Продолжение книги «Врачевание» (размышления детского врача).
3. Цитомегаловирусная инфекция
(Необходимость смены парадигмы)
3.1. Вирус и эпидемиология ЦМВИ
О цитомегалии (цитомегаловирусной инфекции — ЦМВИ) известно чуть более 100 лет, но особенно научное и практическое внимание к ней стало интенсивно нарастать повсеместно в последние 15 —20 лет. Это связано в большой степени с трагической ролью ЦМВИ в плохих исходах трансплантации донорских органов (почки, печень, сердце и др.) и костного мозга, в результатах интенсивного лечения с применением мощных иммунодепрессантов многих больных со злокачественными новообразованиями, и при другой патологии.
Выяснилось, что наиболее частой завершающей причиной гибели больных СПИДом является ЦМВИ. В то же время установили массовую инфицированность населения планеты цитомегаловирусом (ЦМВ) и все нарастающее его причинное влияние на внутриутробную патологию плодов, рост частоты повреждений мозга, нарушений зрения и особенно часто — повреждение слуха.
Цитомегаловирус (ЦМВ) считается условно-патогенным возбудителем, поскольку он вызывает оппортунистическую инфекцию только у людей с глубоким первичным или вторичным угнетением иммунитета (immunocomproment). ЦМВ — облигатный, то есть истинный внутриклеточный паразит, эволюционно адаптированный жить только в клетках человека, используя его генетическую структуру для своей жизнедеятельности и размножения. Для большинства людей с сохраненным иммунитетом ЦМВ не представляет угрозы, так как проникнув в организм, он не вызывает у них клинических признаков болезни, а локализуясь в ядре клетки хозяина, “замирает “, приобретая на многие годы и десятилетия первично-латентное состояние (29,36).
Подобное относительно “благодушное “ отношение к ЦМВИ весьма распространено в медицинской среде, а в обществе практически мало, кто знает или даже слышал об этой болезни. Между тем, новые научные данные показали много несоответствий с приведенными догмами и заставляют серьезно пересмотреть устоявшиеся положения (32,31).
Эпидемиология. ЦМВИ характеризуется исключительно широкой распространенностью во всех частях света, поражая одинаково часто женщин и мужчин. Резервуаром и источником распространения вируса служит инфицированный человек — острый больной или хронический вирусоноситель. Заражение иммунокомпетентных людей чаще всего не сопровождается явной клинической картиной. Поскольку иммунная система все же не может полностью элиминировать вирус, то инфекция сразу же приобретает хроническое (пожизненное) течение или реже этому предшествует острый инфекционный процесс на протяжении нескольких недель. В организме инфицированного человека вирус содержится во всех биологических жидкостях и во многих органах, а потому может быть выявлен в слюне, слезе, секрете дыхательных путей, крови, молоке, моче, кале, сперме, вагинально-цервикальном секрете, спинномозговой и амниотической жидкостях. Соответственно, разнообразны и пути инфицирования.
Заражение происходит от человека к человеку непосредственно или через зараженные предметы. Наиболее частыми являются гематотрансплацентарный или реже восходящий путь из инфицированных половых органов женщины (внутриутробно), через молоко матери, слюну (поцелуй), половой путь. Имеют эпидемиологическое значение также контактно-бытовое заражение (“болезнь грязных рук “), трансплантация тканей, органов, костного мозга, переливание крови от инфицированных доноров. ЦМВ относится к относительно мало вирулентным возбудителям и для заражения обычно требуется многократный тесный контакт между выделителем вируса и чувствительным человеком. Наиболее высокая концентрация вируса чаще отмечается в слюне, материнском молоке, цервикальном секрете, семенной жидкости. Прямая передача в секретах, минуя окружающую среду, резко увеличивает риск заражения и развития болезни даже у людей с удовлетворительным иммунитетом.
Среди новорожденных детей, родившихся живыми в США, приблизительно в 1% случаев (от 0,5 до 2,5%) выявляется ЦМВИ как результат внутриутробного заражения (в Африке — 4,1%), (7,20).
