ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ им. В.Ф.Войно-Ясенецкого»
Острый панкреатит (ОП) в течение нескольких лет стабильно занимает второе, а по некоторым регионам — первое место в структуре неотложной хирургической патологии, опережая острый аппендицит и холецистит. Несмотря на применение в лечении панкреонекроза (ПН) современных детоксикационных технологий, разработку новых методов хирургических вмешательств, совершенствование медикаментозной терапии, летальность, как в России, так и за рубежом остается неизменно высокой, достигая 20% при стерильном панкреонекрозе, а при инфицированных формах — 60-80% [1, 7, 8, 12].
Панкреонекроз сопровождается высокой частотой развития шока на ранних стадиях заболевания, полиорганной недостаточностью и гнойно-некротическими осложнениями. Некроз ткани поджелудочной железы и вторичное инфицирование очагов деструкции вызывают синдром системной воспалительной реакции (SIRS — systemic inflammatory response syndrome), определяющий тяжесть и прогноз заболевания. Ведущую роль в развитии гнойно-септических осложнений и генерализации инфекции, по мнению ряда авторов, играет вторичный иммунодефицит [3]. Причины иммуносупрессии при деструктивном панкреатите разнообразны, ряд авторов указывают, что непосредственное участие в этом процессе принимают панкреатогенные токсины, нарушение механизмов гуморальной регуляции иммунитета и возникающий синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CAPS — compensatory anti-inflammatory response syndrome) [4, 9, 11].
В ответ на панкреатогенную токсемию, развивается не просто гиперпродукция про- и противовоспалительных медиаторов, а дисрегуляция в системе иммунитета. Возникающий дисбаланс приводит к функциональному истощению иммунокомпетентных клеток (ИКК) и определяет развитие иммунодефицита. Возникает «порочный круг» — нарастающая эндогенная интоксикация вызывает ряд изменений, ведущих к угнетению иммунной системы, что, в свою очередь, способствует прогрессированию системной воспалительной реакции, нарастанию интоксикации, развитию гнойно-септических осложнений [6, 10].
С этих позиций раннее восстановление цитокиновой регуляции является необходимым условием для управления синдромом системной воспалительной реакции и профилактики вторичной иммунной недостаточности [2, 5]. Разработка препаратов, обладающих противовоспалительными и иммунокорригирующими свойствами, дает возможность их использования на ранних стадиях острого панкреатита с целью воздействия на проявления синдрома системной воспалительной реакции, а на поздних стадиях — для профилактики иммунодефицита и поздних гнойно-некротических осложнений. Новые возможности в этой области открывает отечественный иммуномодулятор «Галавит». Препарат обладает способностью регулировать продукцию ряда цитокинов макрофагами (IL-1, IL-6, TNF-a, и др.), лимфоцитами (IL-2), стимулировать синтез интерферонов и иммуноглобулина G.
Представленные данные свидетельствуют о целесообразности исследований механизмов развития системной воспалительной реакции и иммунной недостаточности у больных острым панкреатитом, а также разработку методов лечения, позволяющих воздействовать на патологический процесс на разных этапах развития заболевания.
Материал и методы. Результаты лечения деструктивного панкреатита изучены у 52 больных. Мужчин было 32 (61,5%), женщин — 20 (38,5%). Возраст больных колебался от 30 до 58 лет.
Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, объективного обследования, клинико-лабораторных показателей, результатов ультразвукового исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, диагностической лапароскопии, магнитно-резонансной томографии. При формулировке диагноза использовали классификацию, принятую на 9 Всероссийском съезде хирургов. Для определения тяжести состояния больных и прогноза заболевания использовали шкалу Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. У большинства больных преобладала средняя степень тяжести заболевания (76,9%), тяжелая степень зафиксирована у 23,1%.
В зависимости от задач исследований больные были разделены на 2 группы, равнозначные по половому, возрастному показателям, давности начала, этиологии, клинико-морфологическим формам заболевания и тяжести состояния пациентов. Группу сравнения составили 22 больных деструктивным панкреатитом, получавших традиционную терапию, включающую коррекцию гемодинамических, водно-электролитных нарушений, спазмолитическую, антисекреторную, цитостатическую терапию, блокаторы Н2-рецепторов, антибиотикотерапию. В случае необходимости проводили инотропную стимуляцию и аппаратную поддержку дыхательной деятельности. В исследуемую группу было включено 30 больных панкреонекрозом, которым традиционное лечение было дополнено иммунокорригирующей терапией галавитом.
