Материал опубликован в «Неврологический журнал». – 2005. – Т. 10, № 4. — С. 37-43.
Проблема повреждения ЦНС после оперативных вмешательств под общей анестезией (ОА) является одной из актуальных в неврологии и анестезиологии. Такое пристальное внимание к ней связано, прежде всего, с высокой частотой анестезиологических осложнений [14;41;42;56;60], спорностью решения вопроса об их предотвратимости, банальностью их причин и повреждающей способностью, увеличением (в западных странах) числа и размеров судебных исков за анестезиологические ошибки [1;38;39]. ОА может быть причиной различных повреждений нервной системы в послеоперационном периоде: психических нарушений, делирия, судорожного синдрома, опистотонуса, постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), нарушения цикла «сон-бодрствование», координаторных нарушений, хореоатетоза, инсульта, острой нейросенсорной тугоухости, спастической параплегии, злокачественной гипертермии. При этом нарушения функции ЦНС варьируют в зависимости от типа анестезии, состояния соматического и неврологического статуса пациента в предоперационном периоде, возраста пациента и множества других факторов. Вследствие этого невозможно сделать вывод, что ОА дает какой-то определенный тип повреждения ЦНС. Однако в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, приводятся данные о некотором общем угнетении функционального состояния ЦНС в послеоперационном периоде, что проявляется снижением памяти, реактивности, внимания, (постоперационная когнитивная дисфункция – ПОКД). Отмечено, что на когнитивные (познавательные) функции оказывают неблагоприятное влияние фактически все известные анестетики. Так в современной литературе имеются данные о негативном влиянии на ЦНС даже средне терапевтических доз анестетиков и наркотических анальгетиков, в том числе: морфина, фентанила, амфетамина, галотана, oксибутирата натрия, гексенала, кетамина, нембутала, пропофола (дипривана) [4;6;11;12]. В последние годы поднимается вопрос о повреждающем влиянии на головной мозг гипотензивной анестезии.
Вследствие многофакторности ПОКД в последние годы отмечается тенденция к мультидисциплинарному подходу к решению данной проблемы с привлечением специалистов различных специальностей, включая, не только анестезиологов, но и неврологов, клинических нейрофизиологов, патофизиологов, медицинских психологов [12;33;59].
Послеоперационная когнитивная дисфункция — ПОКД — когнитивное расстройство, развивающееся в раннем и сохраняющееся в позднем послеоперационном периоде, клинически проявляемое в виде нарушений памяти, трудности сосредоточения (концентрации) внимания и нарушений других когнитивных (мышления, речи и т.п.), подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (снижение показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 10% от дооперационного уровня) [49]. Степень выраженности ПОКД у детей и взрослых варьирует от легких до выраженных. Ряд авторов рассматривают ОА как детерминанту или фактор риска ускоренного возрастного снижения когнитивных функций [47;54;55], но этот вопрос в настоящее время остается открытым.
Практическая значимость концепции ПОКД состоит в возможностях ранней диагностики когнитивных расстройств и раннего начала нейропротективного лечения [31;51;57;58].
Эпидемиология
В виду неоднородности проводимых исследований, эпидемиологические данные о частоте ПОКД разноречивы. Частота ранней ПОКД в общехирургической практике достигает 30%, а стойкая ПОКД, сохраняющаяся более 3 месяцев, наблюдается в среднем у 10% пациентов [20;53].
По данным исследования M.L. Ancelin и соавт. [20], в общехирургической практике стойкая ПОКД в виде речевых и зрительно-пространственных нарушений в сочетании с депрессивной симптоматикой и снижением качества повседневной жизни регистрируется у пожилых людей (старше 60-70 лет) в 56% случаев в течение как минимум первых 3-х месяцев послеоперационного периода. У пациентов среднего возраста (40-60 лет) субъективные жалобы на когнитивные нарушения через 3 месяца после операций зарегистрированы у 29% пациентов, при этом была отмечена связь субъективной симптоматики с депрессией [45]. P. Williams-Russo и соавт. показали, что ПОКД у пожилых людей (старше 70 лет) сохраняется у 4-6% пациентов в течение 6 месяцев послеоперационного периода [61].