Ребенок может заразиться и во время родов, проходя через инфицированные родовые пути. Происходящие при этом контакт кожи, слизистых оболочек, и аспирация плодом цервикально-вагинальной слизи, содержащей ЦМВ, становится причиной его заражения (22,36). В первые 4—6 месяцев жизни главным источником инфицирования ребенка является грудное молоко, если он вскармливается матерью или донором, страдающим ЦМВИ. В слабо развитых странах, где практически нет альтернативы грудному молоку, и почти все младенцы до 1—3 лет вскармливаются грудью матери, этот путь заражения ЦМВ становится наиболее массовым. Но и в экономически богатых странах такой путь инфицирования приобрел серьезное значение, поскольку в связи с научно обоснованными рекомендациями о лучшем развитии детей при грудном вскармливании и положительном влиянии на мать, — почти 70% женщин кормят грудным молоком своих детей до 1 года. Во время лактации у серопозитивных женщин резко увеличивается концентрация ЦМВ в молоке и, соответственно, растет риск заражения младенцев. При этом у женщин нет обострения ЦМВИ (12,29). Заражение возможно и через загрязненные соски, руки, игрушки и т.п. Последующее пребывание детей в дошкольных учреждениях становится новым дополнительным местом массового инфицирования. Здесь дети заражаются друг от друга в результате тесного контакта, через инфицированные игрушки, предметы быта, одежду, общую посуду. К 2—3 годам 60—80% детей оказываются инфицированными ЦМВ. Такие дети приносят инфекцию в семью и заражают через поцелуи и контактно-бытовым путем (плохо вымытые руки и пр.) своих родителей, если те все еще оставались серонегативными.
В особо опасном положении заражения от детей оказываются врачи, медицинские сестры, воспитательницы, работающие с ними. В основном это молодые женщины детородного возраста и риск их заражения непосредственно до беременности или во время беременности чреват тяжелыми последствиями для их потомства. Следующий период нарастания инфицированности приходится на подростковый период (”возраст поцелуев“), когда стремительно увеличивается сексуальная активность молодежи, но отсутствуют необходимые гигиенические навыки и знания предохранения от возможного заражения. В юношеском и молодом возрасте половой путь инфицирования ЦМВ становится ведущим.
Заражение ЦМВ приобретает серьезное клиническое и эпидемиологическое значение при использовании от сероположительных доноров крови и препаратом из нее, стволовых клеток, органов и особенно костного мозга при трансплантации серонегативным реципиентам, что нередко приводит к катастрофическим последствиям. Если для пересадки органов и костного мозга эта проблема, трудно решаемая из-за ведущей необходимости учета и подбора иммунологической совместимости, то затруднения применения крови и препаратов из нее преодолены посредством использования серонегативной крови. Последнее сыграло исключительно важную положительную роль в лечение новорожденных и особенно недоношенных детей, а также пациентов травматологического и хирургического профилей, ожоговых больных, которым часто проводят трансфузии крови. Эта относительно простая мера позволила значительно снизить летальность указанных групп больных.
Люди с низким уровнем культуры, гигиены, социального и экономического статуса почти в 100% случаев заражаются ЦМВ к 30-ти годам жизни (7,20). Представители среднего и высокого социально-экономического уровня имеют к этому же возрасту менее высокую инфицированность (до 50% случаев), но в дальнейшем и в этой социальной группе заболеваемость достигает 80—90% случаев. У людей старше 50—60 лет, в связи с общей возрастной инволюцией, снижается иммунитет, и они становятся повышенно чувствительными к инфицированию.
Пока не выявлены какие-либо половые, расовые или генетические различия заболеваемости ЦМВИ, а отмеченные некоторые возрастные, этнические и географические отличия начала инфекции, скорее всего, объясняются разным экономическим уровнем жизни населения сравниваемых регионов. Почти все люди к пожилому возрасту оказываются инфицированными ЦМВ. Женщины детородного возраста в развивающихся странах ко времени беременности практически все уже инфицированы, содержат в крови антитела к ЦМВ и, следовательно, трансплацентарное заражение плода должно было б происходить реже и менее тяжело, чем у серонегативных женщин. Однако именно ЦМВИ стала наиболее распространенной причиной внутриутробного инфицирования плодов, их тяжелой патологии и гибели, а у выживших детей — главной причиной нарушения психического развития, зрения и слуха (16,22). Подобная ситуация отмечена и в США среди наименее обеспеченных слоев населения (иммигранты из Мексики и др.). По-видимому, это связано с угнетением иммунитета в результате грубых дефектов питания, частых инфекций, заражения паразитами, отсутствия медицинской и социальной помощи, массовых стрессов, бытовой неустроенности, войн, положения беженцев и др.
