Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, О.В. Первова, Л.Ш. Сундуй, Н.М. Маркелова, Д.В. Владимиров
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ им. В.Ф.Войно-Ясенецкого»
Проблема эффективного лечения распространённого гнойного перитонита (РГП) остаётся актуальной и в начале XXI века. Только в России ежегодно оперируют более 300000 больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. В 15-25% течение ургентных хирургических заболеваний осложняется перитонитом. Развитие теоретической и практической хирургии не привело к радикальному решению проблемы лечения РГП. Летальность при распространенном перитоните, по данным разных авторов, колеблется от 10% до 60%, а при госпитальном перитоните может достигать 90% [7, 9, 14].
Сегодня имеются все основания утверждать, что в основе неблагоприятного исхода лечения распространенного перитонита лежит формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом. Развитие органно-системных повреждений, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода [4, 5, 10].
Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (ССВР), защитная функция которого трансформируется в патологическую при выбросе в системный кровоток большого количества провоспалительных медиаторов, осрофазовых белков, способных активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, растворимые рецепторы к TNF и др., получивших название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса между про– и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. Однако при выраженном воспалении некоторые цитокины: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 могут приникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации повреждающих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно– и полиорганной дисфункции [6, 8, 12, 13].
На стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про– и антивоспалительных медиаторов возможно условное выделение двух периодов. Первый, начальный – период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что способствует развитию шока и формированию в ранние сроки синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает, с параллельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток – период «иммунного паралича» [2, 3, 11].
Возникает «порочный круг» – нарастающая эндогенная интоксикация вызывает ряд изменений, ведущих к угнетению иммунной системы, что, в свою очередь, способствует прогрессированию системной воспалительной реакции, нарастанию интоксикации, развитию полиорганной недостаточности. У некоторых больных в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу происходит формирование устойчивой антивоспалительной реакции [1, 6, 7].
Лечение распространенного гнойного перитонита включает полноценную хирургическую санацию очага инфекции, адекватную антимикробную и дезинтоксикационную терапию. Вместе с тем, поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной иммунокоррекции.
Включение в комплекс интенсивной терапии распространенного гнойного перитонита препаратов, способных регулировать продукцию медиаторов воспаления позволит управлять системной воспалительной реакцией, а также предупреждать истощение иммунокомпетентных клеток и развитие вторичного иммунодефицита. Учитывая сложность возникающих иммунных нарушений, целесообразным является применять комплексное иммуномодулирующее воздействие, направленное на ослабление иммуносупрессорного влияния группы эндогенных противовоспалительных медиаторов и дозированное увеличение продукции цитокинов с иммуностимулирующей активностью. В этой связи перспективным является исследовать эффективность применения синтетического иммуномодулирующего препарата «Галавит».
Материал и методы. Работа была выполнена на кафедре общей хирургии Красноярской государственной медицинской академии, расположенной на базе МУЗ ГКБ №7 г. Красноярска. Всего обследовано 58 больных с различными заболеваниями органов брюшной полости, осложненными распространенным перитонитом. В группу сравнения вошло 28 больных, в исследуемой группе было 30 человек. Группы были сопоставимы по половым, возрастным показателям, тяжести заболевания. Среди обследуемых были лица обоего пола в возрасте от 17 до 68 лет, среди них было 38 мужчин (65,5%) и 20 женщин (34,5%). Больные были разделены на 2 группы. В первую включено 28 пациентов, которых лечили в соответствии с общепринятыми принципами, у 30 больных 2 группы лечение было дополнено галавитом.
Оценка тяжести состояния больного проводилась на основе Мангеймского перитонеального индекса. Индекс предполагает балльную оценку присутствующих у пациента факторов риска, на основании которой выделяют три степени тяжести перитонита. Группы были сопоставимы по тяжести перитонита.
Все больные были оперированы в течение первых 6 часов с момента поступления в стационар. Объём операции определялся в зависимости от источника перитонита. После устранения источника перитонита оперативным путём всем больным проводили безаппаратную санацию брюшной полости, назоинтестинальную интубацию, дренирование брюшной полости 4-я и более силиконовыми дренажами.
У больных 1 группы лечение включало антибиотикотерапию, интенсивную инфузионную терапию, коррекцию гемодинамических, водно-электролитных нарушений, дезинтоксикацию. В случае необходимости осуществляли инотропную стимуляцию и аппаратную поддержку дыхательной деятельности. Антибиотикотерапию осуществляли сочетанием цефалоспоринов 3-4 поколений с метронидазолом, фторхинолонов с метронидазолом либо карбапенемами.