Иные данные были получены в результате международного проспективного рандомизированного контролированного исследования International Study of Post—Operative Cognitive Dysfunction – ISPOCD1 (1998), продемонстрировавшего сохранение когнитивного дефицита у 9,9% пациентов в течение трех месяцев послеоперационного периода. У пациентов старшей возрастной группы (более 75 лет) стойкая ПОКД выявлена в 14% случаев [24]. В международном мультицентровом исследовании ISPOCD2 (2000) показано, что частота ранней ПОКД после некардиохирургических операций под ОА у пациентов среднего возраста (40-60 лет) составляет 19,2% случаев; стойкой ПОКД – 6,2% случаев [45]. В течение 1-2 лет ПОКД сохраняется у 10,4% пациентов и у 1-2 % по истечении 2 лет. Определен риск развития ПОКД, сохраняющейся в течение 2-х лет после операций в условиях общей анестезии, который составил 1:64000 случаев ОА, однако проспективное исследование в течение двухлетнего периода выполнено на небольшой подгруппе пациентов [16].
Этиология и патогенез
Среди факторов риска ПОКД указывались ОА [19;28], хронические цереброваскулярные заболевания и состояние когнитивных функций в дооперационном периоде [32;44], а также длительность ОА, группа общих анестетиков и возраст пациентов [6;7]. На частоту и тяжесть ПОКД влияет доза анестетиков и длительность ОА. Увеличение риска поражения ЦНС отмечается при удлинении длительности ОА более 3,5–4 ч, достигая максимальных значений к 5-6 часу ОА [40;48].
В патогенезе ПОКД принимают участие многие факторы ОА, в том числе метаболические, гемореологические, гипоксические, токсические, приводящие к повреждению стенок церебральных сосудов на уровне микроциркулярного русла, нарушению обмена внутриклеточного кальция, разобщению ассоциативных и межнейрональных связей на уровне различных структур головного мозга. Считается, что повреждающее действие ОА реализуется на уровне центральных структур, преимущественно ретикулярной формации головного мозга, торможение которой приводит к снижению восходящего активирующего влияния на кору головного мозга. Последнее усугубляется при глубокой наркотической депрессии ЦНС во время длительной ОА. До сих пор неясно, действуют ли анестетики на липидный или на белковый слой плазмолеммы нейронов, либо на тот и на другой вместе. Однако, отмечено, что центральные анестетики в основном накапливаются в головном мозге, а скорость их выведения и метаболизма в организме находится в обратной зависимости от длительности ОА [2;13]. По современным представлениям, в цитоплазме клеток существует специальный механизм возврата рецепторов, направленный на восстановление и поддержание клеточной поверхности. Однако, остается неясным: все ли рецепторы возвращаются на исходные позиции и достаточно ли одного рециклирирования мембран для восстановления протяженности плазмолеммы? Повреждение нейронов, возникающее при действии большого количества экзогенных и эндогенных факторов, в том числе ксенобиотиков, к числу которых относятся и средства для ОА, реализуется за счет ряда механизмов, включающих в себя нарушение ионного гомеостаза клеток, изменение активности клеточных сигнальных рецептор-активируемых систем, изменение экспрессии генов, инициацию и прогрессию запрограммированной (апоптоз) и патологической (некроз) клеточной гибели. Важным компонентом действия анестетиков может являться изменение чувствительности клеток к действию эндогенных и экзогенных индукторов запрограммированной клеточной гибели Ряд авторов объясняют развитие стойкой ПОКД и медленное прогрессирование когнитивных нарушений в отдаленном послеоперационном периоде запуском запрограммированной гибели нейронов (апоптоза) под влиянием средств для ОА, особенно в случаях их абсолютной (или относительной) передозировки или при их длительной экспозиции [17;21-23].
Этиология и патогенез ПОКД может определяться тремя группами факторов: 1) остаточным действием компонентов ОА и, прежде всего, анестетиков, а также продуктов их биотрансформации, активных в отношении ЦНС; 2) Активацией во время операции антиноцицептивной защиты мозговых структур, несостоятельность которой приводит к перевозбуждению и истощению энергетического баланса нейронов коры головного мозга и подкорковых образований; 3) повреждающим действием гипоксии как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (падение мозгового кровотока, его перераспределение) вследствие отека мозга и повышения внутричерепного давления [9].