Эпидемиологические исследования основаны сегодня в основном на результатах серологических проб (выявление в крови антител к ЦМВ) в тех или иных группах населения. Клинический подход недостаточно верифицирован из-за многоликости проявлений болезни, трудности и дороговизны массовых вирусологических иили молекулярных CMV DNAPCR тестов.
3.2. Патогенез и морфологические нарушения при ЦМВИ
Патогенез. Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к большой группе видоспецифических герпесвирусов. Каждому виду животных свойственен специфический “свой“ ЦМВ; перекрестных заражений не отмечено.
Человек инфицируется только от человека. ЦМВ входит в число особенно крупных, сложно устроенных и многофункциональных вирусов. Его геном — большая двойная спираль ДНК. Геном ЦМВ кодирует синтез более 250 белков, из которых около 60 необходимы для размножения вируса.
Функции большинства белков ЦМВ еще неизвестные. Промотор (активатор) вируса считается одним из наиболее мощных, из известных в природе. Он уже широко используется в биотехнологии, для генной терапии, приготовления и испытания вакцин. Вирион состоит из ДНК, полимеразы, окруженных белковым чехлом, образующим правильную структуру — двадцатигранный капсид, поверх которого имеется еще двойная липопротеиновая мембраноподобная оболочка с шипиками на поверхности. Шипики выполняют рецепторную функцию, способствуя нахождению и выбору вирусом соответствующих клеточных рецепторов, аффинных, то есть имеющих биохимическое сродство, близость, и обеспечивающих соединение вируса с ними. Наружная оболочка вируса содержит часть мембраны клетки хозяина, из которой выходит размножившийся в ней вирус, и собственные, кодируемые вирусом, белки, встроенные в его мембрану.
Углеводы и липиды оболочки (холестерол, триглицериды, фосфолипиды) — хозяйского происхождения. В промежуточном слое между наружной оболочкой и капсидом, а также в самой внешней оболочке имеются несколько важных в иммунологическом отношении специфических гликопротеинов (поверхностные трансмембранные антигены). Многие из них еще недостаточно изучены. ЦМВ термолабилен, но несколько часов хорошо сохраняется на руках, посуде и на домашних предметах. Рецепторные структуры вируса способствуют распознаванию, привлечению, контакту и захватыванию его чувствительными к нему клетками, имеющими соответствующие рецепторы. ЦМВ наиболее тропен к лимфоцитам, моноцитам, дендритным и клеткам слюнной железы, но он так же легко проникает, размножается и длительно персистирует в клетках эндотелиальных, нервных, поджелудочной железы, надпочечников, печени, почек, сердца, сосудов, в эпителиальных клетках дыхательных путей и других. Проникает вирус в клетку посредством пиноцитоза. В клетке ферменты ее эндоцитарной вакуоли разрушают липопротеиновую оболочку вируса, и нуклеокапсид перемещается к ядру клетки. Здесь, освободившаяся от белковых оболочек, ДНК вируса вступает в тесный контакт с геномом клетки, встраивается в него, происходит заражение клетки. В последующем ЦМВ существует в организме хозяина в основном в виде провируса-ДНК копии, которая интегрируется с геномом человека.
Вирус переходит из клетки в клетку, но клетка не может освободиться от него. Репликация его в клетке (дублирование себя) идет гораздо медленнее других герпесвирусов. В репликации ЦМВ различают три стадии: непосредственная (MIE) — до 4 часов от начала внедрения, ранняя Е — до 24 часов от внедрения, поздняя L — последующие 48 часов. Последовательно происходит транскрипция генов каждой стадии и синтез соответствующих им регуляторных белков. Одновременно геном вируса включается в регуляцию активности клеточных ферментов и уже в первые 4 часа с помощью собственных регуляторных белков начинает вмешиваться и осуществлять контроль деятельности рибосом, то есть энергетической и синтезирующей системы клетки. Затем происходит экспрессия генов ранней стадии (Е) и синтез белков, способствующих репликации вирусной ДНК. Среди нескольких вирусных белков-регуляторов особое значение для репликации вируса в первой фазе принадлежит белку IE86, кодируемым IE2 геном(23). Белок состоит из 579 аминокислот, представляет своеобразный структурный комплекс с двумя активными центрами с разнообразными и даже противоположными функциями, которые проявляются независимо друг от друга. Белок IE86 способен активировать клеточный цикл, но и запретить синтез клеточной ДНК, подавить активность главного непосредстенно-раннего (MIE) вирусного промотора. Этот сложный белок может активировать разные клеточные и вирусные промоторы (особенно ранней стадии репликации вируса), ингибировать цитокины и хемокины промоторов, повышать антиапоптозную активность. Механизмы этих процессов во многом не ясны. ДНК вириона интегрируется в ДНК клетки хозяина, начинается репликация ДНК и специфических вирусных белков, в том числе структурных белков, что характерно для поздней (L) стадии созревания вириона. Таким образом, лишь к концу первых суток инфекции идет уже внутриклеточное размножение вируса, нарастающее после 3-х суток. В разных органах скорость размножения вируса несколько отличается.