У пациентов 2 группы в комплекс медикаментозной терапии включали галавит. Препарат вводили внутримышечно, дозу подбирали индивидуально, основываясь на выраженности иммунных нарушений. В первые сутки поступления перед выполнением оперативного вмешательства вводили 200 мг препарата однократно, через 8 часов повторно вводили еще 100 мг галавита внутримышечно. В течение последующих 3-4 суток иммунокоррекцию осуществляли введением однократно 200 мг препарата в сутки. В остальные дни галавит вводили по 100 мг в сутки внутримышечно до нормализации уровня провоспалительных цитокинов, после чего продолжали введение препарата по 100 мг один раз в 48 часов.
Для исследования состояния иммунной системы у больных с распространенным гнойным перитонитом определяли показатели, характеризующие клеточное звено иммунитета – количество иммунокомпетентных клеток с различными фенотипами поверхностных рецепторов, субпопуляции лимфоцитов; показатели гуморального иммунитета – концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов М, G, А, уровень циркулирующих иммунных комплексов и антителобляшкообразующих комплексов. Производили подсчет иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры), фагоцитарного индекса.
Изучали концентрацию IL-2, IL-6, TNF-a, оксида азота с помощью набора реактивов фирмы BIOSOURCE (Франция) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови проводили с помощью набора реактивов Apo Direct Kit (BD Phar Mingen, Германия). Мазки, приготовленные из лейкоцитарной взвеси сыворотки крови, окрашивали по методу TUNEL.
Для статистической обработки полученных результатов применялись параметрические и непараметрические методы. Проверку соответствия анализируемых параметров нормальному распределению проводили с помощью критерия согласия (X2). В случае отклонения от нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (для связанных) и Манна-Уитни (для несвязанных) выборок. При соответствии данных нормальному распределению использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Математическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica» Version 5.0 (Stat Soft, USA).
Результаты и обсуждение. При поступлении у больных с распространенной формой гнойной инфекции брюшной полости, изменения клеточного звена иммунитета проявлялись снижением процентного содержания основных фракций Т-лимфоцитов – CD2+ (48,2 плюс/минус 4,1%), CD4+ (28,5 плюс/минус 2,3%). Процентное содержание CD8+ также было снижено и составляло 21,9 плюс/минус 3,4%. Абсолютное количество лимфоцитов было ниже нормальных значений, однако иммунорегуляторный индекс (ИРИ) соответствовал норме.
Исследование гуморального звена иммунитета показало повышение уровня Ig A (5,2 плюс/минус 0,5 г/л), содержание антителобляшкообразующих комплексов (АБОК) увеличивалось до 8,6 плюс/минус 1,5%, что достоверно выше нормальных значений. Уровень Ig M умеренно превышал нормальные значения (1,5 плюс/минус 0,3 г/л).
Исходно низкие показатели фагоцитарного индекса (23,6 плюс/минус 2,7%) у больных группы сравнения свидетельствуют о нарушении первой линии антимикробной защиты организма.
На 14 сутки наблюдения изменения в иммунограмме больных соответствовали иммунодефициту средней или тяжелой степени. Отмечено снижение абсолютного количества лимфоцитов, фракций Т-лимфоцитов CD2+, CD4+ на фоне статистически значимого увеличения уровня CD8+ (26,7 плюс/минус 0,5%) по сравнению с исходными значениями (р<0,05). Происходило снижение иммунорегуляторного индекса. В эти же сроки зафиксировано увеличение уровня антителобляшкообразующих комплексов (13,6 плюс/минус 1,8%) и концентрации циркулирующих иммунных комплексов (101,6 плюс/минус 3,3 у.е.).
Анализ изменения гуморального звена иммунитета выявил тенденцию к снижению уровня основных фракций иммуноглобулинов на протяжении всего периода наблюдения.
У пациентов с распространенным гнойным перитонитом, на фоне манифестации синдрома системной воспалительной реакции уже на первой неделе после операции прослеживается тенденция к снижению функциональной активности системы иммунитета. На 14 сутки изменения иммунологического статуса можно расценить как тяжелый иммунодефицит.
Максимально высокий уровень концентрации фактора некроза опухоли и IL-6 наблюдался в первые наблюдения, причем значения этих показателей превышали нормальные более чем в 2,5 и в 4,6 раза, соответственно. Концентрация оксида азота в эти сроки также существенно превышала норму. Уровень IL-2 в крови больных распространенным гнойным перитонитом, в отличие от IL-6 и TNF-a, снижался.