Международное мультицентровое проспективное рандомизированное исследование ISPOCD1 (1998) показало, что ни периоперационная гипотензия (снижение САД менее 60% в течение 30 мин), ни гипоксия (SpO2 80 более двух минут) не вызывают ПОКД, в то же время была убедительно доказана ведущая этиологическая роль ОА в развитии стойкой ПОКД [24]. Некоторые авторы высказываются о наличии генетической предрасположенности к развитию ПОКД, другие объясняют ПОКД развитием интраоперацинной эмболии церебральных сосудов, стрессом, социальной изоляцией, иммобилизацией пациента [19;28]. Разумеется, каждый из вышеперечисленных факторов может влиять на тяжесть ПОКД, однако прямых доказательств об их ведущем участии в этиологии и патогенезе ПОКД в настоящее время нет [24].
Чтобы исключить влияние других факторов на когнитивные функции, D.J.Culley и соавт. (2003) исследовали долгосрочные эффекты двухчасовой ОА (1,2% изофлюрана/ 70% закиси азота/ 30% кислорода) без операции (хирургического вмешательства) и выявили негативное влияние ОА на пространственное обучение и память у молодых и пожилых крыс. После ОА крысы отдыхали в течение 24 часов, а затем ежедневно исследовались их когнитивные функции в лабиринте в течение 4-8 недель. Исследование показало довольно серьезные повреждения мозговых клеток у всех крыс. При тестах интеллекта и памяти (с помощью лабиринта) крысы, подвергавшиеся ОА, показали заметно худшие результаты. Во всех других отношениях «леченые» крысы ничем не отличались от обыкновенных. Поскольку наркотические агенты в течение такого времени изучения когнитивных функций уже элиминировались из мозга испытуемых, авторы пришли к выводу, что ОА непосредственно повреждает ЦНС, изменяет нейрохимические каскады медиаторов памяти, и что этот негативный фармакологический след продолжается значительно дольше, чем предполагалось ранее. Таким образом, авторы пришли к выводу, ОА является одним из ведущих этиологических факторов развития ПОКД [28].
Cреди факторов риска развития ПОКД, помимо типа анестезии выделяют: возраст пациента, низкий образовательный (интеллектуальный) уровень и депрессивные нарушения у пациентов в дооперационном периоде, а также отягощенный неврологический и соматический анамнез. Возраст часто описывается как фактор риска ПОКД. Это связано с существенными различиями, как в возрастной физиологии, так и в фармакокинетике, которые вариабельны у детей и наиболее изменены при старении организма человека. Кроме того, высокий риск развития ПОКД у пожилых связывают также с возможным взаимодействием средств для ОА с препаратами, применяемыми для лечения текущих соматических и неврологических заболеваний. Значение возраста пациента в этиологии ПОКД также подчеркивается с позиции наличия определенных связей между образовательным уровнем и нарастанием когнитивных нарушений через какое-то время после операций в условиях ОА. Считается, что большие нейрональные резервы имеют более образованные люди, что дает им возможность временно компенсировать развившееся патологическое состояние ЦНС за счет включения сложных межнейрональных, ассоциативных связей и вовлечения в работу других регионов мозга.
Клиника и диагностика ПОКД
Наиболее уязвимыми к действию ОА в сфере когнитивных функций является функция внимания, кратковременная память, скорость психомоторных реакций. Наличие эмоциональных нарушений способно усугублять выраженность когнитивных расстройств. Взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений достаточно сложны. Оба вида психических расстройств связаны наличием общих патогенетических факторов, а также способны непосредственно влиять друг на друга. Большинство исследователей указывают на сочетание ПОКД и депрессии. Кроме того, пациенты с ПОКД предъявляют жалобы на нарушения цикла «сон-бодрствование», быструю утомляемость при умственной нагрузке, снижение качества и темпов обычного ритма умственной и физической деятельности [33;45;51;53;58;59]. Имеются единичные описания более грубых нарушений когнитивных функций, в том числе у пациентов молодого возраста: нарушения сознания (отсроченное пробуждение), амнестическая афазия, аграфия, акалькулия, прозопагнозия и др. [1;6;44;56;60].