Весь цикл репликации ЦМВ занимает 3—4 дня. Объединенный геном клетки хозяина и вируса заставляет клетку работать по новой программе — синтезировать вирусы. ЦМВ действует как генетический паразит, заставляя геном хозяина и его энергетические структуры работать на себя, причиняя в то же время им вред. Созданные новые вирусные ДНК и белки образуют нуклеокапсид, который забирает на себя часть ядерной мембраны (но она при этом не разрушается), отпочковывается в зону аппарата Гольджи, и затем вирусы выходят из клетки, забирая на себя часть и ее мембраны, обволакиваются ею. В результате поврежденная клетка гибнет. Новый вирус содержит в себе и на своей поверхности не только собственные белки, но и липопротеины ядерных и цитоплазматических мембран хозяйского происхождения. Это маскирует его специфические антигены и затрудняет в итоге восприятие вируса как “чужого“ иммунной системой (29). Вирусы, попав в кровь, внедряются в другие иммунные клетки, что способствует распространению инфекции. Начальное заражение, адаптация и размножение вируса происходит в иммунокомпетентных клетках, но затем процесс прогрессирует, захватывая все больше органов и тканей (1).
Морфологические повреждения при ЦМВИ
Литическое разрушение внедрившимся вирусом хозяйского цитоскелета, а также индуцированные ЦМВ усиленный синтез, и интенсивный энергетический метаболизм хозяйской клетки, приводят к ее резкому увеличению. Она компенсаторно гиперплазируется (в 3—4 раза, по сравнению с нормой), образуется цитомегал (гигантская клетка). В ядре и цитоплазме такой клетки появляются своеобразные вирусные включения. При микроскопии они имеют гистопатологичский вид, получивший необычное название — “совиный глаз“. Этот признак еще недавно широко использовался в диагностике. Наличие таких атипичных клеток в тканях, крови, моче, слюне свидетельствует о ЦМВИ, но их отсутствие — не отрицает эту инфекцию.
Интегрировавшись в ДНК клетки хозяина, вирус своими белками-ферментами оказывает сильное повреждающее влияние на многие процессы жизнедеятельности клетки. Происходит деградация внутриклеточных белков, нарушаются ДНК-репликация, транскрипция, клеточный цикл (рост, дифференциация, миграция, пролиферация), апоптоз, иммунный ответ, сигнальная система (трансдукция). ЦМВ подавляет активность рецепторов PDGFR (тромбоцитарного фактора роста, регулирующего многие функции клеток и тканей) и их синтез в клетке (падает уровень mRNA),(10). В свою очередь, геном хозяина воздействует на гены вириона и, хотя при этом не возникает резких изменений вирусных белков, но синтезируемые их многочисленные гомологи могут приобрести некоторые антигенные отличия, то есть увеличивается гетерогенность вирусов. Это важное изменение вызывает значительные затруднения специфического иммунного ответа. Одной из форм врожденной защиты организма от вирусной инфекции является преждевременная смерть зараженных клеток. При гибели и разрушении таких клеток вирионы и их незрелые, недостроенные элементы попадают в кровь, и здесь они подвергаются убийственной атаке многих иммунных факторов. В противодействие этому процессу ЦМВ, медленно размножающийся в клетке хозяина, посредством своего специфического гена кодирует синтез белка IL38, который запрещает преждевременную смерть клетки хозяина до завершения цикла репликации и созревания вириона. Антиапоптозно действует и белок IL86 (37).