Исследование изменений уровня оксида азота показало, что наиболее высокие цифры зарегистрированы на третьи сутки наблюдения (58,9 плюс/минус 3,6 мкмоль/мл). На 10 сутки концентрация снижалась до 36,4 плюс/минус 2,9 мкмоль/мл, но далее на протяжении всего периода наблюдения прослеживалась тенденция к увеличению показателя.
При исследовании интенсивности процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови у больных 1 группы оказалось, что пик апоптоза иммунокомпетентных клеток и сегментации нейтрофилов был зафиксирован на 5 сутки наблюдения и составил 21%.
Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи между высоким уровнем TNF-a, уровнем NO и интенсивностью процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток. Медиаторный взрыв приводит к массивной гибели клеток неспецифической защиты (нейтрофилы, макрофаги) и Т-лимфоцитов, что сопровождается развитием на 5-7 сутки иммунодепрессии, обусловленной истощением резервов неспецифического звена и функциональной недостаточностью клеточного звена иммунитета.
В группе сравнения у 20 больных (71,4%) потребовалась однократная повторная санация брюшной полости, в 7 случаях (25%) релапаротомии выполнялись трижды. Среднее количество санаций на одного пациента в 1 группе составило 2,2.
В раннем послеоперационном периоде наиболее часто развивались системные осложнения – острая сердечно-сосудистая недостаточность (25%), дыхательная недостаточность (14,3%), печеночно-почечная недостаточность (21,4%). Гнойные осложнения регистрировались, как правило, в начале второй-третьей недели послеоперационного периода, что соответствовало срокам развития вторичной иммунной недостаточности. Чаще всего отмечалось нагноение послеоперационной раны (17,9%), вторичный перитонит (14,3%), формирование межкишечных абсцессов (14,3%), перфорация кишечника (7,1%), сепсис (7,1%), пневмония (10,7%). Летальность в группе сравнения составила 32,1% (9 человек).
Оперативное лечение, выполняемое в экстренном порядке, способствует поддержанию гиперпродукции медиаторов воспаления, высокие концентрации которых направляют свое повреждающее действие уже не только на инфекционные агенты, но и на собственные клетки, в том числе и на иммуннокомпетентные. В результате цитокинового дисбаланса и угнетения специфического и неспецифического звеньев иммунной системы происходит прогрессирование иммунодефицита, что создает предпосылки для неблагоприятного исхода заболевания.
Поэтому помимо выполнения общепринятых принципов лечения распространенного гнойного перитонита общих особое значение приобретают мероприятия по восстановлению иммунного гомеостаза. Игнорирование этого постулата может привести к генерализации воспалительного процесса и развитию тяжелых послеоперационных осложнений. Несмотря на то, что необходимость и эффективность применения иммунных препаратов в хирургической практике не вызывает сомнений, к сожалению, до настоящего времени иммунокорригирующие воздействия не входят в комплекс обязательных лечебных мероприятий у больных с гнойной инфекцией брюшной полости. И если необходимость антибактериальной терапии с учетом чувствительности изолированной микробной флоры у больных с распространенным гнойным перитонитом в настоящее время не вызывает сомнений, то иммунокорригирующие воздействия не являются обязательными в программе лечения и зависят от возможностей клиники.
На раннем этапе развития заболевания, а также в предоперационном периоде необходимо подавление избыточной продукции провоспалительных цитокинов. На фоне системной воспалительной реакции операционная травма приводит к дополнительной выработке провоспалительных цитокинов, что способствует быстрому истощению ИКК и развитию тотальной недостаточности иммунной системы. В этот период важно не только восстановить количественный состав иммунокомпетентных клеток (на уровне клеток-предшественников), но и увеличить их функциональную активность – цитотоксичность специфических и естественных киллеров, а также активированных моноцитов, макрофагов, способность различных клеток к синтезу цитокинов, секреции иммуноглобулинов и, наконец, устойчивость клеток к апоптозу и проапоптогенным воздействиям.
Эффективность применения галавита изучена у 30 больных хирургическими заболеваниями брюшной полости, осложненными распространенным гнойным перитонитом, которые составили 2-ю группу. Все больные 2-й группы были оперированы в первые 6 часов с момента поступления в стационар. Объём операции определялся в зависимости от источника перитонита.
Длительность проведения иммунной терапии, направленной на коррекцию дефектного звена иммунитета, в каждом конкретном случае определяли индивидуально в зависимости от состояния больных и данных специального иммунологического исследования в динамике. Анализ полученных результатов позволил сформулировать общие принципы иммунокоррекции у больных с гнойной инфекцией брюшной полости в предоперационном и в послеоперационном периодах.