Схема применения галавита у больных, оперированных в ранние сроки (1-3- сутки от момента начала заболевания) и поздние сроки (10-14 сутки) имела отличия. При ранних операциях до хирургического вмешательства вводили по 200 миллиграммов галавита один раз в сутки внутримышечно. В первые сутки после операции (вне зависимости от способа выполнения оперативного вмешательства) вводили 300 миллиграммов галавита. Начиная со 2 суток послеоперационного периода, доза снижалась до 100 миллиграммов в сутки. Такая дозировка поддерживалась до исчезновения симптомов системной воспалительной реакции (гипертермии, тахикардии, тахипноэ), далее вводили по 100 миллиграммов галавита один раз в 72 часа в течение 7-10 дней. В случаях, когда больные были оперированы в поздние сроки, в течение первых 2 суток пребывания в хирургическом отделении вводили по 200 миллиграммов галавита один раз в сутки внутримышечно. Затем по 100 миллиграммов один раз в сутки до операции. В первые сутки после операции (вне зависимости от способа выполнения оперативного вмешательства) вводили 300 миллиграммов галавита. Начиная со 2 суток послеоперационного периода, доза снижалась до 100 миллиграммов в сутки. Такая дозировка поддерживалась до исчезновения симптомов системной воспалительной реакции, далее вводили по 100 миллиграммов галавита один раз в 72 часа в течение 7-10 дней.
Все больные были подвергнуты хирургическому лечению. Сроки выполнения ранних операций колебались от 12 до 72 часов с момента поступления в стационар, поздние оперативные вмешательства производились на 10-14-е сутки. Показаниями к операции в ранние сроки заболевания были прогрессирование тяжести заболевания, появление симптомов перитонита, сочетание панкреатита и деструктивного холецистита, нарастающая механическая желтуха без возможности разрешения эндоскопическими способами декомпрессии желчевыводящих путей. В ранние сроки оперировали больных видеолапароскопическим или мини-доступом. При операциях по поводу гнойных осложнений выбор доступа зависел от распространенности гнойно-деструктивного процесса в забрюшинной клетчатке, использовали минидоступные и открытые операции. Группы были сравнимы по способам и срокам выполнения операции. Хирургическая коррекция не оказывала решающего влияния на результаты лечения (табл. 1, 2).
Во второй группе несколько чаще, чем в первой использовались ранние видеолапароскопические операции. Во второй группе реже встречались гнойные осложнения острого панкреатита, поэтому было меньше поздних и повторных операций.
Для исследования состояния иммунной системы у больных с острым панкреатитом определяли показатели, характеризующие клеточное звено иммунитета — количество иммунокомпетентных клеток с различными фенотипами поверхностных рецепторов, субпопуляции лимфоцитов; показатели гуморального иммунитета — концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов М, G, А, уровень циркулирующих иммунных комплексов и антителобляшкообразующих комплексов. Производили подсчет иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры), фагоцитарного индекса.
Таблица 1
Характер и сроки операций у больных 1-й группы
|
Вид операции
(n=22)
|
n/%
|
Сроки выполнения (n/%)
|
|
Ранние
(12-48 часов)
|
Поздние
(10-14 суток)
|
Повторные
санации
|
|
«Открытые»
|
9/45,5%
|
7/31,8%
|
2/9,1%
|
4/18,2%
|
|
Мини-инвазивные
|
7/31,8%
|
—
|
7/31,8%
|
4/18,2%
|
|
Видеолапароскопические
|
6/27,3%
|
6/27,3%
|
—
|
3/13,6%
|
|
Всего
|
13/59,1%
|
9/40,9%
|
11/50%
|
Таблица 2
Характер и сроки операций у больных 2-й группы
|
Вид операции
(n=30)
|
n/%
|
Сроки выполнения (n/%)
|
|
Ранние
(12-48 часов)
|
Поздние
(10-14 суток)
|
Повторные
санации
|
|
«Открытые»
|
14/46,7%
|
12/40%
|
2/6,6%
|
4/13,3%
|
|
Мини-инвазивные
|
6/20%
|
—
|
6/20%
|
2/6,6%
|
|
Видеолапароскопические
|
10/33,3%
|
10/33,3%
|
|
2/6,6%
|
|
Всего
|
22/73,4%
|
8/26,6%
|
8/26,6%
|
Изучали концентрацию IL-2, IL-6, TNF-α, оксида азота с помощью набора реактивов фирмы BIOSOURCE (Франция) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови проводили с помощью набора реактивов Apo Direct Kit (BD Phar Mingen, Германия). Мазки, приготовленные из лейкоцитарной взвеси сыворотки крови, окрашивали по методу TUNEL.
