Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — пятая по частоте опухоль среди мужчин и восьмая — среди женщин. ГЦК преимущественно встречается в регионах с высоким распространением хронических гепатотропных вирусных инфекций. Ежегодно в мире регистрируется от 0,5 до 1 млн. новых случаев ГЦК, причем первичный рак печени является третьей по частоте причиной смерти среди всех опухолевых заболеваний человека.
Эпидемиология
За последние несколько десятилетий произошли изменения в географии ГЦК. Так, в Азии — высоко эндемичном по НВУ-инфекции регионе — после введения во многих странах вакцинации против гепатита. В отмечено резкое снижение частоты первичного рака печени. В тоже время, в странах Западной Европы и в США за последние два десятилетия частота ГЦК
увеличилась в 1,5-2 раза (составляя в настоящее время 5 случаев на 100000 населения) и по прогнозам к 2010 г. опередит рак легкого как причину смерти среди всех опухолевых заболеваний, выйдя на второе место.
Рост частоты ГЦК в этих регионах обусловлен широким и быстрым распространением НСV-инфекции, поскольку известно, что ГЦК — наиболее частое осложнение и причина смерти больных циррозом печени (ЦП) в исходе хронического гепатита С (ХГС). В Японии, где распространение НСV-инфекции началось значительно раньше (после окончания второй мировой войны), уровень заболеваемости ГЦК еще 10 лет назад вышел на максимально высокие показатели среди всех регионов мира. Причиной значительного роста частоты ГЦК в настоящее время также является увеличение продолжительности жизни населения земного шара, что приводит к большей частоте развития ЦП в исходе ХГС и, следовательно ГПК. Кроме
того, к значительной степени улучшились современные возможности диагностики ГЦК в связи с разработкой высокочувствительных визуализирующих методов исследования.
Факторы риска
Лидирующим этиологическим фактором ГЦК являются гепатотропные вирусные инфекции.
При НВV-инфекции риск развития ГЦК возрастает с возрастом, он более высок у мужчин, коррелирует с тяжестью заболевания печени, а также напрямую связан с такими кофакторами канцерогенеза, как экспозиция афлатоксина и коинфекция с НСV. Факторами риска развития первичного рака печени при инфицировании НВV являются наличие НВеАg, и значительная вирусная нагрузка. Безусловно, риск формирования рака печени возрастает на стадии ЦП. Так, ежегодный риск развития ГЦК у неактивных носителей НВкАg составляет 0,26-0,6%, повышаясь до 2-3% на стадии ЦП. Важно, что при НВV-инфекции возможно развитие ГЦК без ЦП.
Вторым по частоте во всем мире и первым в странах Западной Европы, США и Японии этиологическим фактором ГЦК является НСV-инфекция. Естественная эволюция заболевания при отсутствии или мягком фиброзе подразумевает формирование ЦП у 1/3 больных в течение 15-20 лет, в то время как развитие ЦП при наличии выраженного фиброза печени наблюдается у большинства больных в течение 5-10 лет. ГЦК при НСV-инфекции в подавляющем числе наблюдений формируется на фоне ЦП с частотой 1-4% в год, а за 5 лет наблюдения 13% больных формирование первичного рака печени. В группе больных ЦП в исходе ХГС с развитием ГЦК ежегодная смертность достигает 31,5% .
Третьей по частоте причиной ГЦК является алкогольная болезнь печени. Так, в США 15% всех ГЦК развивается у лиц, регулярно и длительно злоупотребляющих алкоголем, однако хорошо известно, что в высоком проценте случаев эти лица также инфицированы НСV . Риск развития ГЦК в значительной степени возрастает при употреблении алкоголя >80 г/день на протяжении 10 лет.
Ряд хронических заболеваний печени относится к предраковым состояниям. Так, частота развития ГЦК у больных с нелеченным наследственным гемохроматозом составляет 15-20%, а в целом риск смерти от первичного рака печени достигает 45% . Высок риск развития рака
печени и при наследственном дефиците антитрипсина.
Риск развития ГЦК высок при ЦП любой этиологии, особенно значимо отличаясь от популяционной частоты при первичном билиарном циррозе и аутоиммунном гепатите.
В настоящее время не вызывает сомнения, что сахарный диабет и ожирение, особенно если они сочетаются с НВV- или НСV-инфекциями или алкогольной болезнью печени, относятся к факторам риска формирования ГЦК.
