иммунологическому истощению (старению), создавая условия повышенного риска инфекционных заболеваний, рака и смерти. То, что иммунологические нарушения происходят исподволь (на молекулярном уровне) и чаще без явной клинической картины не служит основанием отрицать наличие болезни, то есть процесса морфологического и функционального повреждения, нарушающего жизнедеятельность и устойчивость организма человека.

Следовательно, с инфицирования человека ЦМВ всегда начинается болезнь — хроническая ЦМВИ.

3.6. Клинические признаки ЦМВИ

Клиника. Из общей когорты новорожденных у 0,1% детей заражение возникло внутриутробно в результате первичного заражения матери во время беременности, а в 0,9% случаев заражение плода связано с обострением ЦМВИ, которой женщина страдала ранее. Для обычной беременности типичны гормональные, метаболические и иммунные перестройки. В это время у женщины увеличено образование прогестерона, эстрогенов, кортикостероидов, уменьшающих количество и активность Т- и В-лимфоцитов. Эта нормальная умеренная иммунодепрессия противодействует иммунологическому противостоянию в системе мать—плод. Если во время беременности одновременно нарушено питание женщины, имеются гестоз и сопутствующие болезни, анемия, стресс, то угнетение иммунитета достигает более глубокой выраженности. ЦМВ латентная инфекция активируется, а первичное заражение — протекает с высокой и длительной (до 30 дней) виремией. В таких условиях инфекции нейтрализация ЦМВ низкая и гематогенное трансплацентарное заражение плода возникает часто — в 40—50% случаев при первичной ЦМВИ, а при рождении у 2/3 этих детей имеются симптомы болезни. В последующем у 90% детей из этой группы обнаружены отчетливые неврологические и психические расстройства (22) . Напротив, у женщин, имевших ЦМВИ еще до беременности, риск заражения плода много ниже — в пределах 0,5—1,5% случаев. При рождении большинство детей выглядели здоровыми. Следовательно, противовирусная устойчивость, развившаяся у инфицированных женщин в разные сроки до беременности, оказалась в абсолютном большинстве случаев достаточно напряженной, чтобы воспрепятствовать заражению плодов и развитию у них болезни. Даже у женщин, первично инфицированных во время беременности, более половины из числа всех детей рождаются свободными от ЦМВ инфекции.

Наблюдения за внутриутробным развитием близнецов у первично инфицированных женщин дали важные результаты. Гомозиготные близнецы, имеющие почти одинаковую наследственность, иммунную систему и единую плаценту, заражались ЦМВ и болели практически одинаково.

Гетерозиготные близнецы с различными плацентами заражались ЦМВ в разное время, в некоторых парах было горизонтальное распространение инфекции, то есть второй плод заражался не от матери непосредственно, а от первично инфицированного близнеца. В ряде случаев один плод был болен ЦМВИ, а второй рождался здоровым. В наблюдении тройни: у обоих гомозиготных плодов внутриутробно выделен вирус, положительные PCR и qPCR, при рождении — оба клинически здоровы, через год — у обоих полное отсутствие слуха; третий плод (отдельная плацента) тоже был инфицирован внутриутробно, при рождении Апгар 8 и 9, петехии на коже, тромбоцитопения, при черепной УЗИ — вентрикуломегалия. Через несколько дней физический статус нормализовался. Через год обнаружена левосторонняя глухота. 

Эти наблюдения отчетливо показали защитную роль плаценты в предупреждении перехода вируса от матери к плоду, а также большое значение индивидуальной реакции плодов на инфекцию и условия их развития. При одинаковом воздействии матери, ее инфекции плоды отвечали по-разному: кто-то заболел, кто-то — нет, да и болезнь проявлялась с существенными индивидуальными различиями. Последнее, очевидно, обусловлено явными генетическими и иммунологическими различиями гетерозиготных близнецов. Возможен, видимо, и фактор случайности действия окружающей среды в тот или иной момент внутриутробной жизни. ЦМВИ наиболее опасна для зародышей в первые 16 недель после зачатия: в это время максимальная их гибель, спонтанное прерывание беременности, задержка и нарушения развития (наиболее часто поражается ЦНС), повреждения органогенеза, формирования внутренних органов, глаз, слухового аппарата и других органов.