Для раннего выявления и оценки степени риска ПОКД рекомендованы Краткая шкала исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE), тесты на запоминание и воспроизведение смысловых фрагментов, тесты на зрительную память, тест запоминания «5 слов», батареи нейропсихологических тестов, включающих исследование внимания, кратковременной и долговременной памяти (слухоречевой и зрительной), зрительно-пространственной ориентации, речи (понимание синтаксиса, значения слов, скорость устной и письменной речи др.) [6;16;27;29;44]. В Японии разработана и внедрена в клиническую практику методика Yamaguchi University Mental Disorder Scale (YDS) для диагностики ПОКД у пациентов пожилого возраста [40].
С целью уточнения этиологии ПОКД рекомендуются лабораторные исследования газов крови (артериальной и венозной), гемоглобина, электролитов, глюкозы, сывороточного белка S-100, нейронспецифической энолазы (NSE). Было показано, что сывороточный белок S-100 может быть значимым маркером развития когнитивных нарушений в послеоперационном периоде после большинства некардиохирургических операций, в то время как нейронспецифическая энолаза (NSE) не отражает послеоперационный когнитивный дефицит в общехирургическй практике [51]. Другие авторы предлагают включать в объем исследований: осмолярность сыворотки крови, содержание креатинина, мочевины, кальция и магния в крови, а также анализировать состояние функции печени. Отмечено, что риск развития ПОКД в большей мере зависит от степени выраженности ацидоза, чем от алкалоза (умеренно выраженный ацидоз может приводить к серьезным нарушениям ЦНС). Изменения осмолярности крови, гипонатриемия или гипернатриемия, гипокальциемия или гиперкальциемия также повышают риск развития ПОКД.
Если этиология ПОКД по данным вышеперечисленных лабораторных тестов не уточнена, то следует думать о непосредственном цитотоксическом (нейротоксическом) влиянии на ЦНС отдельных компонентов ОА. С целью подтверждения или исключения цитотоксичности анестетиков предложено использование таких препаратов, как налоксон, флумазенил, физостигмин. Следует отметить, что введение препаратов рекомендовано осуществлять с использованием метода титрования дозы, начиная с минимальных доз и учитывая ответ организма пациента (и степень выраженности ПОКД) на ступенчатое повышение дозы препарата. Если при комплексном анализе динамики развития ПОКД не удается уточнить вышеперечисленными методиками, включая детальный неврологический осмотр, то в объем обследования включают компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или позитронную-эмиссионную томографию (ПЭТ) головного мозга.
Профилактика и лечение ПОКД
В последние годы появились сообщения о том, что профилактическим действием по отношению к развитию ПОКД является проведение операций под ОА в условиях гипервентиляции. Полученные результаты авторы объясняют снижением концентрации общих анестетиков в мозге на фоне гипервентиляции, так как известно, что гипервентиляция приводит к снижению объемного кровенаполнения головного мозга [16]. Однако, методики проведения оперативного вмешательства в условиях снижения перфузионного давления головного мозга вносят существенный вклад в развитие послеоперационных гемодинамических и лакунарных инсультов, особенно у пациентов с предшествующей операции хронической церебровакулярной патологией и артериальной гипертонией, так как продленная гипокапния приводит к церебральной вазоконстрикции и, следовательно, гипоксии и гипоперфузии мозга.
При планировании ОА рекомендуется использовать анестезиологическую диаграмму, в которой учитывается взаимодействие препаратов для ОА друг с другом, а также с теми лекарственными средствами, которые пациент принимал в дооперационном периоде. Неосторожную относительную или абсолютную передозировку центральных анестетиков можно заподозрить при обзоре анестезиологической диаграммы и наркозной карты пациента, а также при использовании во время проведения ОА компьютерных методов обработки и мониторинга ЭЭГ. Наиболее перспективным является биспектральный индекс – эмпирически полученный, обработанный параметр ЭЭГ, измеряющий степень гипнотического эффекта анестетиков и седативных препаратов на головной мозг [3;37].
В настоящее время найдены специфические особенности повреждающего действия различных видов ОА (кетамина, бриетала, галогенсодержащих анестетиков и др.), как минимум, по трем признакам: характеру, длительности, степени повреждения. Только с учетом перечисленных особенностей возможен адекватный выбор вида анестезии. Это первый и самый неизученный путь минимизации повреждающего действия ОА [33;59].
