В 1901 году внимание немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера привлекла пациентка Августа Д. Она практически на глазах теряла память и бытовые навыки, ее речь свелась к нескольким отдельным словам и кротким фразам, большую часть дня она проводила либо во сне, либо находясь в апатичном состоянии, с бессмысленным взглядом в одну точку. Доктор понимал – это не обычное старение, ведь пациентке всего 50 лет! Через пять лет открытый недуг назовут его именем.
Что-то с памятью моей стало
Что же происходит в мозгу пациента, страдающего от болезни Альцгеймера? На сегодняшний день существует три основных гипотезы патогенеза. Согласно старейшей из них, холинергической теории, эта болезнь происходит из-за недостаточной выработки нейромедиатора ацетилхолина. На практике эта гипотеза имеет слабое подтверждение – введение препаратов, направленных на коррекцию дефицита ацетилхолина имеют невысокую эффективность. Правда, сторонники этой теории предполагают и другие холинергические эффекты – например, массированную агрегацию амилоида, которая приводит к нейровоспалительному процессу.
Амилоидный же механизм отражает и другая гипотеза, согласно которой основной причиной патогенеза являются скопления конгломератов бета-амилоида, образование которых программируется геном, находящимся в 21-ой хромосоме. В поддержку этой гипотезы говорит и тот факт, что у людей, страдающих синдромом Дауна, в генотипе которых присутствует дополнительная копия 21-ой хромосомы, либо ее участка, в случае дожития их до 40 лет, в головном мозге обнаруживается патология, сходная по своей патоанатомии с болезнью Альцгеймера. Также генетический фактор способствует излишнему накоплению бета-амилоида еще до наступления клинических проявлений. Более того, у трансгенных мышей, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, в мозге происходит отложение фибриллярных амилоидных бляшек и отмечаются другие патологические признаки, свойственные болезни Альцгеймера. Экспериментальный препарат показал способность избавлять мозг от амилоидных бляшек, но по каким-то причинам не оказал значительного влияния на деменцию.
Между тем устойчивой связи между накоплением бляшек и гибелью нейронов не установлено. Это породило возникновение самой популярной на сегодня тау-гипотезы, согласно которой внутри нейронов образуются клубки гиперфосфорилированого тау-белка, которые образуются из соответствующих нитей. В результате нарушается внутренний каркас клетки – система микротрубочек, что делает невозможным внутренний транспорт веществ внутри клетки, и она погибает.
Концепции диагностики
По мере того как пациент заболевает этим недугом и болезнь развивается, переходя из одной стадии в другую, его кора больших полушарий и некоторые другие подкорковые зоны мозга теряют нервные клетки. Но внешние симптомы становятся видны не сразу. Функции погибших нейронов берут на себя их «коллеги», и первое время заболевание проходит бессимптомно. Различают предеменцию, раннюю деменцию, умеренную деменцию и тяжелую стадию. В начале заболевания, первые проявления которого по некоторым данным начинаются примерно за восемь лет до официальной постановки диагноза, у пациента возникают незначительные когнитивные затруднения при выполнении самых сложных задач. Чаще всего окружающие отмечают проблемы с памятью, неспособность усваивать новую информацию. В стадии ранней деменции расстройства памяти нарастают и к ним присоединяются затруднения с речью – словарный запас скудеет. Моторика также подвержена влиянию болезни – в движениях пациента чувствуется неловкость. С прогрессированием все эти проявления нарастают. Умеренная деменция сопровождается уже явными расстройствами в психике – эмоциональная лабильность, агрессивность, бред, галлюцинации. На последней стадии болезни пациент полностью зависит от окружающих – он не способен ухаживать за собой и даже принимать пищу. Смерть чаще всего наступает от стороннего фактора – гангрены вследствие пролежней, пневмонии, других болезней.
Диагностика болезни Альцгеймера по клиническим проявлениям затруднена из-за того, что они весьма сходны с клиникой других неврологических и психиатрических заболеваний. Что касается инструментальных методов, то разработанные ранее методы – например, МРТ, показывают изменения только уже на поздних стадиях, когда на месте тканей мозга зияют большие пустоты. На ранних же стадиях эти каверны остаются для диагноста незамеченными.