Врожденная ЦМВИ у 85-90% зараженных детей при рождении и в ближайшие недели клинически почти ничем себя не проявляет (асимптоматическая врожденная ЦМВИ). Но даже в этой, казалось бы относительно благополучной группе, отмечаются нередко до 1,5-3 недель желтуха, некоторая задержка роста, повышенная сонливость, вялость, а в дальнейшем у 10—15% из них серьезные неврологические повреждения в виде нейросенсорной потери слуха, нарушения зрения, умеренной или значительной задержки физического и психического развития.

Вторую группу составляют 10—-15% детей, у которых при рождении имелись единичные или множественные признаки врожденной ЦМВИ (симптомная ЦМВИ). Более 1/3 детей этой группы рождаются преждевременно, роды осложнены ранним излитием околоплодных вод, отслоением плаценты, часто возникают гипоксия и нарушения мозгового кровообращения, увеличен риск интеркуррентного заражения в родах. В половине случаев дети заметно мельче своего гестационного возраста, имеют микроцефалию (окружность головы до 3 перцентили), редко макроцефалия. У 25% мальчиков — паховые грыжи. Часто выявляются и другие признаки дисморфизма. Кожа несколько пастозная, частые симптомы: петехии (у 75%) и желтуха (у 66%), гораздо реже (у 10%) пурпура и своеобразные темносиние пятна, напоминающие ягоды черники; дети вялые, сонливые, дрожат руки, плохо сосут и глотают (в 1/3 случаев), тонус мышц снижен, изредка (у 7%) судороги. Печень и селезенка увеличены у 2/3 пациентов, что свидетельствует, наряду с вовлечением в патологический процесс глаз (хореоретинит), сердца, легких и особенно ЦНС, — о тяжелом течении ЦМВИ. Микроцефалия выявляется иногда не сразу после рождения, а лишь спустя несколько месяцев.

Лабораторные исследования: анемия — у 50%, тромбоцитопения — у 3/4 пациентов, увеличение более 34 ммоль/л прямого билирубина у 84%, повышение белка в спинномозговой жидкости более 120 мг% в половине случаев. Комплексная оценка больного симптомной ЦМВИ указывает на врожденное повреждение многих органов и, в первую очередь, иммунной, гепатобилиарной, эндокринной, гематопоэтической и особенно ЦНС (22). В ряде случаев, чаще у недоношенных и маловесных детей вскоре развивается сепсис. Даже при современном интенсивном лечении летальность при врожденной симптомной ЦМВИ остается высокой — до 15—20%. У выживших детей в ближайшие недели после рождения клиника болезни обычно постепенно сходит на нет. Кровоточивость прекращается к 7—10 дню, желтуха исчезает через 2—3 недели, лабораторные показатели медленно нормализуются, дети лучше едят, растут, прибавляют в весе и как будто бы начинают развиваться удовлетворительно. Однако с 2—4 месяцев и дальше у 50—90% детей этой группы обнаруживают мышечную гипотонию, замедленное становление нейро-физических навыков (долго не удерживают голову, не сидят, до 2—3 лет не ходят). Эти дети значительно отстают в психическом развитии, хуже видят и после 3-х месяцев жизни у большинства из них (более 70%) развивается одно- или двусторонняя потеря слуха, вплоть до полной глухоты. Соответственно, тяжело страдают речь (дислексия, заикание), развитие когнитивных способностей, эмоциональная сфера (повышенная импульсивность). У немногих пациентов развиваются спастические церебральные параличи, судороги.