Для статистической обработки полученных результатов применялись параметрические и непараметрические методы. Проверку соответствия анализируемых параметров нормальному распределению проводили с помощью критерия согласия (χ2). В случае отклонения от нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (для связанных) и Манна-Уитни (для несвязанных) выборок. При соответствии данных нормальному распределению использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Математическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica» Version 5.0 (Stat Soft, USA).
Результаты и обсуждение. В дебюте заболевания у больных группы сравнения не было выявлено серьезных нарушений иммунного статуса. Изменения клеточного звена иммунитета проявлялись незначительным снижением процентного содержания основных фракций Т-лимфоцитов — CD2+ (61,2±3,2%), CD4+ (36,8±1,6%). Содержание CD8+ в периферической крови соответствовало нижней границе нормы и составляло 27,9±2,1%. Абсолютное количество лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс (ИРИ) также находились в пределах нормальных значений.
В первые сутки после операции было отмечено умеренное повышение уровня Ig A (4,8±0,8 г/л), содержание антителобляшкообразующих комплексов (АБОК) возрастало до 9±2,1%, что достоверно выше нормальных значений. Уровень Ig M находился в пределах верхней границы нормы и составлял 1,3±0,3 г/л.
Анализ иммунограмм у пациентов с деструктивным панкреатитом показал, что на 7 сутки наблюдения отмечались умеренные сдвиги параметров, а на 14 сутки развивалась тяжелая иммунодепрессия. Происходило снижение абсолютного количества лимфоцитов, фракций Т-лимфоцитов CD2+, CD4+ на фоне достоверного увеличения уровня CD8+ (36,7±0,6%) относительно исходных значений (р<0,01). Иммунорегуляторный индекс понижался до 0,6±0,12. Уровень антителобляшкообразующих комплексов на 14 сутки достигал 14,1±1,5%. Концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в эти сроки также характеризовалась статистически значимым увеличением относительно исходных показателей и составляла 97,6±5,3 у.е.
На 14 сутки наблюдения у пациентов с деструктивным панкреатитом по данным иммунограммы выявляются изменения иммунологического статуса, свидетельствующие о развитии функциональной недостаточности иммунной системы.
Изменения концентрации цитокинов IL-2, IL-6, TNF-a были зафиксированы в более ранние сроки. Наиболее высокая концентрация фактора некроза опухоли и IL-6 наблюдалась в первые сутки, значения этих показателей превышали нормальные более чем в 2,3 и в 4 раза, соответственно. Концентрация оксида азота в дебюте заболевания также достоверно превышала норму. Концентрация IL-2 была пониженной на протяжении всего периода наблюдения. Пик апоптоза иммунокомпетентных клеток был зафиксирован также на 5 сутки наблюдения и составил 19%.
Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи между высоким уровнем TNF-a, уровнем NO и интенсивностью процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток. Являясь звеньями одной патологической цепи, вышеописанные процессы приводят к массивной гибели клеток как неспецифической защиты (нейтрофилы, макрофаги), так и Т-лимфоцитов. В результате к 5-7 суткам развивается стойкая функциональная иммунодепрессия, обусловленная истощением резервов неспецифического звена и функциональной недостаточностью клеточного звена иммунитета.
Дисбаланс цитокиновой регуляции способствует развитию неадекватного иммунного ответа, чрезмерная стимуляция клеточного звена на фоне нарастающей гипоксии и энергодефицита иммунокомпетентных клеток приводит к так называемому феномену «иммунологического паралича» как раз тогда, когда формируется перипанкреатический инфильтрат. В эти сроки происходит присоединение вторичной инфекции и развитие гнойно-некротических осложнений.
Из числа ранних осложнений у больных 1-й группы наиболее часто развивался панкреатогенный шок (27,3%) и острая дыхательная недостаточность (22,7%). Реже встречались острая печеночно-почечная недостаточность (18,2%), аррозивное кровотечение (9,1%).