Патогенез и патологическая анатомия
Активное воспаление с оксидантным повреждением является ключевым звеном генетических изменений, лежащих в основе формирования ГЦК даже в случае развития опухоли без фонового ЦП. Морфологическое исследование печени при ГЦК в отсутствие ЦП нередко выявляет перипортальное воспаление и лобулярные некрозы, стеатоз, сидероз печени . Это свидетельствует о том, что в генезе ГЦК важна не только степень фиброза (собственно ЦП), но и выраженность воспаления, хотя ведущим механизмом являются хромосомные повреждения в рамках вирусной инфекции, тем более что интеграция НВV в геном хозяина обеспечивает прямой канцерогенез. Единственный вариант развития ГЦК на фоне абсолютно интактной паренхимы печени — экспозиция афлатоксина, вызывающего мутацию кодона 249 (С-Т) гена р53 — гена, разнообразные мутации которого выявляются при различных опухолях
человеческого организма. В то же время мутации указанного гена встречаются в рамках различных заболеваний печени, прежде всего, вирусного характера. Так, при НВV-инфекции экспрессия гена р53 регулируется вирусным Х-геном, что является одним из механизмов
канцерогенеза при вирусных инфекциях.
Образование ГЦК является результатом кумуляции генетических дефектов различного происхождения как в зрелых гепатоцитах, так и в стволовых клетках. Исходно формируются очаги слабо выраженной дисплазии, постепенно трансформирующиеся в дисплазию высокой степени, 30% из которых, в свою очередь, в течение 5 лет эволюционируют в ГЦК. Как
очаги дисплазии, так и ранние стадии ГЦК (до 2 см в диаметре) характеризуются высокой степенью дифференцированности опухолевых гепатоцитов. Далее с ростом опухолевого очага начинаются активные процессы неоангиогенеза, что сопровождается снижением уровня дифференцированности опухолевых клеток и приобретением опухолью классических черт злокачественности — сосудистой инвазии и способности к метастазированию, при этом ГЦК может быть представлена солитарным образованием или множественными узлами различного размера, реже встречается инфильтративный вариант опухоли.
Среднее время удвоения массы ГЦК составляет 93,5 дней, что отражает медленный опухолевый рост, в связи с чем среднее время от момента возникновения ГЦК до момента ее диагностики в среднем составляет 3 года.
Клиническая картина
ГЦК чаше развивается в возрасте 50-70 лет с преимущественным поражением мужчин, однако в последнее десятилетие отмечается значительное «омоложение» ГЦК, что обусловлено, в первую очередь, распространением НСV-инфекции среди молодых людей.
ГЦК может иметь различные варианты клинического дебюта. К более редкому варианту клинической манифестации, встречающегося в основном в Африке, относится пальпируемое образование каменистой плотности в области правого подреберья на фоне бессимптомного течения или реже на фоне неспецифических симптомов (слабость, тошнота, похудание). Это типично для ГЦК, возникающей на фоне неизмененной ткани печени, что позволяет опухоли достигать гигантских размеров, прежде чем появится клиническая симптоматика. В отсутствие лечения механизм танатогенеза непосредственно связан с прогрессированием опухолевого процесса (раковая кахексия, формирование отдаленных метастазов).
Второй вариант, являющийся доминирующим в странах Западной Европы, в США и в Японии, характеризуется формированием ГЦК на фоне ЦП, что, в свою очередь, приводит к явлениям декомпенсации последнего (печеночная энцефалопатия, отечно-асцитический и геморрагический синдромы, желтуха, портальная гипертензия с кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода). Нередким осложнением в такой ситуации становится тромбоз
портальной вены, выступающий в качестве отрицательного прогностического признака. При естественном течении заболевания основная масса таких больных погибают от прогрессирующей декомпенсации ЦП еще до развития значительных размеров опухоли.
Как в первом, так и во втором случае возможно развитие осложнений, непосредственно связанных с опухолевой экспансией. Так, возможны боли в области правого подреберья, которые, как правило, обусловлены опухолевой инвазией капсулы печени, внутриопухолевым кровоизлиянием или некротическим изменениями. Иногда возникает опухолевая компрессия
желчевыводящих путей с механической желтухой и бактериальным холангитом.