Понимание механизмов повреждения нейронов после операций в условиях ОА позволяет расширить существующие методы фармакологической протекции клеток нервной системы. Так, к числу препаратов, имеющих перспективы широкого клинического применения при ПОКД, относятся антиоксиданты (N-ацетилцистеин, танакан [5;8;15], идебенон, флупиртин, альфа-липоевая кислота и др.), агонисты рецепторов дофамина (ропинирол, прамипексол), нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу-2, различные цитокины, факторы роста, пептидергический препарат церебролизин, ингибиторы протеаз. Использование этих препаратов при различных типах неврологических нарушений является перспективным направлением современной клинической медицины.
Проведенные ранее исследования свидетельствуют, что процессы, ведущие к повреждению нейронов и обеспечивающие нейрональную пластичность, разделены во времени; таким образом, есть терапевтическое окно для осуществления нейропротекции и терапевтическое окно для стимулирования пластичности; это важно, так как большинство нейропротекторов негативно влияют на пластичность, а стимуляторы пластичности — на нейропротекцию. Исключение составляет EGb 761 (танакан), который обладает как нейропротективными свойствами, так и свойствами стимулятора пластичности [18]. Исследование на добровольцах двойным слепым методом показало, что EGb 761 (Танакан) значительно улучшает кратковременную память и психомоторные реакции [25;26]. Танакан достоверно уменьшает эмоционально-аффективные и поведенческие нарушения, улучшает психомоторные функции, память, внимание, приводит к увеличению беглости речи [5;8;15;26].
Кроме того, пациентам с ПОКД рекомендуют воздержаться от вождения автомобиля, сдачи экзаменов и тестов в течение, как минимум, первых 1-3 месяцев после операции. При стойкой ПОКД (более 3 месяцев), подтвержденной данными нейропсихологического тестирования, рассматривается вопрос о повторных курсах нейропротективной терапии. Подчеркивается, что роль невролога-консультанта заключается не в том, чтобы по каким-либо показаниям отменить оперативное вмешательство под ОА, а в проведении экспертной оценки риска периоперационных неврологических осложнений, включая ПОКД, для каждого конкретного пациента, участия в обсуждении выбора метода анестезии и группы анестетиков, определении мероприятий, необходимых для минимизации осложнений в послеоперационном периоде и их квалифицированной коррекции [34-36;52].
Несмотря на то, что наличие стойкой ПОКД было достоверно подтверждено психометрическими тестами во всех возрастных категориях пациентов, недостаточно изучены социальные и экономические последствия ПОКД. В то же время, следует признать, что стойкая ПОКД после операций под ОА реальна и намного чаще встречается, чем это было принято считать ранее. Если операционное вмешательство необходимо и запланировано, то одним из важнейших условий предоперационной подготовки пациентов с высоким риском ПОКД является консультация опытного невролога, а также проведение дополнительных методов диагностики, включая нейрофизиологические и нейро-психологические. Учет рекомендаций невролога позволяет анестезиологу, по возможности, минимизировать риск развития стойкой ПОКД и прогрессирования когнитивных нарушений в отдаленном послеоперационном периоде [4;6;20;30;33;56;60].
К сожалению, до настоящего времени не разработано каких-либо стандартизированных неврологических рекомендаций по поводу выбора метода анестезии. Кроме того, прогрессирующее старение населения и увеличение продолжительности активной жизни ставят перед анестезиологами задачу выработки стандарта, обеспечивающего безопасное выполнение ОА у больных преклонного возраста и/или со значительным соматическим и неврологическим отягощением. Риск ПОКД у таких пациентов должен обсуждаться на междисциплинарном уровне, включая помимо узких специалистов (невролога, нейрофизиолога, по показаниям – медицинского психолога), хирурга, больного и его родственников. Кроме того, пациенты с высоким риском ПОКД должны быть осмотрены и обследованы в динамике в течение, по крайней мере, первых 7-10 дней послеоперационного периода [9;24;61].
Литература:
1. Беляевский А.Д., Шагин В.Н. Опасные осложнения сомбревинового наркоза. // Вестн. хирургии. — 1981. – Т. 127, № 9. – С. 108 – 110
2. Бурт А.Ю. Молекулярные механизмы наркотического действия общих анестетиков. // Анестезиол. и реаниматол. – 1982. — № 4. — С. 71-77
3. Виноградов В.Л., Лихванцев В.В., Субботин В.В. с соавт. BISPECTRAL INDEX – новая идеология в решении старой проблемы. // Анестезиол. и реаниматол. – 2001. — № 1. — С. 49-53.