Тяжесть инфекционного повреждения зародыша человека зависит от многих привходящих условий, и потому проявления болезни имеют весьма большие отличия в каждом конкретном случае. Тератогенное влияние на плод усиливается при массивной, длительной виремии у матери, и низком при этом титре антител к возбудителю. Опасность для плода возрастает в случае сочетания ЦМВИ с другими инфекционными, метаболическими и иными отрицательными воздействиями. Большинство женщин (до 90%) во время беременности пользуются лекарствами (помимо витаминов и железа), многие продолжают курить, потреблять алкоголь и даже наркотики. Громадное значение имеет состояние плаценты, стадия ее формирования, развитие местного кровообращения, инфекционные и другие ее повреждения. У 80% зараженных (сероположительных) женщин в беременной матке выявлен ЦМВ, но в плаценте содержание его падает до 60%, а врожденная ЦМВ инфекция возникла только у 1—4% детей. Плацента выполняет не только связь матери и плода, но и барьерную функцию (и при участии интерферона), в ней антитела IgG и другие иммунные факторы связывают и ликвидируют ЦМВ (19).
На ранних стадиях эмбрионального развития (до 6—8 недель гестации) чувствительность клеток-мишеней многих органов наиболее высокая, и вирус вызывает большое их повреждение: альтерация, лизис, разрушение, дистрофия, некроз, нарушение органогенеза, врожденные аномалии развития, гибель. Заражение во второй половине гестации реже сопровождается выраженным тератогенным эффектом, чаще возникают пролиферативный воспалительный процесс, и у 10—15% из числа инфицированных плодов, при рождении уже имеются более или менее развернутые клинические признаки специфического инфекционного заболевания.
Прямым цитолитическим действием ЦМВ вызывает особенно значительные повреждения практически всех типов клеток центральной нервной системы (ЦНС) — нейронов, глии мозга и мозжечка, аденогипофиза, эпендимных клеток и хороидального сплетения желудочков головного мозга, менингиальных оболочек, эндотелия сосудов (2). Вирус, внедрившийся в различные клетки, может стать первичной или вторичной причиной многих болезней человека не только в детстве, но и во взрослом периоде жизни. Так, обнаружение вируса в поврежденных эндотелиальных клетках сосудов многих органов свидетельствует и об участии хронической ЦМВИ в развитии сосудистой патологии и обширного атеросклероза, ЦМВ найден в атеросклеротических бляшках (11). Внутриутробно возникающее обеднение кровообращения в ЦНС и, соответственно, ее выраженное голодание, в сочетании с повышенным давлением расширенных желудочков мозга, и непосредственным повреждением вирусом нервных клеток и глии, — ведет к комплексному нарушению их развития (кортикальная дисплазия и энцефалит) и к гибели.
Нарушение внутриклеточного метаболизма, повреждение чрезмембранного движения Na+ и Ca2+ и, соответственно, мембранного потенциала приводит к изменениям ЭЭГ до выявления отчетливой морфологической патологии (указанные ранние нарушения cвидетельствуют о наличии субклеточных повреждений). (24). Многие клетки, включая нейроны, астроциты и микроглию, способны к продукции интерферона (IFN) как раннего неспецифического иммунного ответа против вирусной инфекции. Парадоксально, но ЦМВ индуцирует геном нервных клеток к усилению продукции IFN. IFN подавляет в эксперименте размножение ЦМВ, защищает клетки мозга, их морфологию, функцию, мембранный потенциал (24) Некротический процесс может захватывать различные участки ЦНС, включая большие полушария и ствол мозга, мозжечок, субкортикальное белое вещество, но особенно он заметен в области желудочков мозга (перивентрикулярная лейкомаляция — PVL). Непосредственно вокруг них отмечаются атрофия и воспалительное уплотнение вещества мозга, а затем здесь происходит размягчение мозга и образование множественных мелких кист, и на месте гибели клеток откладываются соли кальция. Желудочки мозга чаще увеличены, давление в них повышено, стенки истончены, при нарушении оттока ликвора из желудочков может развиться гидроцефалия (при ЦМВИ встречается редко). Напротив, атрофия мозга, возникающая внутриутробно, и общее нарушение физического развития ребенка ведут к микроцефалии, которая выявляется у половины больных врожденной ЦМВИ. На компьютерной томографии (КТ) более, чем в 50% случаев у таких пациентов выявляется обызвествление в виде мелкоточечных кальцификатов на месте энцефаломаляции (2,22). Если при токсоплазмозе подобные кальцификаты распространены диффузно во многих областях ГМ, то при ЦМВИ они в основном локальные — вокруг желудочков ГМ. ЦМВ поражает более интенсивно и разрушительно повышенно чувствительные к нему молодые мозговые клетки развивающегося ГМ. Гораздо меньше вирус влияет на зрелые клетки мозга. Вирус блокирует нейронное дифференцирование. Поэтому в основном у детей с ЦМВИ повреждения в развивающемся мозге приводят к умственной недостаточности, эпилепсии, микроцефалии, глухоте и т.