На фоне лечения галавитом на 7 сутки наблюдения происходило достоверное повышение содержания фракции CD2+ (66,5 плюс/минус 3,2%) по сравнению с исходными показателями, возрастал фагоцитарный индекс.
На 14 сутки наблюдения у больных 2-й группы восстанавливались значения относительного и абсолютного содержания лимфоцитов крови, фракций CD2+, CD4+ и иммунорегуляторного индекса. Концентрация иммуноглобулинов Ig A, Ig G, Ig M соответствовала норме и достоверно отличалась от первоначальных показателей.
Иммунокоррекция с помощью галавита способствовала нормализации концентрации IL-2, которая достигала нормальных величин (136,3 плюс/минус 5,2 пкг/мл). Тенденция к повышению показателя сохранялась на протяжении 7 суток наблюдения, в эти сроки зафиксирована максимальная концентрация IL-2 (168,1 плюс/минус 3,1 пкг/мл). Далее происходило умеренное снижение показателя, и до конца наблюдения его значения находились в пределах нормы.
В группе сравнения нормальные значения уровня IL-2 зафиксированы только на 5 сутки, а к концу наблюдения происходило их снижение до критически низких цифр.
Применение галавита позволило на третьи сутки снизить концентрацию IL-6 в 1,8 раза, а на 5-е сутки данный показатель достигал нормальных значений (289,5 плюс/минус 4,2 пкг/мл).
При поступлении концентрация TNF-a у больных 2-й группы, как и в группе сравнения, в несколько раз превышала нормальные значения. Начиная с третьих суток уровень TNF-a у пациентов исследуемой группы был достоверно ниже, чем в группе сравнения, а на 5-е сутки достигал верхней границы нормы (6,8 плюс/минус 1,5 пкг/мл). На 7-е сутки концентрация TNF-a вновь возрастала, после чего прослеживалась тенденция к нормализации показателя.
До операции концентрация оксида азота у больных 2-й группы составляла 38,4 плюс/минус 1,6 мкмоль/мл и достоверно не отличалась от показателей группы сравнения. На третьи сутки отмечено достоверное снижение показателя до 29,6 плюс/минус 1,2 мкмоль/мл, в отличие от больных 1-й группы, у которых в этот период наблюдалось значительное увеличение уровня оксида азота. Пик концентрации оксида азота у больных исследуемой группы зафиксирован на 7 сутки (41,4 плюс/минус 2,2 мкмоль/мл), после чего было отмечено снижение показателя до нижней границы нормы.
У больных 2-й группы не происходило критического увеличения концентрации NO на третьи сутки наблюдения. Вероятно, стабилизация концентрации оксида азота на ранней стадии заболевания способствует снижению индукции синтеза провоспалительных цитокинов, предупреждая, тем самым, чрезмерный выброс противовоспалительных цитокинов и, следовательно, развитие истощения и декомпенсации иммунной системы организма.
Активация нитроксидергической системы на 7-е сутки является результатом направленного действия провоспалительных цитокинов для обеспечения адекватной антимикробной защиты. Уменьшение же концентрации оксида азота в эти сроки у больных 1-й группы свидетельствует о снижении способности организма противостоять микробной агрессии.
Необходимо отметить, что максимальные значения уровня оксида азота и TNF-a наблюдались в одни и те же сроки, что, вероятно, обусловлено стимулирующим влиянием иммуномодулирующей терапии галавитом на механизмы антимикробной защиты и клеточное звено иммунитета. Положительное влияние иммунокорригирующей терапии было зарегистрировано и при исследовании динамики апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови.
На протяжении первых 5 суток во 2-й группе наблюдался низкий процент апоптоза ИКК, на 7-е сутки происходило его умеренное увеличение (до 8%), после чего показатель достоверно снижался до 5%, в дальнейшем уровень апоптоза ИКК имел тенденцию к снижению, и к концу наблюдения регистрировалась минимальная величина показателя.
Таким образом, результаты применения галавита в комплексном лечении больных с распространенным гнойным перитонитом показали, что препарат обладает направленным иммуномодулирующим воздействием, предотвращает избыточную продукцию медиаторов воспаления в раннем послеоперационном периоде заболевания, способствует устранению цитокинового дисбаланса и предупреждает развитие вторичной иммунной недостаточности.
Сравнительный анализ частоты развития осложнений выявил, что у больных исследуемой группы среднее количество осложнений на пациента составило 0,53, тогда как в группе сравнения данный показатель был равен 1,36. Структура и характер осложнений по группам представлен в таблице №1.