Компьютерная томография (КТ), проведенная в период внутриутробного развития или после рождения, выявляет у более половины пациентов с симптомной ЦМВИ рассеянные мелкие кальцификаты в мозгу, преимущественно вокруг расширенных желудочков ГМ (в кортикальной и таламической области). Этот признак, как и микроцефалия, указывает на плохой прогноз в отношении последующих неврологических осложнений и умственного развития. В первые месяцы жизни эти дети обычно слышат и аудиометрические данные чаще нормальные, но к году или позже слух снижается вплоть до полной глухоты. Иногда падение слуха обнаруживают только в школьном возрасте или у взрослых, процесс идет медленно, но упорно. До 6% всех случаев врожденной глухоты связаны с ЦМВИ, которая по частоте занимает первое место после наследственной потери слуха (35, 36). Врожденная ЦМВИ часто приводит к нарушению зрения (у 20% больных).

Тяжесть, течение и последствия ЦМВИ, приобретенной в родах или в перинатальном периоде, в решающей степени зависят от гестационного возраста и состояния развития новорожденного. Инфицирование в родах у доношенных, хорошо развитых младенцев чаще не имеет клинических симптомов и последующих осложнений, особенно если у матери имеются антитела к ЦМВ. Но в половине случаев после инкубационного периода от 1 до 3 месяцев все же возникают признаки болезни: бледность, снижение аппетита, одышка, вялость, затрудненное дыхание, изредка афебрильная пневмония, увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, даже энцефалит.

Если нет каких-либо дополнительных отягощающих факторов, то исход болезни обычно благоприятный, хотя у некоторых пациентов увеличение печени и селезенки, тромбоцитопения, неврологическая симптоматика могут держаться много месяцев и лет. Напротив, у глубоко недоношенных младенцев с весом менее 1500 г при наличии респираторного дистресс-синдрома и использовании в связи с ним кортикостероидных препаратов, ЦМВИ приобретает тяжелое, септическое течение с поражением многих органов (интерстициальная пневмония, кардит, хореоретинит, гепатит, дисфункция кишечника, энцефалит, нефрит, анемия, тромбоцитопения, угнетение иммунитета и др.). Затухание инфекционного процесса и восстановление пораженных органов занимает чаще три и более месяцев.

В постнатальном периоде заражение детей происходит в основном при  нарушении матерью гигиены ухода (грязные руки) и при питании инфицированным молоком матери, но поскольку они уже ранее приобрели от матери антитела к ЦМВ (IgG), то обычно у них нет симптомов ЦМВИ и последующих осложнений. Происходит своего рода естественная “иммунизация.“ Однако, подобное инфицирование у детей с весом при рождении менее 1500 г протекает менее благополучно и в четверти случаев приводит даже к развитию сепсиса с тяжелой клиникой, подобной при заражении в родах. В последующем у этих детей возможны неврологические осложнения, но все же гораздо реже, чем при врожденной ЦМВИ. Следует учитывать повреждающее влияние инфекции на мозговое кровообращение зараженных детей внутриутробно, особенно в родах и в перинатальном периоде. У 80% детей, переживших в это время нарушение мозгового кровообращения, в последующем развиваются неврологические дефекты различной степени тяжести.

Заражение при трансфузии ЦМВ-инфицированной крови или препаратов из нее обычно не представляет серьезной угрозы для младенцев серопозитивных матерей и не ведет к осложнениям, но для недоношенных с массой менее 1250 г и детей от серонегативных матерей (без антител к ЦМВ) этот путь инфицирования крайне опасен и еще совсем недавно приводил к высокой летальности (более 10%). Приобретенная ЦМВИ у них протекает тяжело, с развернутой клиникой: хореоретинит, пневмония, сердечная недостаточность, энцефалит, анемия, тромбоцитопения, распространенное увеличение и болезненность лимфоузлов, подавление иммунитета. В дальнейшем у многих из этих детей, особенно родившихся глубоконедоношенными, возникают серьезные неврологические осложнения, дефекты психического развития, нарушения зрения, слуха. Часто отмечаемое умеренное увеличение селезенки у детей с врожденной ЦМВИ, и у детей, зараженных после гемотрансфузии, сохраняется иногда до 1 года, хотя общее состояние ребенка уже может быть вполне удовлетворительным и лабораторные показатели крови нормальными.

Заражения детей, посещающих детские ясли, и более старших обычно связано с бытовым, неинтенсивным инфицированием и протекает чаще незаметно, без признаков болезни или с небольшими респираторными расстройствами, напоминающими ОРВИ.

В подростковом и более старшем возрасте заражение ЦМВИ идет в основном при тесном контакте здорового человека с вирусоносителем (поцелуи, половой путь), когда преобладает массивное заражение. В большинстве случаев после инкубационного периода (20—60 дней) развивается латентная, хроническая инфекция без каких-либо заметных специфических симптомов болезни, и пациент, как правило, не знает, что он стал носителем инфекции, выделяет вирус в окружающую среду и тем опасен для людей, контактирующих с ним. У пациентов с пониженной иммунологической устойчивостью заражение при переливании крови, через слюну (поцелуи), половым путем (высокая концентрация ЦМВ в сперме, в цервикальном секрете) может проявиться острой ЦМВИ. На первый план выступают признаки немотивированной повышенной усталости, рассеянные боли мышц, суставов, головная боль, нарушение сна, небольшое повышение температуры тела, умеренный насморк, боль в горле и в области слюнных желез, влажный кашель.

Обильная саливация, белесоватый налет на языке и деснах, увеличение и болезненность лимфатических узлов подчелюстной области, слюнных желез, — все это может служить сигналом возможной ЦМВИ и требует специального лабораторного обследования. Выздоровление занимает несколько недель и ЦМВИ переходит обычно в латентное состояние.

У сексуально высоко активных молодых людей, а также после трансфузии крови или пересадки донорских органов, когда имеется высокая непосредственная инфицированность от носителя к реципиенту, — приобретенная ЦМВИ нередко протекает в виде инфекционного мононуклеоза (ИМ). Среди различных возбудителей ИМ до 10% всех случаев приходится на долю ЦМВ. Клиника ИМ проявляется через 3—12 недель инкубационного периода высокой лихорадкой в течение 7—10 дней, переходящей затем в умеренно повышенную температуру неправильного типа на протяжении еще нескольких недель. Пациентов беспокоят слабость, вялость, общее недомогание, головная боль, быстрая утомляемость. Появляются также боль в мышцах, ознобы, потливость, тошнота, анорексия, угнетенное настроение, раздражительность. У больных часто увеличена на 2—4 см и слегка болезненна печень; в крови у них находят повышенный уровень печеночных энзимов, лимфоцитоз, моноцитоз и увеличенные до 10% атипичные лимфоциты (мононуклеары).

Изредка увеличена и селезенка. Во многом эти симптомы напоминают ИМ, вызванный Эпштейн-Барр вирусом, но в отличие от последнего при ЦМВИ нет выраженного фаринго-тонзиллита, значительных увеличений селезенки и лимфатических узлов, и не возникают гетерофильные антитела. В некоторых случаях именно при ЦМВИ с признаками ИМ возникают аутоиммунные реакции, и в крови удается выявить ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела. Как и при ИМ, вызванным ЭБВ, применение антибиотиков беталактамовой группы (пенициллины, аугментин, цефалоспорины и др.) так же и при ЦМВИ с признаками ИМ способно вызвать обильную кореподобную сыпь. Выздоровление идет медленно, затягиваясь на несколько недель. Долго сохраняются слабость, анорексия, миалгии, потливость, анемия, тромбоцитопения.

Предыдущая часть       Следующая часть

Содержание книги

Вверх