д. Новейшие исследования (21) показали продолжающееся в норме образование нейронов, астроцитов из их предшественников (neural precursor cells — NPC) на протяжении всей жизни, а не только внутриутробно, как было принято считать еще недавно. Проникновение ЦМВ в NPC и даже латентное состояние вируса в этих клетках может препятствовать развитию, созреванию и переходу NPC в зрелые нервные клетки ГМ. Это, видимо, служит одной из ведущих причин умственной недостаточности у части детей (редко, но даже при субклинической ЦМВИ), и у взрослых при тяжелом сочетании СПИД+ЦМВИ, а также при выраженной старческой депрессии, болезни Альцгеймера.
У плодов и пациентов с резко сниженным иммунитетом ЦМВИ приобретает особенно тяжелое течение с распространенным поражением многих органов и функциональных систем. Морфологические изменения в тканях имеют признаки, свойственные вирусным инфекциям без строгой специфичности (36). Так, заболевание легких протекает в форме тяжелой интерстициальной пневмонии (пневмонит), поражение печени — вирусный гепатит с формированием мононуклеарных инфильтратов с типичными ЦМВ-клетками; при поражении почек — интерстициальный нефрит обычно без нарушения функции, даже при наличии вируса в моче. Цитомегаловирусные нарушения пищеварительного тракта — гастрит, колит, холецистит; заболевание поджелудочной железы — панкреатит (в последующем нередко развивается сахарный диабет 1-го типа). Повреждения надпочечников проявляются недостаточностью гормональной функции, поражение глаз — хореоретинитом и др., яичников — оофоритом, яичек — орхитом, сердца и сосудов — кардитом и ангиитом. Часто возникают заболевания слюнных желез, лимфатической системы, костного мозга, кожи и т.д. К числу частых осложнений ЦМВИ относится нейросенсорное нарушение слуха, вызванное инфекционным повреждением спирального ганглия и волосковых клеток, расположенных в улитке внутреннего уха. Эти клетки теряют способность воспринимать звук и передавать информацию к слуховому нерву. Процесс утраты слуха может длиться много месяцев, и даже лет, приводя нередко к полной глухоте (35).
ЦМВ распространяется в организме, как током крови, так и преимущественно лимфоцитами, нейтрофилами и моноцитами, в которые ЦМВ проникает. Вирус способен кодировать синтез веществ (хемокины), привлекающие к нему эти клетки. Распространенность и тяжесть повреждения органов, глубина клеточного метаморфоза зависят от возраста заражения пациента, массивности инфицирования, и главным образом, от уровня его онтогенетического развития и состояния иммунитета.
Патологические изменения могут захватить лишь один или несколько органов, или приобрести генерализованный характер по типу септического при резком падении иммунитета (недоношенные новорожденные дети, люди, страдающие СПИДом, после трансплантации органов, получающие иммунодепрессанты и т.п.).
Способен или не способен ребенок к овладению чтением, можно узнать только ближе к семи годам, поэтому ранняя диагностика дислексии затруднена. Однако некоторые признаки заболевания можно заметить в раннем детском возрасте. В связи с тем, что данное нарушение обусловлено незрелостью мозговых структур, ребенок с младенчества отстает в развитии. У большинства детей довольно рано проявляется задержка в психомоторном развитии: отсутствие ползания, трудности в освоении навыков ходьбы (начинают ходить только к двум годам). Запаздывает речевой онтогенез: первые слова появляются после года, фразовая речь может отсутствовать до трех лет. В раннем возрасте у детей-дислектиков наблюдаются также невротические и невропатоподобные признаки: срыгивания, нарушение сна, общее беспокойство, резкие вздрагивания, необоснованный плач.
Есть вопросы?
Особенный интерес при стертой форме дизартрии представляет язык. В большинстве случаев язык толстый, массивный, при вытягивании спинка языка напрягается и собирается в комок. За счет этого у ребенка затруднено произношение многих звуков. При произнесении твердых звуков слышатся мягкие, так как спинка языка автоматически поднимается к небу, в результате вместо [п] слышим [п’], вместо [б] – [б’], вместо [с] – [с’], вместо [з] – [з’] и т.д. Напряженная спинка языка закрывает отверстие для свободного прохождения воздушной струи, поэтому свистящие и шипящие звуки имеют призвук [ц]. При повторении слогов и слов многие звуки приобретают призвуки [л’]. Например, тя-тя-тя звучит как тля-тля-тля. Кончик языка при стертой дизартрии обычно не выражен, то есть невозможно определить, где кончик. Часто из-за паретичности мышц языка ребенок не может поднять его наверх, облизать верхнюю губу, достать кончиком до верхних зубов. В связи с этим у малыша отсутствуют шипящие звуки и [р].
Получается, что внезапный панический страх не такой уж внезапный. «Болезненная тревога, провоцирующая панические атаки, не появляется сама по себе, – продолжает доктор. – Есть генетическая обусловленность: если мама и (или) папа – тревожные, то и ребенок, скорее всего, будет беспокойным. Особенно если атмосфера в семье соответствующая: родители часто ссорятся или развелись, или ребенка чрезмерно опекают и т.д. К тревожным расстройствам предрасполагают и родовые травмы, особенности течения беременности (будущая мама курила, выпивала, конфликтовала, испытывала стрессы)».
Иногда жалобы не беспочвенны: из-за стресса происходит спазм – начинает болеть голова или живот. Страдает кишечник, ведь ЖКТ – один из «лепестков» нервной системы. А уж как тревога может маскироваться под сердечные болезни!
Полезные свойства ягод жимолости сохраняются при ее сушке, замораживании, а также после термической обработки, в компотах, джемах, вареньях, широко использующихся в кулинарии. Также чудесная ягода используется в диетических целях, благодаря ее низкокалорийности (около 30 Ккал на 100 грамм) и мочегонному свойству можно сбросить лишние килограммы. Полезные свойства жимолости широко используются в лечении псориаза, мигрени, экземы, грибковых заболеваний.
Промывать ягоду нет необходимости, после сбора – перебрать и измельчить на блендере. На 1 кг ягод используем 1,5 кг сахара и 10 г желатина, поскольку жимолость не очень хорошо желируется. Для начала нужно приготовить сахарный сироп: на 1 стакан воды – нужную пропорцию сахара. Сироп довести до кипения, затем положить в него необходимое количество ягод и желатин, варить на медленном огне, постоянно помешивая, 15-20минут. После этого джем нужно разлить в предварительно стерилизованные банки. Но перед закручиванием необходимо добавить в каждую баночку щепотку лимонной кислоты, чтобы джем не засахарился. Если вы готовите в мультиварке, то сиропу вместе с ягодами нужно дать настояться полчаса до полного растворения сахара, затем засыпать в мультиварку и поставить варить на 1 час в режиме «Тушение». Затем также разложить по баночкам со щепоткой лимонной кислоты. Хранить в темном прохладном месте.
Читайте также:
Симптомы «ударов» схожи: слабость, головокружение, сильная головная боль, потемнение в глазах. Бывают и более серьезные последствия вроде рвоты, судороги, покраснения и побледнения кожи, учащенного сердцебиения, высокой температуры. Но и это не самое страшное. Солнечный удар, например, может спровоцировать инсульт и микроинсульт – это в первую очередь грозит гипертоникам, людям с ожирением и эндокринными нарушениями.
С ожогами I степени в больницу можно и не идти. Примите прохладный душ и опустите лицо в холодную воду, чтобы защитить от повреждений глубокие слои кожи. Не спешите сразу смазывать обгоревшие участки жирным кремом, маслом и даже заживляющими средствами с пантенолом – на ослабленной поврежденной коже это создаст хорошие условия для размножения бактерий. Кремы лучше «подключать» на стадии заживления.