4. Воробьев А.А. Медикаментозная профилактика нарушений функционального состояния центральной нервной системы после кетаминовой анестезии.: Автореф. дисс…канд. мед. наук. – Л.: ВМедА, 1986. – 22 с.
5. Дамулин И. В., Захаров В. В., Елкин М. Н., Яхно Н. Н. Танакан при дисциркуляторной энцефалопатии. // Клинич. геронтология.- 1996.- № 4.- С. 51–56.
6. Егоров В.М., Вербук А.М., Вербук В.М. Сравнительная характеристика психоповреждающего действия общей анестезии на основе фторотана и кетамина после операций на лице у детей с врожденными расщелинами лица и неба. // Анестезиол. и реаниматол. – 1996. — № 6. — С. 31-33.
7. Елькин И.О. Психоповреждающее действие кетаминовой, бриеталовой анестезии и его коррекция в амбулаторных условиях у детей. Автореф. …дисс. канд. мед. наук. — Екатеринбург, 1999. – 23 с.
8. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения. // Русский Медицинский журнал. – 2001. –Т 9, № 15. –С. 645–649.
9. Костюченко А.Л., Дьяченко П.К. Внутривенный наркоз и антинаркотики. – СПб, 1998. – 240 с.
10. Лубнин А.Ю., Соленкова А.В., Цейтлин А.М. Случай необычной двигательной реакции на введение дипривана. // Анестезиол. и реаниматол. – 2000. — № 4. — С. 77-78.
11. Плотников М.Б., Плотников Т.П. Влияние оксибутирата натрия на кровоснабжение мозга в зависимости от его дозы. // Анестезиол. и реаниматол. — 1985. — № 5. — С. 33-36.
12. Швец-Тэнэта-Гурий Т.Б., Иванова-Анинская Е.Л. Изменение потенциала окислительно-восстановительного состояния головного мозга крысы в процессе нембуталового наркоза. // Журн. высш. нервной деятельности. — 1997. — Т. 47, № 3. — С. 523-532.
13. Шеховцева С.А. Гемодинамический профиль больных в условиях длительной анестезии в зависимости от предоперационного функционального состояния. Автореф….дисс. канд.мед.наук. – М., 1997. – 21 с.
14. Шитиков И.И. Практические шаги в решении проблемы безопасности больного во время анестезиологического пособия. // Анестезиол. и реаниматол. – 1995. — № 2. — С. 70-80.
15. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушение памяти в неврологической практике. // Неврологический журнал. — 1997. — № 4. — С. 4-9.
16. Abildstrom H., Rasmussen L.S., Rentowl P. et al. Cognitive dysfunction 1-2 years after non-cardiac surgery in the elderly. ISPOCD group. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. // Acta Anaesthesiol. Scand. – 2000. – Vol. 44, № 10. – P. 1246-1251.
17. Alkire M.T., Haier R.J., Fallon J.H. Toward a unified theory of narcosis: brain imaging evidence for a thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced unconsciousness. // Conscious. Cogn. – 2000. – Vol. 9. – P. 370-386.
18. Amri H., Ogwuegbu S. O., Boujrad N. et al. In vivo regulation of peripheral-type benzodiazepine receptor and glucocorticoid synthesis by Ginkgo biloba extract EGb 761 and isolated Ginkgolides. // Endocrinol. — 1996. — Vol. 137, № 12. — Р. 5707-5718.
19. Ancelin M.L., de Roquefeuil G., Ledesert B., et al. Exposure to anaesthetic agents, cognitive functioning, and depressive symptomatology in the elderly. // British Journal of Psychiatry. — 2001. – Vol. 178. – P. 360-366.
20. Ancelin M.L., De Roquefeuil G., Ritchie K. Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction in the elderly: a review of clinical and epidemiological observations. // Rev. Epidemiol. Sante Publique. – 2000. – Vol. 48, № 5. – P. 459-472.
21. Angel A. Central neuronal pathways and the process of anaesthesia. // Br. J. Anaesth. – 1993. – Vol. 71. – P. 148-163.