Проявления портальной гипертензии могут усугубляться инвазией опухоли в портальную или печеночные вены. Редко при поверхностном расположении ГЦК возможен разрыв опухолевого узла с развитием внутрибрюшного кровотечения. Наконец, ГЦК, метастазируя гематогенным и лимфогенным путями, может проявляться отдаленными метастазами в легких, костях, а также париетальной брюшине.
В клинической картине ГЦК могут присутствовать паранеопластические проявления, такие как гиперкальциемия, гипогликемия, гиперхолестеринемия, феминизация облика, полицитемия, тромбофлебиты, диарея, кожная сыпь, дерматомиозит. Паранеопластические проявление
гораздо чаще наблюдаются у больных ГЦК с фоновым ЦП.
Лабораторная диагностика
Рутинные лабораторные тесты не имеют типичных в пользу ГЦК изменений, за исключением значительного роста уровня ГГТ, нередко в сочетании с ЩФ. Важнейшим диагностическим признаком ГЦК является повышение сывороточной концентрации а-фетопротеина — белка, продуцируемого в больших количествах в фетальной печени с последующим быстрым и резким снижением после рождения. Однако у 50% больных ГЦК не отмечается повышения уровня а-фетопротеина (норма <20 нг/мл) даже при значительном объеме опухолевой ткани, у трети больных его уровень не превышает 400 нг/мл и только у пятой части больных достигает высоко диагностических значений (>400 нг/мл). Помимо диагностического, уровень а-фетопротеина >400 нг/мл является отрицательным прогностическим признаком, коррелируя со стадией заболевания.
Разработка новых направлений лабораторной диагностики ГЦК связана с низкой чувствительностью а-фетопротеина и необходимостью максимально ранней диагностики данного заболевания с целью оказания своевременной медицинской помощи.
Визуализирующие методы
Ультразвуковое исследование (УЗИ) является наиболее доступным визуализирующим методом обследования с целью выявления очагового поражения печени. Наиболее часто по данным УЗИ ГЦК размерами <3 см представлена хорошо ограниченным гипоэхогенным очаговым образованием. УЗИ признаки ГЦК больших размеров определяются наличием стеатоза
опухоли, ее кальцификации, некротических изменений, кровоизлияний. Присутствие некротических изменений придает опухоли гипоэхогенность, тогда как обширные кровоизлияния, стеатоз, фиброз с кальцификацией лоцируются как гиперэхогенные изменения. УЗИ, помимо локализации и числа опухолевых узлов, благодаря использованию допплеровской методики позволяет определить сосудистую инвазию в печеночную артерию, портальную и/или печеночные вены, а также типичную для продвинутых стадий ГЦК гиперваскулярность и наличие артериовенозных шунтов.
Ценность УЗИ также заключается в возможности оценки инвазии в желчевыводящие пути при выявлении локальной желчной гипертензии, а также контроля при выполнении прицельной биопсии очагов в печени.Методами подтверждения наличия и уточнения характера очагового поражения печени являются компьютерная томография и магнитно-резонансная томография.
Скрининг
В настоящее время для максимально ранней диагностики ГЦК у больных ЦП любой этиологии,а также при инфицировании НВV на любой стадии течения инфекционного процесса рекомендуются УЗИ печени и определение уровня а-фетопротеина каждые 6-12 мес. В случае выявления очагового поражения печени и/или повышения уровня а-фетопротеина выполняется компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография с контрастированием.
При обнаружении в печени очага диаметром >2 см с характерными ультразвуковыми признаками диагноз ГЦК, как правило, не вызывает сомнения. При очаговых изменениях в печени диаметром <2 см подтвердить диагноз помогает прицельная тонкоигольная аспирационная биопсия печени.
Таким образом, ГЦК является серьезной проблемой клинической гепатологии
ввиду прогрессивного увеличения ее частоты и трудностей ранней диагностики. В тоже время при своевременной диагностике ГЦК считается излечимым заболеванием при использовании широкого спектра различных лечебных мероприятий.
Пути профилактики гепатоцеллюлярной карциномы:
1. вакцинация против гепатита В.
2. скрининг групп риска на наличие гепатотропных вирусов.
3. коррекция образа жизни.
4. полноценный вирусологический контроль донорской крови,
продуктов крови.
5. противовирусная терапия.
Литература.
Гепатологический форум. Москва.. 2007г, апрель.