У пациентов 2-й группы потребовалось меньшее количество санаций брюшной полости. В исследуемой группе одна санация выполнена у 16 больных (53,3%), две – у 11 больных (36,7%), и 2 пациентам (6,7%) выполнено три санации. Среднее количество санаций брюшной полости на пациента в первой группе составило 2,2, во 2-й группе – 1,46.
Таблица 1
Осложнения и летальность у больных 1-й и 2-й групп
|
Осложнения |
Номера групп |
|
|
1 группа, n=28 |
2 группа, n=30 |
|
|
Сердечно-сосудистая недостаточность |
7/25% |
4/13,3% |
|
Дыхательная недостаточность |
4/14,3% |
3/10% |
|
Печеночно-почечная недостаточность |
6/21,4% |
2/6,6% |
|
Сепсис |
3/10,7% |
1/3,3% |
|
Пневмония |
3/10,7% |
1/3,3% |
|
Перфорация кишечника |
2/7,1% |
— |
|
Вторичный перитонит |
4/14,3% |
2/6,6% |
|
Межкишечный абсцесс |
4/14,3% |
— |
|
Нагноение п/операционной раны |
5/17,9% |
3/10% |
|
Среднее количество осложнений на больного |
1,36 |
0,53 |
|
Летальность (n/%) |
9/32,1% |
5/16,7% |
Таким образом, в группе больных, получавших иммунокорригирующую терапию с применением галавита, реже развивались системные и местные осложнения, снизилась летальность.
Выводы
1. Нарушение цитокиновой регуляции является одной из причин развития системной воспалительной реакции в первые 3-4 суток послеоперационного периода, предопределяет развитие вторичного иммунодефицита тяжелой степени. В период клинических проявлений ССВР у больных РГП происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов – IL-6 и фактора некроза опухоли и снижение концентрации IL-2. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в частности, TNF-a, способствует синтезу избыточного количества оксида азота и прогрессированию синдрома системной воспалительной реакции. Высокие концентрации NO вызывают активацию апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови, в результате фоне клиники системного воспаления у больных РГП развивается функциональная недостаточность иммунной системы.
2. Применение иммуномодулирующего препарата «Галавит» оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу распространенного гнойного перитонита. На 2-3 неделе послеоперационного периода применение галавита способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений перитонита, позволяет уменьшить показатели летальности.
Список литературы:
1.Бебуришвили, А.Г. Иммунные нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном перитоните / А.Г. Бебуришвили, Л.Л. Пугачева, М.П. Козлов // Хирургия. – 1992. – №7-8. – С. 114-118.
2. Белокуров, Ю.Н. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях / Ю.Н. Белокуров, В.В. Рыбачков. – Ярославль: ДИА-пресс, 2000. – 284 с.
3.Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Х.А. Хасан, С.Е. Северин // Вопр. биол. медицины и фармац. химии. – 1998. – №4. – С. 15-23.
4. Бондаренко, В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / В.М. Бондаренко, Н.А. Виноградов, В.В. Малеев // Журн. микробиологии. – 1999. – №5. – С. 61-67.
5.Динамика содержания конечного продукта оксида азота в различных биологических жидкостях при перитоните / П.П. Голиков, Г.В. Пахомова, И.С. Утешев и др. // Вестн. интенсивной терапии. – 2000. – №4. – С. 31-33.
6. Ерюхин, И.А. Хирургический сепсис (дискуссионные аспекты проблемы) / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников // Хирургия. – 2000. – №3. – С. 44-46.
7.Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, Н.В. Завада и др. – Минск: Юнипресс, 2001. – 255 с.
8.Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и естественных киллеров человека in vitro / К.С. Павлова, А.П. Шпакова, В.М. Дронова и др. // Иммунология. – 2000. – №2. – С. 32-35.
9.Федоров В.Д., Гостищев В.К., Ермолов А.С., Богницкая Т.Н. Современные представления о классификации перитонита и системах оценки тяжести больных // Хирургия. – 2000. – №.4. – С. 58-62.
10. Bone, R.C. Sepsis, SIRS and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. – 1996. – V. 24. – P. 1125-1129.
11. Leithauser, B. Multiple organ failure: hemostasis and mediators in septic patients / B. Leithauser, F.R. Matthias // Thromb. Haemost. – 1993. – V. 69, №6.– P. 726.
12. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. DePalo // Chest. – 2000. – V. 117, №4. – P. 1162-1172.
13. Pro versus anti inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options / C.A. Cogos, E. Drosou, H.P. Bassaris, A. Skoutelis // J. Infec. Dis. – 2000. – V. 181, №1. – P. 176-180.
14. Van der Poll, T. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis / T. van der Poll, S.J.H. van Deventer // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 1999. – V.13, №2. – P. 413-426.