Поздние осложнения панкреатита регистрировались на 2-3 неделе заболевания, что соответствовало срокам развития недостаточности защитных систем организма. Забрюшинная флегмона диагностирована у 5 пациентов (22,7%), абсцесс сальниковой сумки развился у 4 больных (18,2%), гнойный перитонит — у 3 больных (13,6%), панкреатогенный сепсис у 2-х — (9,1%), у 2 больных послеоперационный период осложнился образованием тонкокишечного свища (9,1%).
Летальность в группе сравнения составила 31,8% (7 человек). У 3-х больных (13,6%) причиной смерти явились острая дыхательная недостаточность и панкреатогенный шок, у 4-х пациентов (18,2%) — гнойно-некротические осложнения.
Проведенные исследования показали, что в патогенезе деструктивного панкреатита и его осложнений важное значение играют нарушения, возникающие в иммунной системе. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов в дебюте заболевания вызывает развитие системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. Поздний этап панкреонекроза характеризуется ареактивным течением воспалительного процесса с развитием вторичного иммунодефицита, способствующего инфицированию очагов некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки, а также развитию сепсиса.
Оперативное лечение, выполняемое как в ранние, так и в поздние сроки является дополнительным стрессовым фактором. Ранние операции усугубляют тяжесть системной воспалительной реакции, поздние — способствуют прогрессированию иммунодепрессивного состояния, и, следовательно, генерализации гнойно-некротических осложнений.
Таким образом, в комплекс патогенетической терапии больных с деструктивными формами острого панкреатита на ранних этапах лечения целесообразно включать иммунокорригирующие препараты. При этом контроль за адекватностью проводимой терапии необходимо осуществлять на основании динамики изменений концентрации цитокинов и уровня апоптоза иммунокомпетентных клеток.
Выбор препарата зависит от тех задач, которые необходимо реализовать на разных этапах лечения. В стадию стерильного панкреонекроза иммунокоррекция должна быть направлена на ингибирование избыточной продукции провоспалительных цитокинов, а в стадию инфицирования очагов деструкции поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки — на стимуляцию тканевого иммунитета.
С нашей точки зрения эту задачу можно решить с помощью отечественного иммуномодулятора галавита. Препарат обладает способностью восстанавливать эффекторные механизмы иммунитета за счет опосредованного действия через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли, IL-2, естественных киллеров (NK-клеток) путем обратимого ингибирования синтеза гиперактивированными макрофагами РНК и ДНК провоспалительных цитокинов на 6-8 часов или стимулирования их при исходной недостаточности. При этом галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Имеются сообщения также о детоксикационном действии препарата.
Как правило, инфицирование очагов некробиоза ткани ПЖ вторично, развивается на 2-3 неделе заболевания и вызывается, в основном, условно-патогенными возбудителями, что возможно только в условиях иммуносупрессии. При инфекции, вызванной условно-патогенными возбудителями, распознавание патогена и его эрадикация осуществляется с участием клеточного звена иммунитета. Основной причиной вторичного инфицирования является транслокация бактерий из просвета кишечника и анергия клеточных эффекторов, поэтому от активации этих эффекторов зависят процессы выздоровления.
Изменения в иммунной системе, зафиксированные у больных 1 группы, получавших традиционную терапию, доказывают неспособность иммунитета противостоять микробной атаке уже на ранних сроках развития панкреонекроза. В условиях напряжения биологических систем адаптации в ответ на воздействие инфекционных агентов синтез цитокинов активируется, что вызывает временное или постоянное нарушение регуляции продукции некоторых цитокинов, в частности, IL-2, IL-6 и фактора некроза опухоли.
Эффективность применения галавита изучена у 30 больных острым деструктивным панкреатитом, которые составили 2-ю группу. Все больные 2-й группы были подвергнуты оперативному лечению, показания к операции и методики выполнения были аналогичными предыдущей группе. Изучение иммунного статуса больных, которым проводилась иммунокоррекция галавитом, показало, что, как и в группе сравнения, у пациентов 2-й группы в первые сутки после операции не было существенных сдвигов основных показателей иммунограммы. На 7 сутки наблюдения происходило достоверное повышение процентного содержания фракции CD2+ (64,5±3,7%) по сравнению с исходными показателями. На протяжении всего периода исследования фагоцитарный индекс возрастал, достигая на 14 сутки нормальных значений, тогда как у пациентов 1-й группы указанный в эти сроки показатель оставался пониженным.
На 14 сутки лечения у больных 2-й группы восстанавливались значения процентного и абсолютного содержания общего количества лимфоцитов крови, фракций CD2+, CD4+ и иммунорегуляторного индекса. Концентрация иммуноглобулинов Ig A, Ig G, Ig M соответствовала норме и достоверно отличалась от первоначальных показателей. Наблюдалось снижение, относительно исходных цифр, уровня циркулирующих иммунных комплексов (26,4±1,7 у.е.), в то время как в группе больных, получавших традиционную терапию, происходило достоверное увеличение концентрации ЦИК, наблюдалась нормализация уровня АБОК.
На фоне терапии галавитом на 3 сутки отмечалось повышение концентрации IL-2, понижался уровень IL-6 в 1,9 раза, на 5-е сутки показатель достигал нормальных значений.
При поступлении концентрация TNF-a у больных 2-й группы, как и в группе сравнения, в несколько раз превышала нормальные значения. На третьи сутки уровень TNF-a у пациентов исследуемой группы был достоверно ниже, чем в группе сравнения, на 5-е сутки соответствовал верхней границы нормы (9,3±2,2 пкг/мл).
У больных 2-й группы не происходило критического увеличения концентрации NO на третьи сутки наблюдения. Максимальные значения уровня оксида азота и TNF-a наблюдались в одни и те же сроки.
На протяжении первых 5 суток у больных 2 группы наблюдался низкий процент апоптоза ИКК, на 7-е сутки происходило его умеренное увеличение (до 6%), после чего показатель достоверно снижался до 4%, в дальнейшем уровень апоптоза ИКК имел тенденцию к снижению и к концу наблюдения регистрировались минимальные значения.
Предложенный метод лечения острого деструктивного панкреатита обладает направленным иммунорегулирующим воздействием, предотвращает избыточную продукцию медиаторов воспаления на раннем этапе развития заболевания. Это способствует устранению дисбаланса цитокинов и предупреждает развитие в последующем иммунодепрессивного состояния. Нормализация уровня эндогенного IL-2 сопровождается стимуляцией клеточного звена иммунитета.
Анализ частоты развития осложнений у пациентов 2-й группы выявил достоверное снижение общего количества как ранних, так и поздних осложнений по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию (табл. 3).
В группе сравнения отмечено относительно равное количество ранних и поздних осложнений. Повторные санации потребовались у четырех больных (18,1%), оперированных открытым способом, такое же количество санаций было необходимо у пациентов, оперированных с применением минидоступной технологии. После лапароскопических операций трем пациентам 1 группы (13,6%), спустя 10-14 суток выполнялись повторные хирургические вмешательства по поводу инфицированного панкреонекроза и гнойных осложнений.
Таблица 3
Осложнения и летальность у больных 1-й и 2-й групп
|
Осложнения
|
Номера групп
|
|
1 группа,
n=22
|
2 группа,
n=30
|
|
Ранние осложнения (n/%)
|
|
Панкреатогенный шок
|
6/27,3%
|
3/10%
|
|
Дыхательная недостаточность
|
5/22,7%
|
4/13,3%
|
|
Печеночно-почечная недостаточность
|
4/18,2%
|
3/10%
|
|
Аррозивное кровотечение
|
2/9,1%
|
—
|
|
Всего
|
17/77,3%
|
10/33,3%
|
|
Поздние осложнения (n/%)
|
|
Флегмона забрюшинного пространства
|
5/22,7%
|
3/10%
|
|
Сепсис
|
2/9,1%
|
—
|
|
Гнойный перитонит
|
4/18,2%
|
2/6%
|
|
Тонкокишечный свищ
|
1/4,5%
|
—
|
|
Абсцесс сальниковой сумки
|
4/18,2%
|
4/13,3%
|
|
Всего
|
16/72,7%
|
9/30%
|
|
Ранняя летальность (n/%)
|
|
До 10 суток
|
5/22,7%
|
3/10%
|
|
Поздняя летальность (n/%)
|
|
После 10 суток
|
2/9,1%
|
2/6%
|
|
Общая летальность (n/%)
|
|
|
7/31,8%
|
5/16,7%
|
Во 2-й группе больных удавалось достигнуть ранней стабилизации состояния пациентов, уменьшить проявления SIRS, что обусловливало достоверное снижение количества как ранних, так и поздних осложнений. На фоне лечения у больных 2-й группы только в 3-х случаях панкреонекроз осложнился развитием флегмоны забрюшинного пространства, в 2-х — гнойным перитонитом, у 4-х пациентов в позднем послеоперационном периоде сформировался абсцесс сальниковой сумки. Летальность в исследуемой группе составила 16,7%, что на 15,1% ниже, чем в группе сравнения. Помимо снижения показателей осложнений и летальности, в пользу эффективности предложенного метода лечения свидетельствует достоверное уменьшение количества повторных операций у больных 2-й группы. Так из 30 больных данной группы, повторные оперативные вмешательства были выполнены в 26,6%, что на 27,7% ниже аналогичных показателей группы сравнения.