Жужжание мух и пчел, комариный писк – привычный аккомпанемент отдыха на природе. Стоит выехать загород – и надоедливые комары тут как тут. Их укусы приносят изрядный дискомфорт, а иногда вообще вызывают сильную аллергическую реакцию с отеками, сыпью и даже лихорадкой. «А меня не кусают», – подумает сейчас кто-нибудь. И правда: возле одних комары постоянно кружат, а других будто не замечают. У кровососов, как выяснили ученые, есть свои «кулинарные пристрастия»: определенный запах пота и I группа крови. Ни то, ни другое изменить мы не можем, поэтому остается чаще принимать душ и защищаться репеллентами с диэтилтолуамидом или натуральными средствами вроде масла лимонного эвкалипта. Если комары все-таки покусали, воспользуйтесь противовоспалительным гелем и заклейте место укуса пластырем, чтобы не было соблазна его расчесать.
Во время отдыха у водоема. Чтобы после пляжа не загреметь в инфекционное отделение, купайтесь и загорайте только в разрешенных для этого местах, не заглатывайте воду и следите, чтобы дети, играя, не нахватались песка – «дозы» на кончике пальца достаточно, чтоб заполучить желудочно-кишечную инфекцию, если в песке есть болезнетворные микроорганизмы.
Коммунистическая идеология вообще не приветствовала самостоятельно мыслящего человека. Государство давало гарантию на благополучный исход событий, ему не нужен был герой, способный нести ответственность за свой двор или город. Безответственный мужчина, попадая в трудную ситуацию, скорее предпочтет уход от реальности, поэтому расцвела наркомания, 
– Инфантильные люди, как правило, вырастают в благополучных семьях. Родители вовсю старались, учили быть послушными и контролировали каждое движение. В этом и состоит педагогическая ошибка: мальчикам, как и девочкам, на определенном этапе надо дать самостоятельность и право отвечать за свои поступки. Немного странно, когда мама разогревает суп десятилетнему сыну, собирает портфель, доделывает за него уроки или моет посуду в страхе, что он сделает что-нибудь не так. Скорее всего, женщина сама инфантильна и ждет, что кто-то станет для нее мамочкой. Инфантильность – это отказ от взрослых решений и поступков. В данном случае маме самой надо учиться быть взрослой и принимать мир таким, какой он есть. Гиперопека матери – это не сильная любовь или эгоизм, а проявление неразумности и незрелости. Чрезмерная опека угнетает самостоятельность ребенка, не позволяя проявить инициативу. Важно, чтобы ребенок самостоятельно принял какое-либо решение, сам разобрался, даже, если где-то ошибся, его творческая инициатива требует похвалы. Не ругать нужно за проявление самостоятельности, а направлять, чтобы инициатива была проявлена грамотно. Иначе человек будет жить не своей жизнью, а по указке с вечной оглядкой на мать. С характером не рождаются, он формируется в процессе воспитания, мягкость, податливость, уступчивость и безответственность – черты характера жертв контроля и сверхопеки.
– Да, есть такое мнение, что любовь побеждает все, но это не относится к инфантильному человеку. Так как инфантильность – это воплощение эгоизма и самолюбия. Кроме себя он никого не замечает и не ценит. Даже освободившись от инфантильности, муж может принимать решения и раздавать приказы направо и налево, заменяя одну страсть другой. Он становится агрессивным тираном, что свидетельствует о нехватке любви и все той же зацикленности на самом себе. Если жена при этом достаточно повзрослела и осознает свое положение в браке, она может исполнять свой долг матери и кормилицы независимо от проявлений мужа. Это еще один выход из ситуации: терпеть его до конца своих дней.
В настоящее время известно два типа сахарного диабета. Сахарный диабет первого типа — инсулинозависимый (читайте также: 
а) Диету, правильное питание
Проблема диагностируется при помощи простых анализов, которые определяют содержание в вашей моче белка, который называется альбумином. В норме моча не содержит белок. Но на ранних стадиях повреждения почек, еще до появления симптомов, в моче может обнаруживаться небольшое количество белка, появляющееся потому, что почки не могут фильтровать белок так, как должны.
Сотрудничество с вашим доктором, для того чтобы держать ваше артериальное давление на низком уровне, который обычно составляет 130/80. Сотрудничайте со своим доктором, для того чтобы держать ваш уровень холестерина на уровне, как можно более близком к нормальному. Возможно, для этого вы должны будете принимать медикаменты.