22. Antkowiak B. In vitro networks: cortical mechanisms of anaesthetic action. // Br. J. Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 102-111.
23. Antognini J.F., Carstens E., Raines D.E et al. Neural mechanisms of anesthesia. Contemporary clinical neuroscience. — Totowa, N.J.: Humana Press, 2003. – P. 3-10.
24. Biedler A., Juckenhofel S., Larsen R. et al. Postoperative cognition disorders in elderly patients. The results of the «International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction» (ISPOCD 1). // Anaesthesist. – 1999. – Vol. 48, № 12. – P. 884-895.
25. Chen X., Salwinski S., Lee T. J. Extracts of Ginkgo biloba and ginsenosides exert cerebral vasorelaxation via a nitric oxide pathway. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1997. — Vol. 24, № 12. — Р. 958-959.
26. Chen X., Zhao M., White P.F. et al. The recovery of cognitive function after general anesthesia in elderly patients: a comparison of desflurane and sevoflurane. // Anesth. Analg. – 2001. – Vol. 93, № 6. – P. 1489-1494.
27. Chung F., Seyone C., Dyck B. et al. Age-related cognitive recovery after general anesthesia. // Anesth. Analg. – 1990. – Vol. 71, № 3. – P. 217-224.
28. Culley D.J., Baxter M., Yukhananov R. et al. The memory effects of general anesthesia persist for weeks in young and aged rats. // Anesth. Analg. – 2003. – Vol. 96. – P. 1004-1009.
29. Dekhuijzen L.S., de Lange J.J. The role of general or regional anesthesia in the etiology of cognitive disorders in elderly subjects. Literature review. // Tijdschr. Gerontol. Geriatr. – 1993. – Vol. 24, № 5. — 193-199.
30. Devereaux P.J., Ghali W.A., Gibson N.E., Skjodt N.M., Ford D.C., Quan H., Guyatt G.H. Physicians recommendations for patients who undergo noncardiac surgery. // Clin. Invest. Med. – 2000. – Vol. 23, № 2. – P. 116-123.
31. Dijkstra J.B., Jolles J. Postoperative cognitive dysfunction versus complaints: a discrepancy in long-term findings. // Neuropsychol. Rev. – 2002. – Vol. 12, № 1. – P. 1-14.
32. Flatt J.R., Birrell P.C., Hobbes A. Effects of anaesthesia on some aspects of mental functioning of surgical patients. // Anaesth. Intensive Care. – 1984. – Vol. 12, № 4. – P. 315-324.
33. Forster A., Altenburger H., Gamulin Z. Effects of anesthesia on higher brain functions in the elderly. // Presse. Med. – 1990. – Vol. 19, № 34. — 1577-1581.
34. Frei J. Cerebral complications and general anesthesia. // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. – 1992. – Vol. 81, № 38. – P. 1098-1101.
35. Gilbert P.L. The internist as preoperative consultant: risk assessment and management. // Mt. Sinai J. Med. – 1991. – Vol. 58, № 1. – P.3-8
36. Goldman L. The art and science of perioperative consultation: here we are and where we should be going. // J. Gen. Intern. Med. – 1987. – Vol. 2, № 4. – P. 284-285.
37. Hagihira S., Takashina M., Mori T. et al. Practical issues in bispectral analysis of electroencephalographic signals. // Anesth. Analg. – 2001. – Vol. 93. – P. 966 — 970.
38. Hallan S., Molaug P.O., Arnulf V. et al. Causes and risk factors of intraoperative anesthesia complications. A prospective study of 14.735 anesthesias. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1990. – Vol. 110, № 1. – P. 38-41.
39. Handley G.H., Silbert B.S., Mooney P.H. et al. Combined general and epidural anesthesia versus general anesthesia for major abdominal surgery: postanesthesia recovery characteristics. // Reg. Anesth. — 1997. – Vol. 22, № 5. – P. 435-441.
40. Hayashi H., Maeda Y., Morichika H. et al. Surgical stress and transient postoperative psychiatric disturbances in aged patients studied using the Yamaguchi University Mental Disorder Scale. // Surg. Today. – 1996. – Vol. 26, № 6. – P. 413-814.
41. Holtzer S., Marty J. Anesthesia risks. // Rev. Prat. – 2001. – Vol. 51, № 8. – P. 851-858
42. Johansen J.W. Esmolol promotes electroencephalographic burst suppression during propofol/alfentanil anesthesia. // Anesth. Analg. – 2001. – Vol. 93. – P. 1526 — 1531.
43. Johnson T., Monk T., Rasmussen L.S. et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients. // Anesthesiology. – 2002. – Vol. 96, № 6. – P. 1351–1357.
44. Jones M.J., Piggott S.E., Vaughan R.S. et al. Cognitive and functional competence after anaesthesia in patients aged over 60: controlled trial of general and regional anaesthesia for elective hip or knee replacement. // BMJ. – 1990. – Vol. 300, № 6741. – P. 1683-1687.
45. Johnson T., Monk T., Rasmussen L.S., et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients. // Anesthesiology. – 2002. – Vol. 96, № 6. – P. 1351–1357.
46. Kleijnen J., Knipschild P. Ginkgo biloba. // Lancet. – 1992. –V. 340, N 7.–P. 1136–1139.
47. Lauven P.M., Ebeling B.J., Hirner A. et al. Interdisciplinary computerized evaluation of perioperative risk factors. // Langenbecks Arch. Chir. — 1990. — Suppl. II – P. 1313-1316.
48. Limburg M., Wijdicks E.F., Li H. Ischemic stroke after surgical procedures: clinical features, neuroimaging, and risk factors. // Neurology. – 1998. – Vol. 50, № 4. – P. 895-901.
49. Linstedt U., Meyer O., Berkau A. et al. Does intraoperative hyperventilation improve neurological functions of older patients after general anaesthesia? // Anaesthesist. – 2002. – Vol. 51, № 6. – P. 457-462.
50. Linstedt U., Meyer O., Kropp P. et al. Serum concentration of S-100 protein in assessment of cognitive dysfunction after general anesthesia in different types of surgery. // Acta Anaesthesiol. Scand. – 2002. – Vol. 46, № 4. – P. 384-389.
51. Mangano D.T., Mora Mangano C.T. Perioperative stroke encephalopathy and CNS dysfuncton. // J. Intensive Care Med. – 1997. – Vol. 12. – P. 148–160.
52. Merli GJ, Weitz HH. Approaching the surgical patient. Role of the medical consultant. // Clin. Chest. Med. – 1993. – Vol. 14, № 2. – P. 205-210.
53. Moller J.T. Cerebral dysfunction after anaesthesia. // Acta. Anaesthesiol. Scand. – 1997. – Vol. 110, № 1. – P. 13-16.
54. Nelson L.E., Guo T.Z., Lu J. et al. The sedative component of anesthesia is mediated by GABA(A) receptors in an endogenous sleep pathway. // Nat. Neurosci. – 2002. – Vol. 5. – P. 979-984.
55. Olympio M.A. Postanesthetic delirium: historical perspectives. // J. Clin. Anesth. – 1991. – Vol. 3, № 1. – P. 60-63.
56. Pedersen T., Johansen S.H. Serious morbidity attributable to anaesthesia. Considerations for prevention. // Anaesthesia. – 1989. – Vol. 44, № 6. – P. 504-508.
57. Ritchie K., Leibovici D., Ledésert B. et al. A typology of subclinical senescent cognitive disorder. // British Journal of Psychiatry. – 1996. – Vol. 168. – P. 470-476.
58. Ritchie K., Polge C., de Roquefeuil G., et al. Impact of anesthesia on the cognitive functioning of the elderly. // International Psychogeriatrics. – 1997. – Vol. 9. – P. 309-326.
59. Simpson J.E., Glynn C.J., Cox A.G., Folkard S. Comparative study of short-term recovery of mental efficiency after anaesthesia. // Br. Med. J. – 1976. – Vol. 1, № 6025. – P. 1560-1562.
60. Tiret L., Nivoche Y., Hatton F. et al. Complications related to anaesthesia in infants and children. A prospective survey of 40240 anaesthetics. // Br. J. Anaesth. – 1988. – Vol. 61, № 3. – P. 263-269.
61. Williams-Russo P., Sharrock N. E., Mattis S. et al. Cognitive effects after epidural vs. general anesthesia in older adults: a randomized trial. // Journal of the American Medical Association. – 1995. – Vol. 274. – P. 44-50.