Выводы
1. Нарушение цитокиновой регуляции является одной из причин развития системной воспалительной реакции на ранней стадии развития панкреонекроза, предопределяет развитие вторичного иммунодефицита. В стадию панкреатогенной токсемии у больных панкреонекрозом происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов — IL-6 и фактора некроза опухоли, снижение концентрации IL-2. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов способствует синтезу избыточного количества оксида азота и прогрессированию синдрома системной воспалительной реакции. Высокие концентрации NO вызывают активацию апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови. В поздние сроки у больных панкреонекрозом развивается тотальная иммунодепрессия, что клинически проявляется ареактивным течением воспалительного процесса, инфицированием очагов некроза.
2. Применение иммуномодулирующего препарата «Галавит» оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота, способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции на ранней стадии развития деструктивного панкреатита. В позднем периоде заболевания применение галавита способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития гнойных осложнений панкреатита, позволяет сократить количество осложнений и летальность.
Список литературы:
1. Бескосный, А.А. Критерии прогноза тяжелого течения острого панкреатита / А.А. Бескосный, С.А. Касумьян // Анналы хирург. гепатологии. — 2003. — №1. — С. 24-32.
2. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / В.С. Савельев, Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский и др. // Анналы хирургии. — 1999. — №5. — С. 26-29.
3. Диагностика гнойных осложнений панкреонекроза / В.С. Тарасенко, Д.Б. Демин, Д.В. Волков и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моск. хирургов. — М., 2005. — С. 114-115.
4. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите / Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, Э.В. Каспаров и др. — Красноярск, 2002. — 147 с.
5. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. — 1995. — №3. — С. 30-44.
6. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: Учеб. пособие / С.-Петерб. НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе / С.Ф. Багненко, Н.В. Рухляда, А.Д. Толстой и др. — СПб., 2002. — 24 с.
7. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы / В.С. Савельев, М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич // Анналы хирургии. — 2003. — №1. — С. 12-19.
8. Результаты лечения больных распространенными формами деструктивного панкреатита с комплексным применением малоинвазивных и эндоскопических технологий / М.И. Прудков, Ф.В. Галимзянов, Е.В. Нишневич и др. // Эндоскоп. хирургия. — 1998. — №1. — С. 41.
9.Сыновец, О.А. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования острого экспериментального панкреатита / О.А. Сыновец // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — №6. — С. 37-41.
10. Трухан, Д.И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита / Д.И. Трухан // Хирургия. — 2000. — №6. — С. 9-11.
11. Bone, R.C. Sepsis, SIRS and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. — 1996. — V. 24. — P. 1125-1129.
12. Watanabe S. Acute pancreatitis: overview of medical aspects / S. Watanabe // Pancreas. — 1998. — V. 16, №3. — P. 307-311.
Выставка МЕДИЗ СПб будет проходить в рамках Петербургского международного форума здоровья, который объединяет медицинские проекты четырех ведущих выставочных компаний:
Почему у нас почти нет нобелевских лауреатов? Причем, в области медицины и физиологии за всю историю вручения премии русские получали «Нобеля» лишь два раза и было это в начале ХХ века – в 1904 году ее взял Иван Петрович Павлов за труды по физиологии пищеварения, расширившие и изменившие понимание жизненно важных аспектов этого вопроса, и в 1908 году Илья Ильич Мечников был отмечен мировой научной общественностью за исследования в области иммунологии. 
Между тем история Премии гласит, что деньги, ранее и теперь получаемые лауреатами, имеют русское происхождение. Полезно вспомнить, что швед Альфред Нобель, чью деятельность исчерпывающе характеризует строчка стихотворения В.Г.Бояринова: «Это он из динамита сделал бизнес на земле…», накопил состояние благодаря производствам, расположенным в большинстве своем на российской земле. Нитроглицерин и динамит «питали» поля сражений начиная со второй половины ХIХ века.