Некоторое время назад с целью подтверждения диагноза ученые предложили брать на анализ ликвор – спинномозговую жидкость больного и исследовать ее на предмет наличия повышенного показателя тау-белка. Кроме того, уменьшенное содержание в ликворе амилоидного белка может говорить за уменьшение массы мозга в силу отложения амилоида в бляшки.
Новый способ диагностики болезни Альцгеймера предложили американские ученые. Они разработали биомаркер флорбетапир F18, который содержит радиоактивный изотоп фтор и виден на снимках позитронно-эмиссионной томографии. Иными словами, после введения это вещество связывается с поврежденными нейронами и делает их видимыми на пленке. Примечательно, что процесс вступления вещества в реакцию с поврежденными тканями занимает совсем немного времени – всего несколько минут, а затем можно приступать к томографии. Во время испытаний метода были исследованы сотни пациентов и их снимков, результатом стало подтверждение того факта, что при болезни Альцгеймера наиболее страдают лобные и височные доли головного мозга – концентрация изотопа была наибольшей именно здесь.
Этот метод диагностики очень важен при постановке диагноза, ведь до сегодняшнего дня он ставился, в основном, на основе психотестов, результаты которых могут подвергаться сторонним влияниям.
Ремонт мозга – капитальный и косметический
Мы с давних пор помним расхожую фразу: нервные клетки не восстанавливаются – и воспринимаем ее почти как аксиому. А, собственно, почему? На самом деле это не так. Дело в том, что не все люди, дожившие до глубокой старости, выживают из ума – болезнь Альцгеймера не настигает их. Все потому, что есть явление нейрогенеза – появления новых нейронов на месте «износившихся».
Этот процесс широко распространен в животном мире, особенно у птиц. Так, канарейка Serinus Canaria каждый брачный сезон исполняет новую песню. Изменения фонотеки у самцов связано с обновлением «певчего центра». К окончанию брачных игр «певчие» нейроны погибают из-за избыточной функциональной нагрузки. Поэтому с наступлением нового брачного сезона стволовые клетки мозга начинают «латать дыры» и образуют новые, функционально полноценные нейроны, которые заставляют птицу исполнять новую песню.
Как у животных, так и у человека, нейроны образуются из стволовых клеток. На стадии внутриутробного развития у эмбриона образуется излишек нейронов. Правда, к моменту рождения большая часть нервной ткани (до 70%) погибает. Гибель нейронов продолжается и после рождения человека. Причем в отличие от остальных клеток, только нейроны и клетки сердечной мышцы не способны размножаться, хотя формально эти ткани и восстанавливаются. Тем не менее генетический репродуктивный материал в обоих органах заблокирован.
С 2001 по 2007 год ученые из разных стран совершили немало открытий, которые частично проливают свет на тайны нейрогенеза. Так, исследователи выделили два типа стволовых клеток в субгранулярной зоне гиппокампа – радиальные и нерадиальные SOX2+. Радиальные SOX2+ – запас стволовых клеток. Из них рождаются нерадиальные, которые включаются в цикл нейрогенеза.
Биологи также выяснили, что количество активных стволовых клеток в мозге взрослых млекопитающих чрезвычайно мало. Большая часть «родителей» нейронов «дремлет». В опыте с мышами экспериментаторы показали, что с возрастом общее количество нейрональных стволовых клеток значительно уменьшается. Это связано с тем, что стволовые клетки, скорее всего, имеют ограниченные нейрогенные способности. Учитывая, что у стволовых клеток могут быть ограничения, становится понятно, почему основная часть нейрональных стволовых клеток «спит». Ведь если все клетки будут при первой же необходимости приступать к нейрогенезу, то вскоре весь «стратегический запас» будет исчерпан. Поэтому радиальные SOX2+ и не торопятся заменить погибший нейрон. Да и не обязательно это делать. Ведь нервная система настолько пластична, что при необходимости один нейрон может взять на себя функции девяти погибших «коллег». Клетка SOX2+ «знает» об этом и идет на помощь, только если ее «попросят».
Стоит учесть, что высокий уровень нейрогенеза может даже угрожать жизни. Ведь неконтролируемый рост нейронов приведет к образованию опухоли – раку.
Полученные результаты исследований дают почву для дальнейших изысканий, и, кто знает, может быть, завтра мы найдем способ покончить с болезнью старческого слабоумия.
Читайте также: