Научные статьи о медицине - Сибирский медицинский портал

Сибирское медицинское обозрение № 1, 2004

Л.А. Шевырногова

Красноярская государственная медицинская академия

Медицина во все времена несла в себе сначала практическое, а позже и научное знание о здоровье и болезни человека. Знание передавалось от одного другому внутри объединений лиц медицинской профессии — медицинской корпорации, члены которой стремились свой труд приравнять к искусству.

«Опытный врач драгоценнее многих других человеков», — говорит Гомер в своей «Илиаде» о медиках, труд которых всегда высоко оценивался.

Сегодня мы не часто слышим слово «корпорация», но оно живо, и если мы употребляем и слышим его, то почему-то исключительно относительно медиков, медицины. Следовательно, есть в медицинской деятельности то, что сохранилось во все времена, то, что объединяет самих медиков, и то, что все другие ценят в медицине.

В трагедии Эсхила «Прометей» говорится о благах, которые предоставил Прометей человеку. Прометей перечисляет эти блага, и первое место среди благ отводит медицине, ибо без медиков люди «не знали ни целящих мазей, ни снедей, ни питья и погибали за недостатком помощи врачебной».

Человек смертен, в течение жизни бывает неоднократно болен, то есть человек всегда связан с медициной.

Благо всех благ — это знания о причинах болезни, ее признаках, о способах излечения болезни. Эти знания специфические, приумножение их продляет, сохраняет жизнь человеку. Поэтому медицинская корпорация — это всегда культурная корпорация, в ней действует клятва Гиппократа, связывающая учителей и учеников, собратьев по профессии, нравственными принципами и поисками научной истины.

Но каково человеку в этой профессии? Действительно ли в корпорации есть «рамки», за которые медик не может выйти?

Общеизвестно, что отечественная медицина возглавляется Министерством здравоохранения как центральным правительственным учреждением, ведающим и управляющим этой важнейшей сферой в жизни общества. И сегодня медицинская корпорация объединяет медиков-практиков, медиков-ученых, медиков-организаторов. Жизнь медицинской корпорации в свете решения новых для нее медицинских проблем, обозначенных биоэтическими проблемами, является предметом пристального внимания ученых [1, 2, 3, 4].

Тот, кто соприкоснется с медициной как с особым видом научной, организационной, практической и педагогической деятельности и задумается над тем, почему судьба людей в медицине в чем-то всегда сходна, придет к выводу о том, что среди медиков больше так называемых психологически «корпоративных медиков», но есть и «одиночки», точнее — психологические «одиночки».

Можно ли в медицине быть «одиночкой»? Казалось бы, нет, на то она и корпорация, скрепленная клятвой Гиппократа и организационно оформленная в виде разного рода институтов [5]. Тогда как и откуда берутся две крайности: «светила» и яркие индивидуальности или «хронические неудачники»? Сначала о первых. Какова судьба этих «психологических одиночек» в медицине? Все ли они развиваются в рамках корпорации?

На последний вопрос ответ очевиден: вне корпорации, вне своей профессии медик не может состояться в медицине. Однако среди тех, кто явно и психологически корпоративен, есть и другие, которых мы условно назвали «одиночками».

Некоторые из них не бегут от свободы своих собственных мыслей и поисков, не считают, что мир слишком опасен, чтобы быть в нем индивидуальностью, и поэтому лучше опираться на авторитеты и «укрыться» в корпорации. Некоторые из них сами становятся авторитетами, людьми, пользующиеся признанием, уважением. Эти люди вызывают безусловное доверие и оказывают нравственное влияние. Они также принадлежат корпорации — этому братству, живут по его законам, но внутренне, психологически, они одиночки.

Это фактически два типа жизни в медицине. Из числа тех и других можно найти яркие примеры служения медицине.

Альберт Швейцер Почти отшельническую судьбу практикующего в Африке врача выбрал во второй половине своей жизни Альберт Швейцер, но создал и оставил нам свою философию «благоговения перед жизнью». Именно философию, ибо сумел охватить глобально проблему жизни, живого. Его философия — результат не только образованности, но и медицинской практики философствующего врача. К образованности добавился опыт «отшельничества» и того «одиночества», которые (в условиях своего рода подвига врачевания в Африке) Швейцер создал для самоуглубления в себя, в свой разум. В результате Швейцер с новыми силами обратился к решению проблем общественных, даже глобальных. Способность к отрешенности, к погружению в себя у Швейцера была почти буддийская. Можно сказать, что это штрих к портрету «психологического одиночки», чей ум медика-практика работал как ум философа-мыслителя.

Философия всегда приковывала думы людей, мыслящих о самых сокровенных вопросах бытия. Не оттесняя философию на второй план, Швейцер наполнил ее новым содержанием. Философия была для него средством, а не целью.

За разгадкой вопроса о смысле жизни Швейцер обратился не только к философии, но и к религии, к искусству. Что касается философии, то он считал, что философия может быть и препятствием, если остановиться на философских абстракциях, обособить теоретический фундамент от практики. Это проблема для самой философии. И сегодня люди, имеющие профессиональное отношение к философии, порой недоумевают: почему же иногда происходит резкое охлаждение между философией и жизнью?! [6].

Практика оплодотворяет философию, иначе философия оказывается вдали от жизни.

Философия Швейцера обогащалась медицинско-практической, научной и художественной рефлексией. Рефлексия возможна, когда человек «один на один» с собой. Для этого не нужны друзья мудрости в светских салонах. Дух «одиночки» и общественного деятеля в одном лице прорывался у Швейцера через толщу чужих, иногда мертвых и мертвящих рассуждений, но объединялся с полетом мысли близких по духу людей. Так рождались собственные выводы, собственная философия. Выводы касались смысла жизни, назначения человека — это то, над чем бьется каждая человеческая душа.

Проблема всех проблем, как считал Швейцер, — это жизнь. Решается она только через простор стремления к жизни. Необходимо понимать и приветствовать эту устремленность к жизни. Для этого, утверждал Швейцер, необходимо сбросить путы схоластики. Философия не должна жить только на одних университетских кафедрах, а врач должен быть философствующим врачом. Насколько типичны такие взгляды для медиков?

Мудрость Гете: в тиши зреет интеллект, в бурях закаляется характер, — помогает понять, как «одиночки», находясь в рядах тех, кто самоотверженно трудится в практической медицине, кто «врач от Бога», все-таки нуждаются в «тишине». Они испытывают потребность уйти от светской суеты, углубиться в те проблемы, которые одной только медициной не решаются, но влияют на саму медицину. Здесь речь идет не только о единстве «бурь» и интеллекта, но и способности и потребности разума охватить мир многогранно и многопланово. Это особый настрой души и ума.

Влияет ли эта особенность на то, как делится медицинское ремесло между различными представителями медицины? Какие виды деятельности выбирают психологические «корпоративщики» и «одиночки»? Очевидно, «одиночки» более склонны к духовным исканиям, к способности через углубление в себя создавать свою философию жизни и следовать ей.

Судьба хирурга Войно-Ясенецкого — это не просто судьба врача, но судьба проповедника Луки. Врач-проповедник ушел от крайностей, он не был ни догматиком в религии, ни иконоборцем, такова была его философия жизни. В 1923 году Войно-Ясенецкий принимает монашеский постриг под именем Луки. Имя взято в честь апостола Луки, ученика Христа, врача и художника.

Философия — это созерцание мира во всей его полноте: творимого, фактического и должно — идеального. О религии можно сказать то же самое, только она не ставит под сомнение творение мира Богом.

В философии это проблема начал, которые человек волен как связать с Богом, с верой в него, так и нет. Предметом философии является Универсум. Пока что наукам не удается охватить и познать Универсум, и человек приходит к выводу о том, что поиск истины не должен ограничиться только материальным миром. Отсюда понятна та роль, которую играли, играют и будут играть понятия Бога и веры в философских учениях [7].

Иногда человек спрашивает не то, в чем сходны философия и религия, а то, чем они отличаются. Философия и религия по многим вопросам находятся в близком родстве, разница очевидна в том, к какой сфере они обращаются и какими словами (философия сомнениями и логикой, а религия верой), какими интонациями говорят часто об одном и том же: о мире и человеке в нем. В биоэтике как новой учебной дисциплине в медицинских вузах подчеркивается необходимость опоры на все проявления мудрости [6].

Швейцер и Войно-Ясенецкий мыслили об одном и том же, но говорили разным языком, разными словами и в разной форме: о философии жизни, назначении человека, долге служения другим.

Судьбы Войно-Ясенецкого и Швейцера в чем-то сходны. Тот и другой не сразу стали врачами, но, став ими, вышли за пределы своей профессии, не бросив врачевания, один как врач-философ, другой как врач-проповедник.

До того как выучиться на врача и стать врачом, Швейцер уже был известным музыкантом — органистом, музыковедом, его считали зачинателем Баховского ренессанса в Европе.

Войно-Ясенецкий окончил Киевскую академию художеств, мечтал стать художником. Внезапно изменив свое решение быть художником, он поступил на медицинский факультет того же Киевского университета. А дальше для него началась жизнь российского врача сначала в послереволюционной, а потом военной России.

Процесс принятия жизненно важных решений сложен. Вряд ли решение стать священником было принято Войно-Ясенецким после чьей-то фразы о том, что ему, доктору, надо быть священником. Очевидно, внутренне он им был и до принятия сана дьякона. Ему было что сказать соотечественникам, сан же давал ему право произносить речи религиозно-назидательного плана — проповеди. Конечно, если бы эти речи не были исключительно патриотическими (военное время), они вообще не были бы возможны. Проповеди Войно-Ясенецкого ложились на психологию уставших, измотанных войной людей, которые в своих молитвах обращались к Богу, святым, они просили, умоляли о сохранении жизни своих близких, тем самым укрепляли свой дух, сохраняли свою духовную энергию.

Воспринимал ли сам Войно-Ясенецкий эту миссию как ответственное «задание» Бога, как особую роль, возложенную на него Богом, — все это вопросы его внутренней жизни, его внутреннего мира, результат его «одиночества», его личного общения с Богом.

У Швейцера идея миссионерства была посеяна в детстве. Отец Швейцера — пастор (протестантский священник), в своих проповедях рассказывал о миссионере Казалисе, о его жизни в Южной Африке. Но нужны были еще и другие эпизоды в жизни Швейцера. Один из них — знакомство с памятником скульптора Бартольди адмиралу Брюя, где на постаменте была высечена фигура африканца, и задумчивая грусть негра говорила о горестях Черного континента.

Идея миссионерства стала для Швейцера реальной жизнью. От паломничества к памятнику, от копии головы бартольдовского африканца в кабинете Швейцера он сделал решительный шаг к врачеванию в Африке, к самому себе, к человеку, которого потом называли «знаменитым габонцем», а президенты и философы, врачи, священники, поэты, политики и музыканты называли его «Великим Человеком». Этот человек — из медицины (никогда не порывал с ней), человек уникальный, нетипичный, даже человек-исключение.

Миссионерский смысл медицинской деятельности общеизвестен [8]. Из числа медиков — большая часть психологически «корпоративных медиков», ибо в большей части они — врачи практической медицины. Это люди, которые являются представителями различных медицинских специальностей. Многие из них прекрасно владеют искусством общения с пациентами, или, как говорят, «актерским искусством врача».

Однако среди «корпоративных медиков» есть и догматики, и консерваторы. Это те, кто психологически держится только за известное, апробированное, за авторитет учителя и школы. Но это крайность. Может быть, истина «посредине»?

Сами медики-психологи охарактеризовали бы такое состояние своих коллег как потребность в иррациональном авторитете, как стремление к авторитарному послушанию, как готовность к зависимости.

Тогда возникает вопрос: можно ли в медицине избежать состояний подчиненности, зависимости, несвободы?

Медицина как специфически организованный труд, со своими правилами, дисциплиной, субординацией, всегда будет нуждаться в людях дисциплинированных, исполнительных, «императивных». Тогда «подчиненность», «послушание», «несвобода» предстают как условия пребывания в корпорации и выступают качествами со знаком плюс.

Если личность врача несет в себе перечисленные качества «добровольно», то есть естественным путем в силу особенностей своего характера, то она поддерживает ситуации, когда именно эти черты характера нужны коллективу, группе, руководителю. В этом ее реализация и польза. Но иногда на фоне некритического мышления таких людей устойчивое и положительное переходит в свою противоположность: враждебность к нововведениям, а отсюда и страх, и неспособность к последним. С другой стороны, благодаря их убежденности, «консервативности» и «старомодности» сохраняются этические принципы в медицине. Им, как «бойцам» за эти принципы, иногда трудно противостоять даже тем, кто полностью ушел в «нововведения», и тем, кто пренебрегает моральными ценностями медицинской корпорации.

Из сказанного следует вывод, что подчинение не должно стать таким «бегством от свободы» [9], где люди уходят в стереотипы до такой степени, что сами себе дают установки на некритическое мышление.

Заметим, что в основном ряды «корпоративных медиков» пополняются теми, кто до поступления в медицинский вуз был как-то связан с медицинской профессией (их родители, родственники — медики). Они еще не знают, кто они по своей психологии, кем станут в медицине, но указывают на этические мотивы, предполагают в себе добро, милосердие, сострадание, то есть то, что всегда ценится в медицине, будь ты психологически корпоративным медиком или «одиночкой».

Уже во время обучения в вузе можно предположить, кто из студентов пополнит ряды «корпоративных медиков», а кто — «одиночек». Если среди других наук студент преуспевает в теоретических и гуманитарных дисциплинах, то, скорее всего, это «одиночка». Он может быть не так прагматичен и целеустремлен, как его сокурсники. Он может и не попасть в число удачников и счастливчиков, которые уже ориентированы на те виды деятельности, которые расцветают в корпорации и к которым он чувствует склонность. Последние в дальнейшем будут действовать и творить в духе корпорации, поэтому им, скорее всего, удастся состояться в медицине без особых препятствий на жизненном пути.

Люди такого плана смогут самореализоваться и блистать, оставаясь в той же корпорации естественным образом согласно своим профессиональным склонностям. Но к плюсам корпоративности для некоторых медицинских работников добавляются и минусы: некая размытость и зашоренность, когда медику как члену корпорации не нужно никакое имя, никакой учитель, достаточно принадлежать корпорации. Случается и так, что «корпоративным» не нужен и «одиночка», разве только для того, чтобы подчеркнуть оторванность последнего от корпорации и, наоборот, подчеркнуть свою принадлежность к ней. Более того, «корпоративных» могут раздражать «одиночки», вплоть до их отрицания. Ведь врачевание принадлежит братству (корпорации) и ему — члену корпорации, такова их психология.

Вышесказанное, как подчеркивалось, отнюдь не означает, что в корпорации медиков нет творческих индивидуальностей, «светил» и выдающихся личностей, отмечается лишь то, что психологически «корпоративным медикам» легче проявить себя на основе этой корпорации, что не скажешь об «одиночках».

Конечно, жизнь иногда вносит изменения в выбор людей, и «одиночка» всю жизнь работает с «корпоративными медиками». И наоборот, «корпоративный» по каким-либо причинам как бы «выпадает» из корпорации, пополняя ряды психологических «одиночек». Но не всегда это такие «одиночки», как Швейцер и Войно-Ясенецкий, которые ярко заявили о своей индивидуальности.

«Корпоративные медики» могут и не видеть того разделения, о котором идет речь, «одиночке» же всегда нужно будет завоевывать свое право на медицинский труд у тех «отцов», которым это право принадлежит по традиции.

К вопросу об «отцах» в медицине. Таковыми становятся лидеры в корпорации. Для других они могут предстать как некий идеализированный авторитет своей группы. Влияние их может быть противоречивым. С одной стороны, они руководят и ведут за собой людей, им нужно подчинение и послушание. От того, как влияют и куда ведут, зависит их репутация. Приверженность общественным ценностям и нравственно-гуманистическим традициям делает их людьми уважаемыми.

Другой путь связан с авторитарной агрессией, где даже на фоне вежливости право осуждать, отвергать, наказывать сопровождается враждебностью к праву других на субъективную душевную тонкость. Последнее есть не что иное, как отрицание права других на индивидуальность, что означает принижение человека.

Случается, что борьба за самобытность «одиночки» в условиях корпорации — высокая цена за призвание. Ведь может быть и так, что корпоративное поколение «отцов» в медицине будет принимать «одиночек» только на условиях подчинения, и «одиночке» в корпорации постоянно нужно будет подчеркивать, что все, что он ни делает, все это во имя интересов медицинской корпорации и общества в целом (ибо корпорация — важнейшая, но часть его).

Однако «одиночка» в медицине — это отнюдь не портрет непризнанного гения. К психологическим одиночкам, очевидно, следует отнести представителей так называемой модели «технического» типа врачевания. Различные типы взаимоотношений между медицинскими работниками и пациентами описал Р. Витч [10, 11]. У него модель «технического» типа называется «инженерной» моделью.

Как известно, данная модель складывается в том случае, когда врач более ученый, чем практик, ученый-прикладник. Такой врач следует как бы научной традиции, он беспристрастен, объективен, опирается на факты, но избегает ценностных суждений [12, 13]. Врач полагает, что его задача — предоставить все данные пациенту, а все решения остаются за самим пациентом. «Одиночка»-врач оставляет пациента один на один с болезнью, делает пациента одиночкой, не выполняет такую важную функцию врачевания, как моральная поддержка.

Психологические «одиночки» пополняют ряды и врачей патерналистского типа врачевания. В этом случае «одиночка»-врач берет всю моральную ответственность на себя. Личные профессиональные способности и достоинства врача дополняются властными, авторитарными, иногда амбициозными решениями и действиями. Подавляя свободу пациента, врач действует как профессионал-одиночка, оформляя это: «Говорю как врач».

Однако необходимо заметить, что патерналистская модель наиболее адекватна по отношению к детям и к пациентам с ограниченной дееспособностью [14]. Здесь нужен «одиночка» со знаком плюс, умеющий мудро разделить «отеческий» авторитет с родителями ребенка или родственниками пациента. В этой удваиваемой авторитарности огромную роль играет уникальный набор профессиональных и личностных качеств врача, уверенно ведущего свою линию врачевания.

Врач, выстраивающий патерналистскую (отеческую) модель, даже будучи признанной индивидуальностью среди коллег, в случаях неудачи или ошибки не вызывает в них сочувствия, так как решал и действовал, не используя преимуществ корпоративности. Избегал обращения к опыту коллег, обращения за советом к ним и консультаций с ними, то есть потерял возможности и продуктивность профессионального диалога.

Другая модель — модель коллегиального типа врачевания — оказывается психологически весьма сложной, ибо врач имитирует (более или менее искусно) некие коллегиальные отношения с пациентом.

Психологически «корпоративные» врачи прибегают больше к этой модели врачевания. Внешне эта модель взаимоотношений врача и пациента выглядит как взаимоотношения коллег. Психологически корпоративный врач настроен и здесь совместно стремиться к общей цели: излечению болезни и защите здоровья пациента, но с участием самого пациента [15].

В этой модели врач — друг больного, больному как бы предлагается равенство в достоинстве, уважение и содействие. Но врач-то знает, что они не коллеги. В коллегиальной модели со стороны врача должно быть понимание асимметричности и неравноправия с пациентом, но свойственная его психологии корпоративность помогает выстраивать коллегиальную модель и добиваться успеха. В нем одновременно сживаются и «корпоративный», и «одиночка». Как представитель профессионального братства медиков он постоянно должен внутренне дистанцироваться от пациента, но не от своих коллег. Но он же и «одиночка»: именно он — этот врач с этой внешностью и речью, с этими приемами беседы и диалога, со своим искусством врачевания и т. д. вступает в отношения с пациентом. Эти способности врач вырастил в себе сам, они результат его личных размышлений и суждений, внутренней работы души и ума.

Эксклюзивность личности «корпоративного» врача будет особенно востребована тогда, когда он и пациент (даже единственный) являются носителями одних и тех же национальных и религиозных взглядов, придерживаются одних традиций и т. д. Здесь врач выступает как уникальный одиночка именно в силу своей нетипичности среди коллег, как врач-мусульманин, врач-иеговист и т. д.

Будучи психологически корпоративным, врач, выстраивающий коллегиальную модель отношений с пациентом, знает и разделяет мнение других врачей о так называемом новом пациенте, о «полузнайках» в медицине, о феномене мировоззренческого невроза и т. д. Он знает и том, что в отдельных случаях коллегиальная модель является полнейшей утопией, но в других 01учаях только она и возможна (в случае длительно текущих хронических заболеваний пациента).

Насколько другая модель, модель контрактного типа, гармонизирует в личности врача его корпоративность и индивидуальность — предмет особых рассуждений. Однако очевидно то, что врач действует в рамках корпорации, и этим как бы вдвойне гарантирует качество врачевания.

Юридическое содержание понятия «контракт» — договор. Договор — контракт в медицине, как и в других областях жизнедеятельности, идет от идеи общественного договора со времен Просвещения. Специалисты считают контрактную модель наиболее морально обоснованной моделью отношений по линии врач — пациент. Модель защищает моральные ценности автономной личности как врача, так и пациента [14]. В ней взаимодействуют индивидуумы и группы. Выполнение контракта — показатель того, как даже психологический «одиночка» вписывается в сообщество своих коллег. Выполняя правила «вертикальных» отношений, он заявляет о своей индивидуальности через успешное завершение работы.

Для чего приведены вышеизложенные рассуждения? Для чего нужен этот анализ и деление медиков на психологически «корпоративных» и «одиночек»?

Медицина всегда была и будет корпорацией людей, которые занимаются врачеванием. В медицинской корпорации всегда был и будет дух и традиции оказания помощи больным людям. Но врачи сами связаны с медициной не только профессионально, но и как пациенты. От всех других людей их отличает то, что они знают, как оказывать помощь людям в случае болезни.

Однако комфортность пребывания в медицине зависит от того, как человек видит себя в этой профессии, где лучше себя проявит. От того, как медик найдет для самого себя ответы на эти вопросы, во многом зависит его профессиональная судьба.

Если интуитивное устремление медика совпадает с обстоятельствами его профессиональной деятельности, то медицина в целом только выигрывает от того, что человек нашел свое место в профессии. Таким образом, медицинская мудрость и практика прирастают как от «корпоративных» медиков, так и от «одиночек».

Обстоятельства профессиональной деятельности во многом зависят от того, кто и как управляет в медицине, кто готовит, подбирает и «расставляет» кадры. В корпорации отдельный человек в определенной степени как бы отдаляется от самого себя. Он оказывается в более обширной, чем он сам, совокупности, которая дает ощущение устойчивости и надежности. Но эти устойчивость и надежность неразрывны с зависимостью от корпорации. Попасть в зависимость от этой совокупности профессионалов — условие быть в ней.

Во все времена врачевание связывалось с нравственными действиями в оказании помощи людям. Но понятно, что зависимость можно развернуть от безукоснительного следования клятве Гиппократа (что делает врачевание почетным и уважаемым трудом) в сторону предпочтения выгоды и принятия субъективно привлекательных решений, от покровительства до покрывательства и т. д.

В медицинской корпорации любой медик, и психологически «корпоративный», и «одиночка» — это прежде всего звено корпорации, а потом уже центр. Но быть в корпорации — это не только быть в ее пространстве, оформленном разного рода медицинскими структурами, организациями и институтами. Это еще, и это главное, ощущать потребность хранить гуманистические медицинские традиции, следовать им и тем самым поддерживать связь поколений в медицине.

Условно подразделяя медиков на психологически «корпоративных» и «одиночек», следует подчеркнуть, что время диктует большую востребованность то одних, то других, создает условия для их интенсивного развития. Управляя сферой медицины, необходимо видеть тенденции ее развития, улавливать потребность времени.

«Отцам» в медицине всех уровней иногда трудно изменить программу намеченных в другое время и в других обстоятельствах действий. Условия требуют перестройки, но в этом случае обнаруживается так называемая когнитивная ригидность, то есть трудность перестройки и восприятия своих собственных представлений по поводу изменившихся обстоятельств.

Трудность перестройки руководителей неизбежно сказывается на подчиненных. Склонность первых мыслить в жестких категориях и монотонность стимуляции старых, возможно, отживших схем взаимодействия — путь к деструктивным действиям, а руководитель попадает в разряд непрогрессивных личностей либо «страдальцев», так как его не покидает чувство собственной праведности.

Теперь и для него мир слишком опасен, выход он видит в том, что ищет «авторитета», лучше того, кто вернет его к стереотипизации отношений, подскажет, укажет, потребует.

Тем, кто управляет в медицине, очевидно, необходимо понимать, что стихийный процесс, когда «корпоративные» в какой-то области пропускают на передний план «одиночек» и наоборот, может стать процессом сознательных действий. Для этого всего лишь нужно «увидеть» личность, признать, к примеру, что не только «корпоративные», но и «одиночки» могут быть прекрасными организаторами (и это не противоречит смыслу их деятельности в качестве психологических «одиночек»). Это те «одиночки», которые становятся лоцманами — проводниками в пространстве медицинских проблем, ибо понимают глубину этих проблем, их сложность и способны прокладывать путь к их решению.

Управленческим структурам, тем, кто их возглавляет, здесь можно и «власть употребить», ибо эти решения и действия пойдут на пользу медицине и обществу.

Ситуации непростые. Возглавляя корпорацию, находясь в ней, руководителю иногда необходимо и самому в определенном смысле стать психологическим «одиночкой». Это означает абстрагироваться как от амбиций «корпоративных» помощников и советчиков, так и от одиночек-реваншистов, то есть не мыслить только как врачу по профессии, но и как общественному деятелю, охватить умом процессы и тенденции в медицине, гармонизировать внутрикорпоративные отношения.

При расстановке кадров, определении ролей необходимо видеть и признать, к примеру, что на фундаменте корпоративности формируются яркие индивидуальности, что, к примеру, «одиночки» могут прекрасно представлять отечественную медицину в международных объединениях, они хорошо умеют говорить и убеждать, знают диалектику как искусство диалога, они прирожденные логики.

Из их числа зачастую получаются и лучшие педагоги в медицине. Почему? Они чаще обращаются к будущему, и этим привлекательны для молодежи. Понятно, что этим же они могут раздражать своих коллег, не иметь понимания среди них. Но руководитель на то и руководитель, чтобы не оставить таких людей в статусе непризнанных.

На вопрос, почему медики вписываются в любое время, живут и действуют в нем, ответ очевиден: потому, что в медицине есть всегда и «корпоративные», и «одиночки». Представители и тех, и других попеременно набирают силу, могут временно отходить на второй план, но в целом и те, и другие позволяют медицине быть единым, хотя и противоречивым, целым, дышать в одном ритме со сменой поколений в медицине. С помощью тех и других медицина совершенствует свои достижения, свое ремесло, знания, науку.

Если взглянуть на медицину с другой стороны, а именно на ее взаимоотношения с обществом, то сразу бросается в глаза то, что медицина переживает трудные времена.

Возможно, «трудные времена» не для психологически «корпоративных» медиков. Последние, скорее всего, лучше проявляются в «добрые времена», времена более или менее гармоничные. Исторически в различных областях в самые трудные, тяжелые, «смутные времена» выходят на первые роли «одиночки».

Сегодня они, конечно, есть, но медицина в целом оказалась «в тени». Она не попадает в часть самых важных видов деятельности, что в принципе противоречит здравому смыслу.

Сегодня в обществе по своему значению перевешивает поколение прагматиков всех видов, олигархов, технологов различных направлений. По сути, это время «одиночек», но не в медицине, а в политике и экономике. В медицине тоже появились смелые «одиночки», это те, кто пошел по пути создания частной медицины. Но они зачастую не «лоцманы»-одиночки, о которых шла речь выше, не те, кто схватывает разумом время и ситуацию в медицине в целом.

Если их условно выделить из общего числа медиков и мысленно объединить, то они создали ситуацию «корпорация в корпорации». То есть в медицине сейчас подобные «одиночки» представлены «мини-корпорациями». Ситуация получилась такая: «мини-корпорации» находятся в рамках медицинской корпорации в целом, по сути иногда лишь номинально присутствуют в медицинской структуре.

Чтобы быть среди «одиночек» от экономики и политики, чтобы вписаться во время олигархов, они должны, с одной стороны, отойти от «отцов» медицины, с другой — остаться в рамках корпорации. Допустить политику «вытеснения» одних другими — значит навредить медицине. Ибо у тех и других имеются сильные стороны. Одни традиционно корпоративны, традиционно организованы, другие, может быть, лучше чувствуют (а не просто «ловят» или полагаются на момент) тенденции. Они делают ставку на свои личные качества и возможности.

Сегодня «отцы» в медицине — это медики периода Советского Союза. «Перестроечное» поколение в медицине — это люди среднего возраста, которые большей частью остались в рамках традиционной корпоративности. Молодые — это новое поколение медиков, устремленных к переменам.

Сегодня «единое целое» — медицина, как никогда, противоречива, «дышать» ей в одном ритме со сменой поколений трудно. Но на то и есть система здравоохранения, которая по определению должна хранить нравственный дух корпоративности, выдвигать «лоцманов» от медицины, гармонизировать отношения с социумом в целом, ведать и управлять медициной как важнейшей сферой жизни общества.

Литература

1. Бартко АН., Михайловска-Карлова Е.П. Бшмедицинская этика. — М., 1999, ч. 2.

2. Юдин Б. Г. Принципы биоэтики. Введение в биоэтику. — М.: Прогресс-Традиция, 1998.

3. Хрусталев Ю.М. Биоэтика — совесть медицинского сообщества / Сб. материалов научно-практической конференции Московской медицинской академии им. КМ. Сеченова. — М., 1996.

4. Силуянова И.В. Биоэтика в России: ценность и законы. — М., 1997.

5. Шевырногова Л. А. Феномен медицинского этоса и образ медицинского работника / Сб. научных трудов, посвященный тридцатипятилетию факультета усовершенствования врачей Красноярской государственной медицинской академии. — Красноярск, 1996. —С. 71-72.

6. Шевырногова Л.А Биоэтика: методологический портрет новой учебной дисциплины / Биоэтика в вузе: Биологическое (соматическое), социальное, психическое и духовное здоровье студента и преподавателя вуза. — Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2001. — С. 3-22.

7. Шевырногова Л.А Этика научной деятельности // Науковедение: фундаментальные и прикладные проблемы/Сб. науч. трудов под. ред. В.П. Каширина. — Вып.1. — Красноярск:НИИСУВПТ, 2002. — С. 82-89

8. Шевырногова Л.А Медицинская интеллигенция: статус, проблемы и задачи // Сибирское медицинское обозрение. — Красноярск: Изд-во «Растр», 2002, №3 (23). — С. 13-14

9. Фром Э. Бегство от свободы. — М: Прогресс, 1990.

10. VeatchRM. The Basics of Bioethics//Prentice Hall, 2002.

11. Jomen A.R., Veatch R.M. Source Book in Bioethics//Georgetown University Press, 2000.

12. Огурцов А.П. Этика жизни или биоэтика: аксиологические альтернативы//Вопросы философии, 1994, №3-

13.Шевырногова Л.А. Биоэтика и ее философские основания / Л Биоэтика: Избранные лекции. — Красноярск, 1996.

14. Тищенко П.Г. Врач и пациент: типы и формы взаимоотношений. Введение в биоэтику. — М.: Прогресс-Традиция, 1998.

15. Биоэтический словарь / Под ред. А. А. Баталова. — Екатеринбург, 2001.

ПОСЛЕСЛОВИЕ

И. П. Артюхов, Н.Г. Зайцев

В статье подняты достаточно важные проблемы, обозначены психологические аспекты поведения медиков в их стремлении к самосовершенствованию, самовыражению.

Нельзя не согласиться с автором в том, что медицина развивается одновременно как благодаря медикам-одиночкам, так и благодаря психологически корпоративным медикам. Проблема состоит только в том, чтобы максимально использовать, развивать и стимулировать способности и тех, и других, что в конечном итоге будет развивать медицину.

Работа в государственном, муниципальном учреждении здравоохранения, как и в крупной частной медицинской клинике, предполагает субординацию, дисциплину, то есть, в конечном счете, подчинение воли конкретного врача воле другого человека — руководителя, который по должности обязан видеть перед коллективом конкретные задачи и вести коллектив к заданной цели. Проблемы взаимоотношений коллектива и отдельных его членов, а также отдельных работников и руководителя коллектива существуют практически во все времена. Одна из причин этого — руководитель далеко не всегда готов видеть более творческого, успешного подчиненного.

Автор очень верно подчеркивает, что обстоятельства профессиональной деятельности во многом зависят от уровня кадровой, управленческой работы в лечебном учреждении.

Управляя коллективом медицинских работников (включая медиков — психологических одиночек и членов медицинской корпорации), опытный руководитель должен рассмотреть положительный эффект от каждого и создать условия для тех и других. Важно, как отмечает автор, «увидеть личность», понять, что на «фундаменте корпоративности формируются яркие индивидуальности». Важно их поддержать, в противном случае они уйдут из коллектива «искать лучшей доли» или станут послушными, но безынициативными.

Утверждение же автора о возможности легко проявить себя в корпорации достаточно сомнительно, так как корпорация предполагает достаточно большую численность, а открытия, новаторство могут проявить только отдельные личности, хотя желание выделиться есть у подавляющего большинства. Как следствие этого в корпорации зачастую появляется стремление одних принизить роль других, присвоить их достижения. Это характерно, в первую очередь, для тех, кто наделен определенной властью.

Необходимая для корпорации подчиненность одновременно является и тормозом для творчества и новаторства, так как обязывает поддерживать авторитет учителя, руководителя, «отца» в медицине, что, в свою очередь, препятствует развитию критики, истинного размышления, приводящего к открытиям.

Кроме этого, профессионально выделиться, стать врачом-лидером в большом коллективе достаточно сложно, ибо этого желают многие. Вот в этих условиях отдельные специалисты высокого класса и стремятся уединиться, то есть становятся психологическими одиночками. Основная же причина этого часто кроется в попытке обезопасить себя, защититься от посягательств на их профессионализм и творческие результаты, от ограничений в поисках научной истины или практических выводов.

Уединившись же, стать врачом-философом, как Швейцер, или врачом-проповедником, как Войно-Ясенецкий, могут только единицы. Это не столько результат уединения, сколько естественный исход развития личности, начатого еще в детстве. Через медицину в данных случаях проявился смысл их жизни. Посвятив себя служению людям через врачевание, они получили духовное удовлетворение.

Одиночка сам по себе ничего сделать не сможет, если не будет иметь ориентира, не сможет получить и проанализировать, переосмыслить знания поколений, конкретных людей. Что-то можно осмыслить и понять именно в уединении, а для чего-то необходимы постоянные контакты, общение со специалистами. Иногда только чередование периодов тихого размышления и бурного общения и способствуют профессиональному развитию.

Сибирское медицинское обозрение № 1, 2004

Л.Ш.Сундуй, Д.В.Черданцев, А.В.Степаненко, К.Ю.Беляев, Л.Н.Копытко

КГУЗ «Краевая клиническая больница», г. Красноярск. Красноярский краевой гнойно-септический центр. ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

До настоящего времени распространенный гнойный перитонит остается одним из самых частых и грозных осложнений в абдоминальной хирургии. Средние показатели летальности при распространенном перитоните удерживаются на уровне 20-30%, достигая при наиболее тяжелых его формах 40-59% [4, 5]. Основной причиной летальности остается абдоминальный сепсис с тяжелой полиорганной недостаточностью [1, 3]. Основные принципы хирургического лечения распространенного перитонита в настоящее время не претерпели существенных изменений. Это ранняя лапаротомия, устранение причины перитонита, удаление экссудата, санация и дренирование брюшной полости, назоинтестинальная интубация, решение вопроса о повторных санациях [2].

В работе представлены результаты лечения 130 больных распространенным гнойным перитонитом, находившихся в Красноярском краевом гнойно-септическом центре с 2004 по 2006 годы. Мужчин было 74 (56,9%), женщин — 56 (43,1%). В 2004 г. проходил лечение 51 больной, в 2005 г. — 36, в 2006 г. — 43 больных. Возраст больных от 17 до 79 лет, средний возраст 48 лет. В лечении больных применялись гемофильтрация, гипербарическая оксигенация. Проанализированы причины повторных операций, и летальности.

Оценка тяжести состояния больного проводилась по величине Мангеймского индекса перитонита (МИП). МИП предусматривает выделение трех степеней тяжести перитонита. Большинство больных имели 2 и 3 степь тяжести по Мангеймскому индексу перитонита.

Наиболее частыми причинами распространенного гнойного перитонита в 2004 г. были острый аппендицит — 11 случаев (21,6%), острая кишечная непроходимость — 8 случаев (15,7%), опухоли и острый мезентериальный тромбоз с перфорацией — по 6 случаев (11,8%). В 2005 г. у 8 пациентов (22%) перитонит развился как следствие острых гинекологических заболеваний, острая кишечная непроходимость стала причиной перитонита в 7 случаях (19,4%), опухоли — в 5 случаев (13,9%). В 2006 г. причиной перитонита стали осложнений панкреонекроза в 9 случаях (21%), острая кишечная непроходимость — в 7 случаях (16,3%) и перфоративная гастродуоденальная язва — в 6 (14%).

Первично оперированы в районах Красноярского края 64 больных. По поводу кишечной непроходимости — 13 (20,3%), острого аппендицита — 12 (18,8%), повреждения полого органа — 10 (15,6%), панкреонекроза — 8 (12,5%), гинекологических заболеваний — 5 (7,8%), острого мезентериального тромбоза — 5 (7,8%), перфоративной гастродуоденальной язвы — 5 (7,8%), прочие причины — 6 (9,4%) (опухоли — 2, перфорации кишечника — 3, несостоятельности культи ДПК — 1).

Из 64 больных первично оперированных в районах Красноярского края и направленных в КГСЦ для дальнейшего лечения повторные операции не потребовались у у 7 пациентов (11%). Повторно оперированы в ККБ — 57 (89%). Причинами повторных операций были несостоятельность швов анастомоза, полых органов — 18 (31,6%), продолжающийся перитонит — 15 (26,3%), стрессовая перфорация кишечника — 7 (12,3%), абсцесс брюшной полости — 4 (7%), прочие причины — 13 (22,8%) (забрюшинная флегмона — 1, стрессовая язва желудка, осложненная кровотечением — 1, некроз тонкой кишки — 1, послеоперационный перитонит — 1, паранефральная гематома — 1, повреждение левой почки и нисходящего отдела толстой кишки — 1, мезентериальный тромбоз — 1, панкреонекроз — 3, тонкокишечный свищ — 3).

Первично оперированы в ККБ — 62 пациента. По поводу опухоли — 11 (17,7%), гинекологических заболеваний — 8 (12,9%), острой кишечной непроходимости — 8 (12,9%), панкреонекроза — 7 (11,3%), перфоративной гастродуоденальной язвы — 6 (9,7%), острого аппендицита — 5 (8%), острого мезентериального тромбоза — 4 (6,5%), несостоятельности швов анастомоза — 4 (6,5%), прочие причины — 9 (14,5%) (абсцесс брюшной полости — 3, перфорация кишечника — 3, повреждение полого органа — 2, деструктивный холецистит — 1). Из них 47 (75,8%) оперированы повторно. Причинами повторных операций были продолжающийся перитонит — 16 (34%), стрессовая перфорация тонкой кишки — 4 (8,5%), несостоятельность швов анастомоза — 8 (17%), острая кишечная непроходимость — 3 (6,4%), абсцесс брюшной полости — 4 (8,5%), деструктивный холецистит — 1 (2,1%), кровотечения из паренхимы поджелудочной железы, ДПК — 3 (6,4%), прочие причины — 8 (17%) (эвентрации — 2, перфорация абдоминального отдела пищевода, подпечёночный абсцесс с прорывом в брюшную полость — 1, нарушение функции дренажа холедоха и его миграция с развитием перитонита — 1, абсцессы брюшной полости, перфорация тонкой кишки — 1, абсцесс брюшной полости, панкреонекроз — 1, внутрибрюшное кровотечение, панкреонекроз — 1, перфорация тонкой кишки — 1). Санации брюшной полости в режиме «по программе» проводились 80 больным, из них 1 санация потребовалась 33 (41,3%) больным, 2 — 23 (28,8%), 3 санации — 6 (7,5%), 4 санации — 9 (11,3%) пациентам, более 5 санаций выполнено у 9 (11,3%) больных.

В 2004 г. исследовано 110 проб биологического материала (отделяемое из брюшной полости) от 51 больного с распространенным гнойным перитонитом, в 2005г. 44 пробы от 36 больных. Микрофлора выделена в 101 (91,8%) пробах в 2004 г и в 33 (75%) пробах в 2005 г. Наиболее часто в 2004 г высевалась монокультура — в 75 пробах (68,2%), а в 2005г одинаково часто высевались монокультура и два микроорганизма — в 16 пробах (36,4%) (табл. 1).

Таблица 1

Результаты посевов у больных с распространенным гнойным перитонитом

Анализируемые параметры	2004г	2005г
Всего больных	51	36
Всего бактериологически обследованных больных	48	27
Всего анализов	110	44
Количество положительных анализов	101	33
Высеваемость, %	91,8	75
Количество выделенных микроорганизмов	132	48
Монокультура	75 (68,2%)	16 (36,4%)
Ассоциации (2микроорганизма)	21 (19%)	16 (36,4%)
Ассоциации (3микроорганизма)	5 (4,5%)	1 (2,3%)

Как видно из таблицы 2 микробная обсемененность была высокой. Микробное число превышало 10⁵. В 2004 году микробное, превышающее 10 зафиксировано у 68,2% пациентов, в 2005 г. — у 62%.

Изучение видового состава выделенных микроорганизмов показало, что в 2004 г наиболее часто высевались E. coli (21,2%), Pseudomonas aeruginosae (19%) и MSSA (7,6%), в 2005г E. coli (29,2%), Pseudomonas aeruginosae (10,4%), Klebsiella pneumoniae и Enterococcus faecalis по 8,3% (табл.3). MRSA выделен в 2004 г. в 5,3%.

Таблица 2

Степень бактериальной контаминации

Степень бактериальной контаминации	Количество штаммов
	2004 г.		2005 г.
	Абс. Число	%	Абс. число	%
ОМЧ 10¹-10⁵ КОЕ	42	31,8	19	38
ОМЧ 10⁶-10¹²КОЕ	90	68,2	31	62
Всего:	132		50

Таблица 3

Видовой состав микроорганизмов, выделенных у пациентов с распространенным гнойным перитонитом

Микроорганизмы	Количество штаммов
	2004 г.		2005 г.
	Абс. число	%	Абс. число	%
Pseudomonas aeruginosae	25	19	5	10,4
E. coli	28	21,2	14	29,2
Klebsiella pneumoniae	5	3,8	4	8,3
Klebsiella oxytoca	1	0,8	—	—
Proteus mirabilis	1	0,8	1	2
Proteus rettgeri	1	0,8	1	2
Acinetobacter spp.	4	3	1	2
Acinetobacter iwoffi	2	1,5	—	—
Acinetobacter calcoaceticus	5	3,8	1	2
Citrobacter spp.	1	0,8	1	2
Citrobacter freundii	2	1,5	—
Morganella morganii	1	0,8	—
MSSA	10	7,6	3	6,3
MRSA	7	5,3	1	2
Staphylococcus epidermidis	9	6,8	3	6,3
Staphylococcus saprophyticus	1	0,8	—
Streptococcus spp.	—	—	2	4,2
Streptococcus pyogenes	1	0,8	—	—
Streptococcus haemolyticus	4	3	1	2
Enterococcus spp.	2	1,5	2	4,2
Enterococcus faecalis	7	5,3	4	8,3
Enterococcus faecium	8	6	2	4,2
Enterobacter sp.	4	3	—	—
Candida albicans	3	2,3	1	2
мицелий плесневых	—	—	1	2
Всего	132		48

При изучении чувствительности кишечной палочки к антибактериальным препаратам в 2004 г выявлена высокая степень резистентности к цефалоспоринам III поколения (71,4-82,1%) к ципрофлоксацину (67,9%), аминогликозидам (64,3-74%), в 2005 г уровень резистентности к цефоперазону, цефотаксиму (60-64,3%), ципрофлоксацину (50%) аминогликозидам (58,3-75%) (табл. 4).

Таблица 4

Уровень антибиотикорезистентности E. сoli

Антибактериальные препараты	E. coli
	2004 г		2005 г
	Всего штаммов	Резистентность, (%)	Всего штаммов	Резистентность, (%)
Цефоперазон	28	71,4	14	64,3
Цефотаксим	28	82,1	10	60
Ципрофлоксацин	28	67,9	12	50
Гентамицин	28	64,3	12	75
Амикацин	27	74	12	58,3

При изучении чувствительности синегнойной палочки к антибактериальным препаратам в 2004 г выявлен высокий уровень резистентности к цефалоспоринам III поколения (75-85,7%), цефепиму (87,5%), ципрофлоксацину (87%), отмечен очень высокий уровень резистентности к аминогликозидам (93,7-95,7%), меропенему 64,6%, имипенему (62,5%) (таблица №5). В 2005 г резистентность синегнойной палочки к цефалоспоринам III поколения составила 40%, к цефепиму 33,3%, к ципрофлоксацину 50%, к аминогликозидам 20-33,3%, меропенему 66,7% (табл.5).

Таблица 5

Уровень антибиотикорезстентности Pseudomonas aeruginosae

Антибактериальные препараты	Pseudomonas aeruginosae
	2004г		2005г
	Всего штаммов	Резистентность, (%)	Всего штаммов	Резистентность, (%)
Цефоперазон	24	75	5	40
Цефтазидим	21	85,7	5	40
Цефепим	16	87,5	3	33,3
Ципрофлоксацин	23	87	4	50
Гентамицин	23	95,7	5	20
Амикацин	21	95,2	5	20
Нетилмицин	16	93,7	3	33,3
Карбенициллин	6	100	2	100
Меропенем	13	64	3	66,7
Имипенем	16	62,5	—	—

Причиной смерти у 20 больных в 2004 г. был сепсис, полиорганная недостаточность, у 1 больного злокачественная опухоль, полиорганная недостаточность, в 2005 г. причиной смерти у 12 больных был сепсис, полиорганная недостаточность, у 1 больного сердечно-сосудистая недостаточность. В 2006 г. у 15 больных причиной смерти был сепсис, полиорганная недостаточность, у 1 больного злокачественная опухоль с mts. В 2004 г. летальность составила 41,2%, в 2005 г. — 36,1%, в 2006 г. — 37,2%.

Таким образом, проблема лечения пациентов с распространенным гнойным перитонитом далека от окончательного решения. Концентрация в Краевом гнойно-септическом центре больных с тяжелыми формами перитонита способствует улучшению результатов лечения, однако цифры летальности остаются достаточны высокими. Требуется совершенствование тактики, внедрение новых технологий с целью улучшения качества оказания помощи этой категории пациентов.

Список литературы:

1. Гостищев В. К. Распространенный гнойный перитонит: комплексный подход к лечению // Врач. — 2001. — №6. — С. 32-33.

2. Кригер А. Г., Шуркалин Б. К., Горский В.А. Результаты и перспективы лечения распространенных форм перитонита // Хирургия. — 2001. — №8. — С. 8-12.

3. Шелестюк П. И., Благитко Е.М., Ефремов А.В. Перитонит. — Новосибирск: Наука, 2000. — 302 с.

4. Шуркалин Б. К. Гнойный перитонит. — М.: Два Мира Прин, 2000. — 224 с.

5. Anaya D.A., Nathens A.B. Risk factors for severe sepsis in secondary peritonitis // Surg. Infect. — 2003. — Vol. 4. — Р. 335-362.

Внезапная смерть – наиболее грозное проявление заболеваний сердечно-сосудистой системы. Основными причинами внезапной сердечной смерти у взрослых можно считать ишемическую болезнь сердца и инфаркт миокарда, однако в последние годы все большую остроту приобретает проблема внезапной смерти в отсутствие явных заболеваний миокарда или коронарных сосудов, особенно в молодом возрасте.

Сегодня накоплено достаточное количество данных о природе заболеваний, сопряженных с риском внезапной смерти. Определено, что многие из них генетически детерминированы, а это представляет особую опасность, так как под угрозой находится не только больной, у которого выявили заболевание, но и его дети и близкие родственники.

Данные заболевания пока крайне редко выявляются в обычной клинической практике. Больные умирают, как правило, не в специализированных стационарах, а дома или на улице, и врачу поликлиники или бригаде скорой помощи остается констатировать смерть. При этом ставится достаточно неопределенный диагноз: острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Внимание специалистов-кардиологов нередко привлекают только первые симптомы заболевания, прежде всего синкопе и приступы сердцебиения. Однако первым и последним проявлением заболевания может стать внезапная смерть.

Внезапная смерть – основные причины

В современной клинической медицине выделен ряд заболеваний и синдромов, тесно ассоциированных с высоким риском внезапной смерти в молодом возрасте. К ним относятся синдром внезапной смерти младенцев (sudden infant death syndrome), синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, синдром внезапной необъяснимой смерти (sudden unexplained death syndrome), аритмогенная дисплазия правого желудочка, идиопатическая фибрилляция желудочков и ряд других.

Аритмогенная дисплазия правого желудочка

Аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка (АДПЖ) характеризуется наличием участков фиброзно-жировой ткани в стенке правого желудочка. Они приводят к дилятации и нарушению сократимости желудочка и становятся субстратом аритмий с механизмом re-entry. Обусловленное изменениями в разных хромосомных локусах это наследственное заболевание, как правило, проявляется у подростков или в молодом возрасте. Соотношение мужчин и женщин 2,7 : 1,0.

В настоящее время известно два морфологических варианта АДПЖ: жировой и фиброзно-жировой. Жировая форма характеризуется практически полным замещением миокардиоцитов без истончения стенки желудочка, данные изменения наблюдаются исключительно в правом желудочке. Фиброзно-жировой вариант ассоциируется со значительным истончением стенки правого желудочка, в процесс может вовлекаться миокард левого желудочка. Также при АДПЖ могут наблюдаться умеренная либо выраженная дилатация правого желудочка, аневризмы или сегментарная гипокинезия.

Симптомы

Клинические проявления АДПЖ разнообразны, от желудочковой экстрасистолии до тяжелой бивентрикулярной сердечной недостаточности и внезапной смерти в молодом возрасте, но классическим считается наличие желудочковой тахиаритмии с блокадой левой ножки пучка Гиса, источник которой находится в правом желудочке.

На ЭКГ пациентов с АДПЖ регистрируются отрицательные волны зубца Т в грудных отведениях и волна эпсилон за комплексом QRS в отведениях V₁ или V₂, которая иногда напоминает неполную БПНПГ. Для лучшей визуализации волны-эпсилон рекомендуется регистрировать ЭКГ со скоростью 50 мм/с с двойной амплитудой (20 мм/мВ) и при использовании фильтра 40 Гц.

Диагностика

Золотым стандартом диагностики АДПЖ является подтверждение фиброзно-жировой дисплазии в биоптате из правого желудочка. Однако метод имеет недостаточно высокую чувствительность при сегментарном характере поражения, а также по причине того, что биоптат часто берется из межжелудочковой перегородки, тогда как при АДПЖ жировые изменения затрагивают в основном свободную стенку и распространяются от эпикарда к эндокарду. При взятии материала из свободной стенки ПЖ чувствительность метода составляет 67%, специфичность – 92%. Дифференциальный диагноз проводят с дилатационной кардиомиопатией и аномалией Уля, при которой стенка ПЖ истончается из-за практически полного отсутствия мышечных волокон миокарда до толщины бумажного листа. Однако аномалия Уля не является генетически детерминированным заболеванием, а при ДКМП выраженная дилатация ПЖ сочетается с тяжелой левожелудочковой недостаточностью.

Для диагностики АДПЖ пациенту проводятся такие исследования, как рентгенконтрастная вентрикулография, эхокардиография, радионуклидная вентрикулография, МРТ. Рентгенконтрастная правая вентрикулография является информативной, особенно если удается выявить аневризматические выпячивания (а- или дискинез) инфундибулярной, апикальной и субтрикуспидальной зон. На рисунке 1 представлена вентрикулография больного АДПЖ с выраженной трабекулярностью ПЖ и аневризматическим выпячиванием в выходном тракте ПЖ.

Информативность эхокардиографии, радионуклидной вентрикулографии в диагностике аритмогенной дисплазии правого желудочка ограничена: лишь у половины этих больных выявляются неспецифические признаки (дилатация правого желудочка и нарушения его региональной сократимости). Наиболее информативной является магнитно-резонансная томография. Данные о высокой чувствительности и специфичности метода имеются как в зарубежных источниках, так и в отечественной литературе. В исследовании Мазур Н.А и соавт. обнаружены истончение стенки правого желудочка у 75% и/или значительные локальные нарушения сократимости: аневризматические выпячивания – у 42%, дискинезия – у 33% больных.

Проведение одного неинвазивного исследования – МРТ – позволяет не только получить трехмерное изображение правого желудочка, но важнейшие анатомические, морфологические и функциональные критерии для диагностики АДПЖ.

Все критерии для диагностики заболевания разделены по их значимости на большие и малые

Фактор	Большие критерии	Малые критерии
Глобальная или регионарная дисфункция и структурные изменения	Выраженная дилатация правого желудочка и снижение фракции выброса правого желудочка, Выраженная сегментарная дилатация правого желудочка, Локальные аневризмы правого желудочка (зоны акинеза или дискинеза с диастолическим выпячиванием)	Умеренно выраженная дилатация правого желудочка или снижение фракции выброса правого желудочка, умеренно выраженная сегментарная дилатация правого желудочка, регионарная гипокинезия правого желудочка
Характеристика тканевых структур	Замещение миокардиоцитов правого желудочка фиброзно-жировой тканью (данные эндокардиальной биопсии)
Нарушения реполяризации		Отрицательные волны зубца Т в грудных отведениях (V₂-V₃)
Нарушения деполяризации и проводимости	Волна эпсилон (ε), расширение комплекса QRS более 110 мс в V₁-V₃	Регистрируются поздние потенциалы
Аритмии		Желудочковые тахикардии с блокадой левой ножки пучка Гиса, Частая желудочковая экстрасистолия
Семейный анамнез	Наследственный характер подтвержден на аутопсии или при хирургическом вмешательстве	Семейный анамнез внезапной смерти в молодом возрасте, предположительной причиной которой явилась АДПЖ, Семейный анамнез АДПЖ (установленный по данным критериям)

Считается, что диагноз весьма вероятен, если имеется 2 больших критерия, или 1 большой и 2 малых, или 4 малых.

Прогноз и лечение аритмогенной дисплазии правого желудочка

Прогноз при АДПЖ значительно благоприятнее, чем у пациентов с устойчивыми желудочковыми аритмиями при органической патологии левого желудочка. Однако АДПЖ является прогрессирующим заболеванием, при котором может сформироваться тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность, если пациент не погибает на ранних стадиях через механизм внезапной сердечной смерти. Смертность больных с АДПЖ составляет 2,5% в год.

Неблагоприятный прогноз имеют пациенты с синкопами, повторными эпизодами желудочковой тахикардии, а также с подтвержденными структурными изменениями правого желудочка. Прогноз возможно улучшить при активном лечении больного.

Основными методами лечения являются: антиаритмическая терапия, катетерная аблация, имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) и хирургические вмешательства.

Медикаментозное лечение является методом первого выбора, с использованием таких антиаритмиков, как соталол, верапамил, бета-блокаторы, амиодарон и флекаинид. Катетерная аблация является альтернативой для пациентов, устойчивых к медикаментозной терапии, либо имеющих четко локализованные поражения, а также повышает чувствительность больных к антиаритмическим препаратам: так, у 70% пациентов, устойчивых к лекарственной терапии, после проведения аблации наблюдалось исчезновение рефрактерности к антиаритмикам. Пациентам с высоким риском внезапной сердечной смерти показана имплантация кардиовертера-дефибриллятора. В крайних случаях возможно проведение хирургической коррекции (вентрикулотомия, резекция свободной стенки правого желудочка, пересадка сердца).

Литература:

Kayser H., van der Wall E., Sivananthan M., Plein S., Bloomer T., de Roos A. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia: A Review. Radiographics. 2002;22:639-648
Corrado D, Basso C, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: diagnosis, prognosis, and treatment. Heart 2000; 83:588-595
Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988; 318:129-133
Fontaine G, Fontaliran F, Frank R. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathies: clinical forms and main differential diagnoses (editorial). Circulation 1998; 97:1532-1535
Fontaine G. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: a review. Pacing Clin Electrophysiol 1995; 18:1298-1314
Н.А.Мазур, В.Е.Синицын, З.А.Багманова. Значение различных неинвазивных методов исследования для диагностики аритмогенной дисплазии правого желудочка. Кардиология, 1996, №9
Fontaine G, Fontaliran F, Hebert J, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Annu Rev Med 1999; 50:17-35
Marcus FI, Fontaine GH, Guirodon G, et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation 1982; 65:384-398
Leclercq JF, Coumel P. Characteristics, prognosis and treatment of the ventricular arrhythmias of right ventricular dysplasia. Eur Heart J 1989; 10(suppl D):61-67
Movsowitz C, Schwartzman D, Callans DJ, et al. Idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia: narrowing the anatomic location for successful ablation. Am Heart J 1996; 131:930-936

Задать вопрос автору, другие статьи

Лекция Сэра Брюса Пондера, главы онкологического департамента Кэмбриджского Университета, Великобритания. Пондер рассказал о: «Клеточных и геномных технологиях новом слове в противораковой терапии».

А.С. Афанасьева

ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ им. В.Ф.Войно-Ясенецкого»

В стоматологии давно назрела проблема влияния микрофлоры полости рта на различные материалы для пломбирования и протезирования. Всем известно, что кариес, пародонтит и другие стоматологические патологии вызваны различными ассоциациями микроорганизмов полости рта. В нормальных условиях эти ассоциации не вызывают никаких патологий, но при внедрении каких-либо химических или других агентов может возникнуть количественное или качественное изменение нормальной микрофлоры полости рта, что в свою очередь может привести к возникновению стоматологических заболеваний. На сегодняшний день на стоматологическом рынке представлен огромный выбор пломбировочных материалов и материалов для протезирования. Однако, практически не изученным остается вопрос о взаимодействии этих материалов с микрофлорой полости рта, а так же влияние микрофлоры на эти материалы. В связи с этим актуальной является проблема адгезии микроорганизмов полости рта к различным конструкционным материалам, применяемым в стоматологической практике, поскольку высокая обсемененность этих материалов может снижать эффективность местной противовоспалительной терапии, вызывать рецидивы кариеса и воспалительных заболеваний полости рта [15].

Поэтому, при выборе материала при тех или иных вмешательствах необходимо учитывать степень адгезивной способности резидентной микрофлоры полости рта к стоматологическим материалам. На сегодняшний день у врача-стоматолога нет практических рекомендаций по использованию того или иного материала у пациентов с различными формами заболеваний полости рта. На современном этапе стоматологии изучение данной проблемы является актуальным.

Gibbons R.G. с соавт. первые исследовали взаимодействие между представителями оральной микрофлоры и их адгезию к поверхности пломбировочных материалов [16,18]. Важным фактором в адгезии микроорганизмов к поверхности пломбировочного материала и эмали является наличие слюны, которая стимулирует эту адгезию, что способствует развитию кариеса [19,20]. Причем концентрация гликопротеидов слюны положительно коррелирует с адгезией S. mutans на поверхности эмали и зубной пломбы, то есть чем выше концентрация гликопротеидов слюны, тем выше вероятность адгезии S. mutans. В результате исследований Gibbons предположил, что S. sanguis адгезируется на композитных пломбах лучше нежели S. mutans [18,19]. Однако это не соответствует главной гипотезе о том, что S. mutans наиболее вирулентный (кариесогенный) представитель с наилучшей адгезивной способностью за счет продукции нерастворимых гликанов (что улучшает прикрепление этих микроорганизмов к поверхности пломбы) [21,22,23].

На молекулярном уровне изучил взаимодействие между поверхностью реставрационного материала и бактериями Allais G. Он сделал вывод, что этот процесс зависит от сходства их специфических адгезивных рецепторов. Фактор адгезии реставрационного материала преимущественно связан со структурой его поверхности и зависит от критического напряжения поверхности. Чем больше поверхностное напряжение пломбировочного материала (50-60 Nm/m), тем выше вероятность адгезии микроорганизмов на этом материале. Наиболее высокое поверхностное напряжение имеют сплавы металлов и керамика. Воск, материалы на полимерной основе имеют поверхностное напряжение не более 30 Nm/m, тогда как материалы на тефлоновой основе — лишь 20 Nm/m. Поверхностное напряжение материала зависит от технологии его обработки. Важное значение имеет также контаминация поверхности материала другими веществами, изменяющими поверхностное напряжение. Так, например, установлены очень низкие показатели роста бактерий in vitro на поверхности сплавов, отполированных до зеркального блеска. Оказалось, что причиной является не только качество полировки, но и контаминация поверхности воском, входящим в состав полирующих паст. Иными словами, поверхностное напряжение является показателем способности реставрационного материала к адгезии микроорганизмов, к началу бактериальной колонизации и формированию биопленки [14].

Работая над проблемой бактериальной обсемененности различных пломбировочных материалов (цемент, амальгамы, макро — и микронаполненные композиционные материалы), В.Н. Царевым с соавт. было установлено, что имеется определенная тенденция формирования зубной бляшки в зависимости от вида пломбировочного материала. Более массивная бляшка формировалась при использовании цемента и амальгамы, меньшая — при использовании макронаполненных композиционных материалов, минимальная — гибридных и микронаполненных композиционных материалов. При анализе частоты встречаемости штаммов различных видов бактерий установлено, что на пломбах из амальгам доминируют анаэробные стрептококки — P.anaerobius, S. intermedius (32%). В 1,5 раза реже встречаются анаэробные актиномицеты — A. naeslundi, A. viscosus, A. israeli (20%). Анаэробные и факультативно-анаэробные бактерии — 10%.

При использовании цементов в качестве пломбировочного материала в полости рта преобладали анаэробные актиномицеты — A. naeslundii, A. viscosus, A. israeli (18%). Несколько ниже была частота выделения анаэробных кокков (12%). Обращает на себя внимание достаточно высокая частота встречаемости фузобактерий (11%) и микроаэрофильных стрептококков (12%).Штаммы прочих видов бактерий были единичны.

При использовании макронаполненных композиционных материалов наблюдался явный сдвиг по частоте в сторону кокковой флоры: анаэробные стрептококки — 28%, микроаэрофильные — 18%. Реже наблюдались анаэробные актиномицеты — 16% и фузобактерии — 10%. В результате исследования был сделан вывод, что количественный и видовой состав микроорганизмов на поверхности различных пломбировочных материалов существенно варьирует в зависимости от состава данного материала. При использовании композитных пломбировочных материалов бактериальная обсемененность в 8-9 раз меньше, чем на пломбах из амальгамы и цемента. Для пломб из цемента характерно преобладание актиномицетов при достаточно высоком проценте других видов (фузобактерии, кокки); в то время как на амальгаме и макрофильных композитах доминируют стрептококки. На микрофильных композитных пломбах отмечена крайне высокая частота выделения актиномицетов (50%) [8].

J. Satou с соавт. определяли адгезивную активность различных штаммов стрептококков на различных реставрационных материалах: композиционные-Silar,P-10, Cleafil F3, Microrest, амальгамы- Valiant, Fluor alloy, сплав золота-серебра-паладия — Castwell MC. В результате исследования обнаружили, что S. sanguis обладает большей адгезией к амальгамам и материалу на основе сплава золота-серебра-паладия (Castwell MC), S. mutans так же проявил большую активность к этим маитериалам по сравнению с композиционными смолами [25].

S. Eick с соавт. так же изучали адгезию S. mutans на различных стоматологических материалах. Изучению подверглись амальгамы, компомеры, керамика и композиты. В ходе эксперимента были получены следующие данные: большую адгезивную активность данный микроорганизм проявил в отношении компомеров, значительно меньшую на композитах и амальгамах и еще более низкая адгезивная активность была обнаружена на керамике [26].

Е.В. Лебедевой был выделен из ротовой полости больных кариесом широкий спектр микрооганизмов: S. sanguis, S. milleri, S. downei, S. salivarius, S.mutans и грибы C. albicans. Целью ее исследования явилось изучение адгезивной активности выделенных штаммов к пломбировочным материалам химического («Призма») и светового отверждения («Унирест»). Полученные автором в ходе эксперимента данные свидетельствуют о том, что у различных видов микроорганизмов, населяющих ротовую полость, степень адгезии к композитным пломбировочным материалам разная. В результате эксперимента in vitro было установленно, что наиболее устойчивыми композитными пломбировочными материалами к адгезии кариесогенной микрофлоры полости рта является материал светового отверждения «Унирест» [4].

О.Н. Строяковская с соавт. изучили колонизацию S. mutans и S. oralis на поверхности макронаполненного композиционного материала «Эвикрол». Изучение поверхности стоматологического материала до и после колонизации S. mutans и S. oralis выявило, что микробная колонизация уже через 30 дней приводит к достоверному увеличению шероховатости Эвикрола. Это способствует закреплению микроорганизмов на поверхности пломбы и благоприятствует их накоплению, за счет чего и формируется зубной налет [7].

Исследования, проведенные множеством авторов по изучению адгезии микроорганизмов полости рта к различным пломбировочным материалам, показали, что данная проблема еще недостаточно изучена.

Несомненный интерес вызывает колонизация микробной флорой полости рта различных материалов, используемых для зубного протезирования. Степень адгезии разных видов микробов к материалам, из которых изготавливаются протезы, может существенно варьировать, что определяет особенности колонизации протезов теми или иными видами бактерий [6, 13].

Практически не изученным является вопрос о механизмах адгезии отдельных представителей микробной флоры полости рта к различным видам материалов для протезирования. Известно, что некоторые группы бактерий, населяющих данную экологическую нишу, при определенных условиях могут продуцировать различные факторы патогенности и вызывать воспалительный процесс слизистой полости рта и тканей пародонта. Одним из негативных факторов в данном аспекте может быть высокая степень адгезии пародонтопатогенных видов облигатно анаэробной группы [1, 13, 24].

По данным В.Н.Царева с соавт. важнейшие «стабилизирующие» виды микробной флоры полости рта (S. sanguis, S. mutans, пептострептококки и бактероиды) обладают способностью колонизировать все изученные материалы, использующиеся при протезировании (металлокерамика, металл, акриловая пластмасса). Особенно выраженная колонизация наблюдалась на пластмассовых протезах. Что же касается пародонтопатогенных видов (A. naeslundii, Prev. melaninogenica, фузобактерии и анаэробный α-гемолитический стрептококк — S. intermedius), то колонизации ими протезов из металлокерамики не наблюдалось. В то же время металлические цельнолитые и, особенно, пластмассовые конструкции интенсивно колонизировались пародонтопатогенными видами [11].

С.Д. Арутюнов с соавт. проводили исследование по изучению адгезии представителей резидентной микрофлоры полости рта разной степени вирулентности к широкому спектру базисных пластмасс съемных конструкций зубных протезов. В результате выяснилось, что у каждого базисного материала в зависимости от его физико-химических параметров и типа полимеризации существует характерный качественный и количественный профиль адгезии микроорганизмов. В процессе эксперимента были выделены 3 степени интенсивности адгезии: от 0 до 0,12 — низкая степень, от 0,13 до 0,2 — умеренная, от 0,21 и выше — высокая. Из группы материалов для горячей полимеризации использовали бесцветную пластмассу, СтомАкрил, Фторакс, Этакрил, Lucitone. Ко всем материалам, кроме Lucitone, наблюдали высокую степень адгезии коринебактерий (индексы — от 0,25 до 0,29). S. sanguis напротив обладал низкой адгезивной способностью. Только к материалу СтомАкрил отметили умеренную адгезию (индекс — 0,12). Ряд материалов обеспечивал адгезию некоторых парадонтопатогенов, в частности Фторакс-

P. melaninogenica, Lucitone-фузобактерий. Адгезия грибов была ниже (максимальные значения индекса отмечены для Фторакса — 0,16).

В группу материалов холодной полимеризации входили Протакрил-М, Редонт-03, Dentoplast Bredent, Leocryl. Установлено, что адгезия коринебактерий ко всем видам исследованных материалов характеризовалась высокой степенью (от 0,23 к Реодонту-03 и Dentoplast Bredent до 0,28 к Протакрилу-М и Leocryl). Адгезия стрептококков существенно различалась к разным материалам. Так, к материалам Dentoplast Bredent b Реодонт-03 она была низкой (индексы — 0,033 и 0,068 соответственно), в то время как к Протакрилу-М, Leocryl — на уровне верхней границы умеренной степени (индекс -0,19). Бактероиды P. melaninogenica обладают умеренной степенью адгезии ко всем материалам (индексы от 0,14 до 0,19) Только для Реодонта-03 индекс адгезии был низким (0,11). Адгезия фузобактерий была высокой так же к большинству материалов холодной полимеризации (индексы-0,22-0,23), к Реодонту-03-несколько ниже (0,21), а к Leocryl — 0,18.Адгезия грибов была менее выражена. Максимальные значения отмечены для Протакрила-М — 0,21.

В группу материалов СВЧ-полимеризации вошли АКР-МВ, Этакрил-02, Acron GC. Все материалы данной группы обеспечивали хорошую адгезию стабилизирующих видов микробиоценоза — стрептококков (индексы 0,19 — 0,22) и коринебактерий (0,15 — 0,26). Только к АКР-МВ адгезия коринебактерий полностью отсутствовала. Из пародонтопатогенных видов к отечественным материалам проявляли умеренную адгезию бактероиды P. melaninogenica (индекс адгезии 0,16 — 0,2). Однако их адгезивная способность к импортному материалу Acron GC полностью отсутствовала. Фузобактерии прилипали к Acron GC (индекс — 0,18), но не к Этакрилу-02. Для всех материалов группы СВЧ-полимеризации была характерна низкая степень адгезии Candida albicans. Следовательно, материалы данной группы по сравнению с большей частью базисных материалов вышеперечисленных групп снижают до минимума не только вероятность дисбиоза полости рта, но и накопление пародонтопатогенных видов и грибов Candida [2].

Из вышеизложенного можно сделать вывод, что наиболее перспективными базисными пластмассами для клинического применения, с точки зрения сохранности нормального микробиоценоза полости рта и профилактики воспалительных процессов, являются следующие конструкционные материалы: холодной полимеризации — Редонт-03, Dentoplast Bredent, Leocrul; СВЧ-полимеризации — AКР-МВ, Этакрил-02 [1,10].

И.Ю. Лебеденко с соавт. исследовали адгезию пародонтопатогенных и кариесогенных, а так же санитарно-значимых видов микроорганизмов к пяти стоматологическим полимерам холодного отверждения (Протакрил-М, SR-Ivolen, Imprenol, W+D dental, Карбопласт-М) и получили следующие результаты: адгезия грамположительных кокков (S. aureus, S. warneri, S. sanguis) наиболее высокая к Протакрилу-М (индекс адгезии для S. aureus — 0,72; для S. warneri — 0,86; для S. sanguis — 0,80); адгезия пародонтопатогенных микроорганизмов (Р. intermedia, A. israeli, F. nucleatum) так-же наиболее высокая у Протакрила-М (индекс адгезии для Р. intermedia — 0.87; для A.israeli — 0.92; F. nucleatum — 0.57). Aдгезия санитарно-значимых видов (B. cereus, C. albicans, C. krusei) неоднородна. Так B. cereus обладают очень высокой адгезивной способностью ко всем материалам. C. Albicans, C. krusei проявляют большую степень адгезии к Протакрилу-М (индекс адгезии — 0.90) [5]. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости учитывать показатель адгезии резидентной, кариесогенной и пародонтогенной микрофлоры полости рта в качестве дополнительного критерия при выборе стоматологического материала.

В.Н. Царев с соавт. оценили адгезивную активность бактериальной и грибковой флоры полости рта к новым базисным пластмассам на основе нейлона (Valplast, Flexit-MP, Flexit-Plus). В качестве контроля использовали акриловую пластмассу «Фторакс». В результате исследования выяснилось, что адгезия основных пародонтопатогенных видов — P. melanogenica, P. intermedia, а так же фузобактерий к изучаемым новым видам пластмасс была существенно ниже по сравнению с Фтораксом. Данное обстоятельство очень важно при установке съемных протезов, так как при более выраженной колонизации поверхности протеза пародонтопатогенными видами можно прогнозировать обострение хронического генерализованного пародонтита или других гнойно-воспалительных заболеваний, ассоциированных с данными видами. Проведенные исследования, свидетельствуют, что использование новых видов базисных пластмасс на основе нейлона лишены этого недостатка в отличие от Фторакса. Наиболее перспективными базисными пластмассами для клинического применения, с точки зрения сохранности нормального микробиоценоза в полости рта и профилактики протезных воспалительных процессов являются конструкционные материалы «Valplast» и «Flexite». [12].

Микрофлору полости рта больных с зубными протезами из нержавеющей стали и сплава Cупер-Т3 исследовали В.Н. Царев с соавт. Контролем служила микрофлора полости рта здоровых лиц. В результате эксперимента выяснилось, что протезы из сплава Супер-Т3 не влияют на состав резидентной микрофлоры полости рта. Протезы из нержавеющей стали увеличивают высеваемость стафилококков, стрептококков и грибов, т.е. обуславливают негативные сдвиги в популяции резидентов полости рта [9].

Изучение микробной колонизации материалов, использующихся при протезировании, очень актуально на сегодняшний день, поскольку все большее количество людей вынуждены прибегать к помощи стоматолога-ортопеда. Очень важно индивидуально подходить к выбору материала у того или иного пациента, учитывая все сопутствующие его заболевания, ведь в противном случае мы можем сильно навредить его здоровью.

Оттискные материалы так же подвергались микробиологическому исследованию. Влияние этих материалов на микрофлору полости рта человека исследовали Ш.Ш. Доненбаева с соавт.. В результате данного исследования было установлено, что такие материалы как ортокор, гипс, дентол, стомальгин, тиодент, масса Ванштейна не оказывают бактерицидного и бактериостатического действия на микрофлору полости рта. Исключение представляет сиэласт, который вызывает задержку роста микрофлоры полости рта [3].

Все вышеизложенное, несомненно, свидетельствует о необходимости исследований пломбировочных материалов, а так же материалов для протезирования. На сегодняшний день эти исследования единичны, разрозненны и их явно не достаточно для того, чтобы составить объективное представление о поведении различных стоматологических материалов в полости рта и их взаимодействии с микрофлорой этого биотопа. Очень актуальным является вопрос о разработке практических рекомендаций для врача-стоматолога по рациональному использованию различных стоматологических материалов. Все это необходимо для индивидуального подхода к лечению пациентов с различными формами патологии полости рта.

Список литературы:

1. Адгезия бактерий полости рта к полимерным пленкам,используемым для лечения пародонтита и обоснование введения в их состав антибактериальных компонентов /В.Н. Царев, И.А. Зуева, Е.А. Кузнецов: Межд. сб. науч. тр. VI науч — практ. конф. по созданию и апроб. новых лекарственных средств. — Харьков, 1998. — С. 236-241.

2. Арутюнов С.Д., Ибрагимов, Т.И., Царев В.Н. и др. Микробиологическое обоснование выбора базисной пластмассы съемных зубных протезов // Стоматология. — 2000. — №3. — С. 4-8.

3. Доненбаева Ш.Ш., Тищенко Т.А Микробиологические исследования оттискных материалов, применяющихся в ортопедической стоматологии // Здравоохр. Казахстана, 1971. — №3. — С. 35-36.

4. Лебедева Е.В. Клинико-лабораторное обоснование влияния гигиены полости рта на клиническое состояние пломб из композитов // Автореф. дис. … канд. Мед. Наук. — Красноярск. — 2004. — С. 8-10.

5. Лебеденко И.Ю., Серебров Д.В., Воронов А.П. Адгезия микрофлоры полости рта к стоматологическим полимерам холодного отверждения // Рос. стоматол. журнал. — 2003. — №5. — С. 4-6.

6. Олейник И.И. Микробиология и иммунология полости рта /Биология полости рта /Под ред. Е.В. Боровского, В.К. Леонтьева. — М.,1998. — С. 237-290.

7. Строяковская О.Н. Методика изучения колонизации S. mutans, S. oralis на поверхности стоматологических материалов // Арх. клин. и эксперимент. Медицины. — 2003. — Т. 12. — №2. — С. 210-212.

8. Царев В.Н., Романов А.Е. Видовой состав зубной бляшки на поверхности пломб из различных материалов // Стоматология. — 1995. — №3. — С. 29-31.

9. Царев, В.Н, Манкетова С.А. Сравнительное изучение микрофлоры полости рта больных с зубными протезами из нержавеющей стали и сплава Супер-Т3 // Пробл. нейростоматолог. и стоматологии. — 1997. — №1. — С. 31-33.

10. Царев, В.Н., Иванов В.В., Сербулов В.В. Сравнительная характеристика адгезии условно-патогенных микробов полости рта к изолирующим мемранам, используемым при реконструктивных операциях в стоматологии: сборник тез. науч.

11. тр./ Современные проблемы стоматологии. — М.1999. — С. 119.

12. Царев В.Н., Абакаров С.И., Умарова С.Э. Динамика колонизации микробной флорой полости рта различных материалов, используемых для зубного протезирования // Стоматология. — 2000. — №1. — С. 55-57.

13. Царев В.Н., Марков, Б.П., Серновец А.Л. Адгезивная активность бактериальной и грибковой флоры полости рта к новым базисным пластмассам на основе нейлона // Рос. стоматол. журнал. 2005. — №2. — С. 7-10.

14. Янес Т.Х. Влияние полных съемных зубных протезов на микрофлору слизистой оболочки полости рта: дис. … канд. мед. наук. — Л., 1983. — 182 с.

15. Allais G. Биопленка полости рта / G. Allais // Новое в стоматологии. — 2005. — №4. — С. 4-14.

16. http://www.parodont. ru /free/30/art9.shtml.

17. Robert J. Palmer, JR., Sharon M. Gordon., Coaggregation-mediated interactions of Streptococci and Actinomyces detected in initial human dental plaque // J. of Bacteriology. — 2003. — Р. 3400 — 3409.

18. Gibbons R.J., Van Houte J. On the formation of dental plaques // J. Periodontol. — 1973. — Vol. 44. — P. 347-360.

19. Gibbons R.J., Nyggard M. Interbacterial aggregation of plaque bacteria //Arch. Oral Biol. — 1970. — Vol. 15. — 1397-1400.

20. Becker M.R., Paster В.J. Molecular analysis of bacterial species associated with childhood caries // J. Clin. Microbiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 1001-1009.

21. Kobayashi H et al. Saliva — Promoted Adhesion of S. mutans MT8148 Associated with Dental Plaque and Caries Experience // J.Caries Res. — 2007. — Vol.41. — P. 217

22. Kolenbrander P.E. Intragenic coaggregation among strains of human oral bacteria: potential role in primary colonization of the tooth surface // Appl. Environ. Microbiol. — 1990. — Vol. 56. — P. 3890-3894

23. Kolenbrander P.E., and London J. Adhere today, here tomorrow: oral bacteria adherens // J. Bacteriol. — 1993. — Vol. 175. — P. 3247-3252

24. Noiri Y., Li L., and Ebisu S. The colonization of periodontal disease-associated bacteria in human periodontal pocket // J. Dent. Res. — 2001. — Vol. — 80. — P. 1930-1934

25. Qurynen M., Listgarten M. Clin Oral Implant Res // 1990. — Vol. 1, №8. — Р. 13.

26. J.Satou, A.Fucunaga Streptococcal Adherence on Variosus Restorative materials //J. Dent Res -1988 -P. 588-591

27. S. Eick, E. Glockmann Adherence of Streptococcus mutans to restorative materials in a continuous flow system// J. of oral Rehabilliation — 2004 -P 278-285/

Красноярская государственная медицинская академия

Кафедра детских болезней

Руководитель: ст. ассистент Москалева М.В.

Симметрическое, гармоническое устройство человеческого тела удовлетворяет важным биомеханическим условиям, при которых многочисленные сегменты позвоночника, таза и суставов человека построены так, что каждый сегмент является прочной физиологической опорой для вышележащего отдела.

Физиологическая осанка зиждется на основных законах симметрии человеческого тела. Основная особенность нормального позвоночника заключается в его способности к быстрому активному и полному возврату из асимметрического положения к полной симметрии.

Особенно часто обнаруживается асимметрия длин нижних конечностей. Некоторые авторы считают, что это следствие доминирования одной из сторон полушария и, следовательно, одна нога становиться толчковой и более короткой (В.Ишал 1999 Калифорния). Другие считают укорочение следствием скручивания позвоночника при сколиотической болезни. А т.к. практически в 90 % у людей выявляется эта асимметрия, то многие полагают, что укорочение конечности -это норма и не связывают его с соматическими и психическими проблемами больного.

Мы решили исследовать эту проблему и для этого обследовали 50 детей в возрасте 5-15 лет.

Чаще родители обращались к нам с тем, что обратили внимание на следующие отклонения у своих детей:

Плечо в положении стоя выглядит выше другого ( 70% – от выявленного нами)
Нарушена линия талии, треугольники талии (25% – от выявленного нами)
Сколиотическая кривизна позвоночника (50% – от выявленного нами)
«Укорочение нижней конечности» (67% – от выявленного нами)

Из числа детей, направленных врачами:

Родовая травма шейного отдела – 20%
Дисплазии тазо-бедренных суставов – 12%
Сколиотическая осанка – 80%
Сколиоз, кифосколиоз, кифоз -18%

В процессе обследования мы используем, кроме классических антропометрических и рентгенографических методов, метод стабилографии. Который заключается в измерении отдельно веса на каждую нижнюю конечность в положении стоя в течении определенного отрезка времени (экспозиции). Кроме того, мы подключили к нему самописец и получили картину смещения центра тяжести в динамике в положении стоя до и после сеанса.

В процессе обследования мы получили следующие результаты:

Одинаковая длина конечностей – 8%
«укорочение» справа – 55%
«укорочение» слева – 37%

Условность термина «укорочения» заключается в том, что при измерении и сравнении длин нижних конечностей (от большой бугристости до мыщелка голеностопа одноименной конечности), мы получаем одинаковый результат. Но при визуальном сравнении в положении лежа мы наблюдаем стойкое укорочение одной из конечностей. В среднем оно составило 1,2 см.

Средняя перегрузка на конечность составила 2,8 кг.

Норма – до 1кг. (М.Сайонджи 1993г.)

В чем же заключается феномен относительного укорочения конечности?

При истинном укорочении, вследствие аномалий развития костей конечности, инфекционных заболеваний, повлекших за собой дефект развития костей, последствия травм, саблевидная деформация и т.д., укорачиваются кости одной из нижних конечностей. Общий процент таких больных составил 1%.

В остальных случаях мы имели дело именно с относительным укорочением, которое произошел на фоне стойкой асимметрии суставов таза. Чаще (82%) в крестцово-подвздошном сочленении.

Асимметрия в этих суставах приводит к смещению тазобедренных суставов в трех плоскостях. (слайд 1).

Каковы последствия такого состояния?

Рассмотрим на примере укорочения правой нижней конечности.

В положении стоя, вследствие относительного укорочения правой конечности и фиксации асимметрии в крестцово -подвздошных суставах костей таза, мы наблюдаем нарушение осанки. Которое заключается в изменении горизонтальности линии Якоби, изгибе позвоночника вправо (чтобы сохранить вертикальное положение тела при смещенном центре тяжести), поднятие плеча справа и наклоне головы к правому плечу (слайд 2).

Неравномерность ортостатической и ортодинамической нагрузки приводят к перенапряжению мышц правой нижней конечности и всего туловища справа, нарушению гемодинамики, лимфодинамики. Отражения несоосности суставов таза будет проявлено и в суставах коленей, голеностопов, плюсны и пальцев ног, как компенсаторная реакция на смещение центра тяжести и стремление удержать в этой ситуации равновесие тела (в анамнезе 43% имели плоскостопие, более выраженное на стопе, противоположной укороченной конечности, после коррекции процент составил 4%). Практически все дети жаловались на боль в ногах, коленях после долгих прогулок. Более выражена боль со стороны «короткой» ноги.

Результаты исследования

Критерии оценки	До лечения				После коррекции
Критерии оценки	С левой стороны	С правой стороны	Без разницы	Наличие нарушения осанки.	С левой стороны	С правой стороны	Без разницы	Наличие нарушения осанки.
Выше гребень подвздошной кости (лежа на животе).	38 %	49%	13%	100%	3%	8%	89%	24%
Укорочение нижней конечности (лежа на животе).	37%	55%	8%		7%	12%	81%
Относительное укорочение нижней конечности (в см.).	1,2				0 – 0,2
Разница нагрузки на нижнюю конечность (в кг).	2,8				0 – 1,7

Причиняемый дискомфорт приводит к психическому напряжению, которое в свою очередь также ведет к напряжению мышц всего тела и усугубляет разбалансировку.

Усугубляют дисбаланс Ц.Т. занятия спортом и физическая нагрузка, холод и усталость, излишнее потребление пищи (через напряжение внутренних органов).

Таким образом, относительное укорочение нижней конечности приводит к перенапряжению мышц, фасций, связок суставов конечностей, позвоночника, плеч, шеи, черепа, мозга, дуральной торзии. Искривление позвоночника приводит к нарушению иннервации анатомических структур, к гипер- или гипоактивности парасимпатической или симпатической нервных систем.

Гиперактивность парасимпатической системы происходит на фоне «смещения правой тазовой кости» (в положении стоя правая тазовая кость выше левой, относительное укорочение правой нижней конечности). Что приводит к склонности к заболеваниям желудка, печени, мочеполовой системы, диарее, склонности к гипотонии, худобе.

Гиперактивность симпатической системы происходит на фоне «смещения левой тазовой кости» (в положении лежа левая тазовая кость выше правой, относительное укорочение левой нижней конечности). Что приводит к склонности к заболеваниям сердца, легких, к гипертонии, адипозу, запорам.

При обследовании детей мы сгруппировали жалобы по выше перечисленным группам. После сравнили жалобы и стороны смещения. Наши результаты полностью подтвердили предположения о влиянии кривизны позвоночника на изменение активности пара- и симпатической нервной системы (М.Сайонджи 1993, М.Дзульский 1995).

Например из 6 детей, страдающих энурезом (ср.возраст- 6,3л.) относительное укорочение было справа (в ср.-0,8см), после коррекции из 10 сеансов проблема осталась только у одного.

Через 1,5 года еще у одного из них был рецидив.

По достижению критической величины (для каждого человека она индивидуальна) Ц.Т. смещается на противоположную сторону. Это происходит бессознательно, за счет появления новой сколиотической дуги, противоположно направленную от изначальной. А так же за счет «скручивания таза». При этом в положении лежа тазовые кости могут выглядеть на одном уровне, а ноги на разном. Или наоборот, ноги на одном уровне, а тазовые кости- на разном. Третий вариант, когда одна из тазовых костей выше и одноименная нижняя конечность длиннее. Это способность самобалансировки. При смене стороны нагрузки появившиеся ранее заболевания, характерные для стороны смещения, исчезают или переходят в стадию ремиссии.

Остается добавить, что после специального массажа (метод Сайонджи), направленного на коррекцию центра тяжести пациента, и включающего в себя комплекс приемов, корригирующих суставы таза и позволяющих устранить «относительное» укорочение конечности, удавалось не только привести к стойкой симметрии длин, но иногда и к смене опорной ноги. Что говорит о том, что «правшизм» и «левшизм» в движении тела не всегда церебрального генеза.

Таким образом мы видим, что феномен относительного укорочения конечности выходит далеко за рамки ортопедического и не может считаться нормой. Необходимо выявлять и принимать все меры для восстановления симметрии конечностей, тазового кольца и тела в целом, что является важным процессом в профилактике дисфункций вегетативной нервной системы и соматической патологии.

Т.Т. Коновалова, И.П. Смирнова, Т.П. Сизых

(Краевая клиническая больница, Красноярск − главный врач Б.П. Маштаков, ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, − директор, чл. корр. РАМН, д.м.н., проф. В.Т. Манчук, лаборатория этногенетических и метаболических проблем нормы и патологии − зав. д.б.н., проф. В.В. Фефелова, Иркутский государственный медицинский университет)

Изучены липидные спектры мембран эритроцитов и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (ИБС+АГ) и ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом типа 2 (ИБС+АГ+СД2). Проведено сравнение показателей с группой здоровых лиц; исходно, через 21 день, 3 и 12 месяцев приема ципрофибрата. У больных дестабилизированы липидные спектры мембран эритроцитов с повышением холестерина, снижением общих фосфолипидов и дисбалансом фракций фосфолипидов. В ЛПВП понижено содержание холестерина. Через 21 день лечения ципрофибратом липидные спектры мембран эритроцитов формируются идентично здоровым лицам и достигают наиболее позитивных изменений через 12 месяцев у больных ИБС и ИБС+АГ. В ЛПВП возрастает содержание холестерина. Происходит координированная перестройка липидного метаболизма на уровне мембран и ЛПВП, что создает условия для активизации функционирования мембранных ферментов и повышения обратного транспорта холестерина в печень. Хроническая гипергликемия у больных ИБС+АГ+СД 2 усугубляет негативные изменения в мембранах эритроцитов и ЛПВП исходно и на протяжении приема препарата. На фоне липидкоррегирующей терапии ципрофибратом формируется динамичный липидный гомеостаз, который на уровне клеточных мембран подчиняется сезонным адаптивным изменениям.

Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза, в первую очередь, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаются одной из главных проблем здравоохранения индустриально развитых стран, в том числе России. Важно выделить ведущее патогенетическое звено, которое становится определяющим для фармакологической коррекции. Таким звеном признается нарушение липидного обмена с формированием дислипопротеинемий (ДЛП)/6/.

Поиск способов борьбы с ДЛП привел к созданию гиполипидемических препаратов с учетом типа преобладающих нарушений. При смешанных гиперлипидемиях с гиперхолестеринемией (ГХС) и гипертриглицеридемией (ГТГ) средством выбора являются фибраты, среди которых наиболее мощным действием обладает ципрофибрат /17/. В настоящее время липидкоррегирующая терапия по профилактике фатальных и нефатальных осложнений атеросклероза вышла на приоритетный уровень за рубежом. Главным объектом воздействия при коррекции ГХС является холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Продемонстрирована возможность снижения риска «коронарной» летальности, частоты развития инфаркта миокарда и мозговых инсультов. Коронарный риск и тактика лечения атерогенных ДЛП тестируются только по липидному профилю плазмы − ОХС, Хс ЛПНП, ХсЛПВП, ТГ /2/.

Липидный обмен функционирует в неразрывном единстве липидов плазмы и клеточных мембран. Среди теорий и гипотез атеросклероза выделяется «мембранная», сформулированная на основе конденсирующего влияния холестерина на фосфолипидный бислой. Предполагается наличие аналогичных изменений в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, как первый из биохимических процессов для клеточной пролиферации /19/. Клеточные мембраны, накапливая холестерин, переходят в состояние «холестериноза»; атеросклероз рассматривается как осложненный холестериноз /15/.

Фосфолипиды оказывают влияние на аллостерический и катаболический центры мембранных ферментов /5,7/ и играют определенную роль в развитии осложнений атеросклероза наряду с холестерином /10/. Новая точка зрения «атеросклероз для XXI века» объясняет нарушение функционирования мембранных структур патологическим изменением кругооборота полиеновых жирных кислот в организме и их дефицитом в клетках /14/. Многочисленные результаты исследований, о нарушении структурно-функциональной организации клеточных мембран при атерогенезе, диктуют необходимость изучения липидных составляющих мембран при проведении липидкоррегирующей терапии. Однако, оценка мембранного звена липидного обмена не принимается во внимание. В этой связи целью исследования явился мониторинг липидных спектров мембран эритроцитов во взаимосвязи с показателями холестерина ЛПВП у больных ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (АГ), ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом типа 2 на годичном лечении ципрофибратом. Мембрана эритроцита выбрана как прогностический маркер − классический объект мембранологии, характеризую-щий пластическую функцию на уровне любой цитоплазматической мембраны.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен клинико-функциональный анализ состояния 55 больного ИБС со стабильной стенокардией II − III функциональных классов (ФК). Из них с ИБС -16 человек, ИБС+АГ -26 чел., ИБС+АГ+СД типа 2 -13 чел. в возрасте 33-68 лет.

Основанием для постановки диагноза ИБС, АГ, СД типа 2 служили критерии ВОЗ. Диагноз смешанной гиперлипидемии устанавливали при уровне ХсЛПНП выше 2,6 ммоль/л и ТАГ 2,3 ммоль/л и выше.

Критерии включения больных в исследование:

− cмешанный тип гиперлипидемии (ГХС и ГТГ);

− наличие артериальной гипертонии;

− наличие стабильной стенокардии;

− компенсированный или субкомпенсированный СД.

Критерии исключения больных из исследования:

− острый коронарный синдром на момент начала исследования;

− предшествующая терапия гиполипидемическими препаратами;

− Острые заболевания печени, хронический гепатит или постоянное повышение уровня АЛТ, АСТ в плазме крови (более чем в 2 раза выше предела нормы);

− желчекаменная болезнь.

Группы больных были сопоставимы по полу (мужчины/женщины 3:1), возрасту. Группа контроля состояла из 40 практически здоровых лиц 20-44 лет. Показатели липидного обмена изучали исходно, через 21 день, 3 и 12 месяцев. Всем больным проводили общепринятые методы клинического исследования. У всех больных было получено согласие на участие в данном исследовании. Ципрофибрат назначался в дозе 100 мг в сутки однократно утром после еды на протяжении 12 месяцев. Антиангинальная терапия включала: нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, мочегонные и аспирин. Больные с СД типа 2 получали комбинированную терапию (инсулин и сахароснижающие препараты). Длительность диабета составила от 2-18 лет, артериальной гипертонии от 2-15 лет. Показаний для отмены ципрофибрата не было. Проводился мониторинг активности ферментов печени (АЛТ, АСТ); показатели оставались в пределах нормы.

У всех обследуемых взята венозная кровь утром натощак после 12 часового голодания. Кровь стабилизировалась ЭДТА (1мг/мл). Для изучения показателей липидного обмена использовали мембраны эритроцитов и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). ЛПВП выделяли из плазмы крови путем гепарин-марганцевого осаждения апо-В-содержащих ЛП /13/. Эритроцитарную массу получали путем троекратного отмывания от плазмы крови изотоническим раствором хлорида натрия с последующим центрифугированием при 3000 об/мин. Методом тонкослойной хроматографии получали спектры нейтральных липидов ЛПВП и мембран эритроцитов и фосфолипидов мембран эритроцитов /11/. Общий холестерин ЛПВП (ОХС ЛПВП) определяли как сумму − свободный холестерин (СХ) + эфиры холестерина (ЭХС). В мембранах эритроцитов получали структурные липиды − СХ и общие фосфолипиды (ОФЛ). Фракции фосфолипидов составили: лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин + фосфатидилинозитол + фосфатидилэтаноламин (ФС+ФИ+ФЭ). Хроматограммы нейтральных липидов и фосфолипидов денситометрировали на «Chromoscan-200». Расчет относитель-ного содержания каждой фракции липидов определяли из суммы площадей пиков на денситограммах.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного пакета статистических программ. Значимость различий между изучаемыми величинами определяли по критерию Т Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен сравнительный анализ показателей липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 с группой здоровых лиц (табл.1). Исходно у всех больных выявлено снижение содержания ОФЛ: в группе ИБС +АГ и ИБС+АГ+СД2 различия достоверны (p<0,001), ИБС − на 9,3%. Содержание СХ возрастало также в группах ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2(p<0,001), но у больных ИБС отмечалась тенденция к увеличению.

Изменение показателей ОФЛ и СХ определило снижение отношений ОФЛ/СХ, достоверное у больных ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 (p<0,01, p<0,001), у больных ИБС − на 9%. У больных ИБС+АГ+СД2 регистрировались наиболее низкие значения ОФЛ, ОФЛ/СХ и наиболее высокие СХ. В данной группе показатели отличались не только от таковых в группе здоровых лиц, но и от больных ИБС+АГ. Так, ОФЛ, ОФЛ/СХ были снижены на 8 и 11,3%% соответственно, отмечалась тенденция к повышению ХС.

У всех больных выявлен дисбаланс фракционного состава фосфолипидов (табл.1). Содержание ЛФХ возрастало у больных ИБС+АГ+СД2 (p<0,01), без достоверных различий у больных ИБС+АГ (на7%) и у больных ИБС (на 17%). Содержание СМ было повышено у всех групп больных: ИБС(p<0,01), ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД (p<0,001). Также повышалось содержание ФХ: у больных ИБС и ИБС+АГ (p<0,05), ИБС+АГ+СД2 (p<0,01). Наряду с увеличением показателей трудноокисляемых липидов (СМ и ФХ) выявлено высоко достоверное снижение суммы легкоокисляемых фракций − ФС+ФИ+ФЭ (p<0,001). Эти изменения определили снижение величин окисляемости липидов (ВОЛ) (p<0,001), которые вычислялись как отношения легкоокисляемые/трудноокисляемые фракции − (ФС+ФИ+ФЭ)/(СМ+ФХ). Напротив, отношения СМ/ФХ возрастали: у больных ИБС(p<0,05), ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 (p<0,001). Выявлены отличия между группами больных в содержании отдельных фракций фосфолипидов. Так, у больных ИБС+АГ содержание СМ выше, чем у больных ИБС(p<0,01); на 10% увеличено отношение СМ/ФХ. У больных ИБС+АГ+СД2 по сравнению с больными ИБС+АГ повышены показатели − ЛФХ(p<0,01), СМ(p<0,05), на 10% увеличены значения СМ/ФХ, однако, снижено содержание ФС+ФИ+ФЭ (p<0,01) и ВОЛ (p<0,01).

Наряду с дисбалансом составляющих липидных спектров мембран эритроцитов у вех больных снижено содержание ОХС ЛПВП(p<0,001) (табл.1). Наиболее низкие значения отмечаются у больных ИБС+АГ+СД2, но без достоверных отличий от таковых ИБС+АГ. У больных ИБС+АГ содержание ОХС ЛПВП повышено в сравнении с больными ИБС (p<0,02).

В целом исходно у всех групп больных выявлены глубокие негативные изменения показателей липидных спектров, соотношений между отдельными фракциями липидов мембран эритроцитов с параллельным снижением содержания холестерина в ЛПВП, что наиболее выражено у больных ИБС+АГ+СД2. Обогащение мембран холестерином осложняется дестабилизацией фракционного состава фосфолипидов. Полученные результаты свидетельствуют о повышении микровязкости липидного бислоя мембран эритроцитов, следствием которого является нарушение функционирования мембраносвязанных липидзависимых ферментов − угнетение специфических ионотранспортных АТФаз /1,3/ и аденилатциклазы /7/. Повышение показателей ЛФХ можно расценивать как активацию мембранных фосфолипаз, наиболее агрессивную у больных ИБС+АГ+СД2. Ранее нами был выявлен дисбаланс липидных спектров ЛПВП у больных ИБС со снижением содержания легкоокисляемых ФС+ФИ+ФЭ и суммарного холестерина (СХ+ЭХС) за счет ЭХС /4/. В настоящем исследовании выявлено высоко значимое снижение содержания ОХС ЛПВП у всех больных, что наряду с вышеописанными результатами может указывать на снижение холестерин-акцепторной функции ЛПВП. Подтверждением этому служит повышение содержания холестерина в мембранах эритроцитов. Снижение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (ФС+ФИ+ФЭ) в ЛПВП /4/ с их параллельным снижением в мембранах эритроцитов может быть свидетельством сниженного поступления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) от ЛПВП на мембраны. Полученные результаты согласуются с положением о блокаде пассивного транспорта ПНЖК от ЛПВП на клеточные мембраны при атеросклерозе /14/. У больных ИБС с АГ повышение показателей СМ и СМ/ФХ с параллельным ростом СХ в мембранах эритроцитов указывает на повышение «жесткости» мембран по сравнению с больными ИБС без АГ. Подобную направленность изменений можно предполагать в мембранах клеток артерий, поскольку изменения в мембранах эритроцитов могут развиваться параллельно процессам, происходящим в клетках артериальной стенки /9/. У больных ИБС+АГ+СД2 выявлено усугубление негативных нарушений липидного бислоя мембран эритроцитов и процессов обмена холестерином с ЛПВП, что сочетается с положением о том, что синдром хронической гипергликемии у больных СД типа 2 существенно ухудшает метаболические процессы, приводя к прогрессированию и более ранним проявлениям атеросклероза /16,20/. Также снижение содержания холестерина в ЛПВП может определять снижение обратного транспорта холестерина в печень у всех больных, что согласуется с результатами исследований /8/.

Через 21 день лечения ципрофибратом у всех больных произошли изменения показателей липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП в направлении таковых у здоровых лиц (табл.2). В группе больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 достоверно увеличились показатели: ОФЛ (p<0,01; p<0,05), ОФЛ/СХ (p<0,02; p<0,01) и снизились − СХ (p<0,01). В группе больных ИБС эти изменения не достоверны, но значения ОФЛ повысились на 9,8%, ОФЛ/СХ − на 16,7%, на 5,3% снизились показатели СХ.

Произошли изменения фракционного состава фосфолипидов (табл.3). У больных ИБС и ИБС+АГ+СД2 содержание ЛФХ снизилось на 16,1 и 25,2%%, а у больных ИБС+АГ показатели ЛФХ не изменялись. Достоверно снизился уровень СМ в мембранах больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 (p<0,001; p<0,02), но у больных ИБС снижение СМ произошло только на 6,6%. Однако, в группе больных ИБС произошло достоверное снижение содержания ФХ (p<0,02); в группе больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 обозначалась тенденция к снижению. Общее явление для всех групп больных − повышение уровня легкоокисляемых фосфолипидов (ФС+ФИ+ФЭ), достоверное у больных ИБС и ИБС+АГ (p<0,01; p<0,001) и на 13,4% у больных ИБС+АГ+СД2. Такая же направленность отмечалась в изменении показателей ВОЛ − они достоверно повысились у всех больных (p<0,01; p<0,05). У больных ИБС отношения СМ/ФХ значимо не изменялись, но в группах ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 они снизились (p<0,001 и на 16,9%). У всех больных достоверно возросло содержание ОХС ЛПВП (p<0,02; p<0,001; p<0,01). Наряду с общей направленностью изменений липидных показателей мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП от исходных значений сохранялись отличия между группами больных ИБС+АГ+СД2 и ИБС+АГ. Так, у больных ИБС+АГ+СД2 выявлены более низкие значения ОФЛ/СХ (на11,9%), ФС+ФИ+ФЭ (p<0,05), ВОЛ (на 14,3%), ОХС ЛПВП (p<0,01) и более высокие − ЛФХ (на 30%), СМ (на 10,5%) и СМ/ФХ (на 5,6%).

Полученные результаты определяют изменение процессов в липидном обмене на уровне мембран эритроцитов и плазмы крови. Уже через 21 день лечения ципрофибратом в структурно-функциональной организации мембран происходят позитивные изменения. В первую очередь это связано с повышением содержания ОФЛ за счет легкоокисляемых фракций (ФС+ФИ+ФЭ) и снижением уровня мембраностабилизируемых компонентов (СХ и СМ). Изменение показателей липидных фракций и их соотношений в совокупности определяют снижение микровязкости липидного бислоя. В этой связи повышается лабильность мембран и, как следствие, повышение активности ферментных систем. СМ является наиболее насыщенным, трудноокисляемым фосфолипидом, обладающим наибольшим сродством к холестерину /8/, особенность структуры которого (за счет внутримолекулярных водородных связей) придает мембранам дополнительную «жесткость». СМ способен связываться с фосфолипазой А2, угнетая ее активность, но, связываясь с холестерином, освобождает фермент, влияя на фосфолипазную активность /18/. Поэтому снижение доли СМ в мембранах эритроцитов на фоне лечения ципрофибратом является весьма важным. Известно, что у больных ИБС активность Na+-K+-АТФазы угнетается с увеличением содержания холестерина в мембранах эритроцитов и зависит от отношения ХС/ФЛ /1/.

Активность аденилатциклазы прямо пропорциональна величине окисляемости лппидов мембран /7/. В этой связи изменение показателей липидных спектров мембран эритроцитов в направлении таковых у здоровых лиц может свидетельствовать в пользу активации Na+-K+-АТФазы и аденилатциклазы. Следующим моментом является снижение уровня СХ в мембранах эритроцитов с параллельным увеличением ОХС ЛПВП, что указывает на повышение оттока холестерина из мембран на ЛПВП. Этому способствует повышение лабильности липидного бислоя мембран и поверхностного слоя ЛПВП /4/. Оптимизация липидной структуры ЛПВП-частиц (поверхностного слоя и ядра) /4/ создает условия для активизации холестерин-акцепторной и холестерин -эстерифицирующей функций ЛПВП, что предполагает увеличение обратного транспорта холестерина в печень. Обратный транспорт холестерина является процессом, происходящим в несколько этапов /8/, поэтому полученные нами результаты и предположения являются правомочными.

Через 3 месяца лечения ципрофибратом у больных сохранялась позитивная направленность изменений в показателях липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП по сравнению с исходными данными (табл.2,3). В группе больных ИБС+АГ+СД2 повысился уровень значимости изменений. В группе ИБС и ИБС+АГ отмечались колебания в содержании отдельных липидных фракций по сравнению с 21 днем, которые, однако, не имели достоверных различий. Соответственно у больных ИБС и ИБС+АГ изменения следующие: некоторое повышение показателей СХ, снижение − ОФЛ и ОФЛ/СХ на 9,7% и 11,3%; увеличение значений ЛФХ на 20,9% и 5,5%. Содержание СМ повысилось у больных ИБС+АГ на 8,5% и на 11,1% увеличилось отношение СМ/ФХ. В обеих группах несколько снизились показатели ФС+ФИ+ФЭ и ВОЛ, но значения оставались повышенными по сравнению с исходными данными. Наряду с выявленными особенностями в липидных спектрах мембран содержание ОХС ЛПВП не изменилось и оставалось достоверно высоким по сравнению с исходными данными (p<0,02; p<0,001).

Сравнительный анализ показателей у больных ИБС+АГ+СД2 и ИБС+АГ выявил сближение значений ОФЛ/СХ, ФС+ФИ+ФЭ. Снижение содержания СМ, значений ВОЛ и СМ/ФХ у больных ИБС+АГ+СД2 составило соответственно на 5,3; 7,5; 9,6%%. Также исчезла достоверность различий в содержании ОХС ЛПВП в данных группах. Анализ показал, что незначительные изменения в липидных спектрах мембран эритроцитов у больных ИБС и ИБС+АГ не повлияли на обмен холестерином с ЛПВП. У больных ИБС+АГ+СД2 усилились позитивные изменения липидных показателей.

Через 12 месяцев лечения ципрофибратом у больных ИБС и ИБС+АГ содержание ОФЛ, СХ и отношения ОФЛ/СХ мембран эритроцитов вышли на уровень здоровых лиц (табл.1,2). У больных ИБС+АГ+СД2 оставались достоверные отличия от показателей группы здоровых: ОФЛ снижены (p<0,02), СХ повышен (p<0,02). Однако, эти показатели высоко достоверно отличались от исходных данных (p<0,001). У всех больных содержание ЛФХ максимально приблизилось к таковому здоровых лиц (табл. 1,3). Показатели ФХ и ФС+ФИ+ФЭ у больных ИБС и ИБС+АГ сравнялись с таковыми группы здоровых; также ВОЛ максимально приблизились и достоверно не отличались. Содержание СМ у всех больных и после годичного лечения оставалось достоверно повышенным по сравнению с группой здоровых лиц (ИБС− p<0,05; ИБС+АГ− p<0,05; ИБС+АГ+СД2 − p<0,001), но значительно сниженными по сравнению с исходными данными (ИБС− p<0,05; ИБС+АГ− p<0,001; ИБС+АГ+СД2 − p<0,01). Это определило повышенные значения СМ/ФХ (ИБС и ИБС+АГ без достоверных отличий), но увеличенные у больных ИБС+АГ+СД2 (p<0,01) по сравнению с группой здоровых. Также у больных ИБС+АГ+СД2 сохранялись отличия между показателями липидов у больных ИБС+АГ: повышение СХ и уменьшение ОФЛ (p<0,02) наряду со снижением ОФЛ/СХ (p<0,01). В спектре фосфолипидов отмечалось повышение СМ на 9,1% и отношения СМ/ФХ − на 6,7%; достоверное понижение ВОЛ (p<0,05) на фоне снижения ФС+ФИ+ФЭ на 6,3%. У больных ИБС+АГ+СД2 после годичного лечения показатели ОФЛ, СХ, ОФЛ/СХ, ЛФХ, СМ, ФС+ФИ+ФЭ, ВОЛ высоко достоверно изменились в направлении группы здоровых лиц.

У больных ИБС и ИБС+АГ содержание ОХС ЛПВП после 12 месяцев лечения достоверно не отличались от группы здоровых лиц, но у больных ИБС+АГ+СД2 показатели достоверно снижены как с группой здоровых лиц (p<0,001), так и с группой больных ИБС+АГ (p<0,01) (табл.1,2).

В группе больных ИБС+АГ+СД2 после 12 месяцев лечения по сравнению с 3 месяцем (как и у больных ИБС и ИБС+АГ после 3 месяцев лечения в сравнении с 21 днем) регистрировались однонаправленные колебания показателей ОФЛ, СХ, ОФЛ/СХ, ЛФХ, СМ, СМ/ФХ. Противоположная направленность изменений в более отдаленные периоды по сравнению с предыдущими (на фоне позитивных, в направлении здоровых лиц) объясняется общебиологической закономерностью − сезонными ритмами. Эти изменения обеспечивают «надежность» липидных комплексов и динамичность гомеостаза нового качества даже на фоне липидкоррегирующей терапии ципрофибратом. В наиболее холодный период года в мембранах эритроцитов повышается содержание СМ, как биологического изолятора в системах переноса электронов, наряду с которым увеличивается подача холестерина на мембраны. Это обеспечивается ауторегуляторными механизмами за счет плазменного пула липидов /12/. Поскольку «липидный обмен» − функциональная система, то изменения показателей мембранстабилизируемых компонентов (СМ и СХ) сопровождается изменением содержания остальных липидных фракций. Однако, это не отражается на холестерин-акцепторной функции ЛПВП.

Таким образом, изучение показателей липидных спектров мембран эритроцитов у больных ИБС и ИБС с сопутствующей АГ и СД2 со смешанными гиперлипидемиями позволило расширить представления о нарушениях в структуре липидного бислоя мембран. Дисбаланс холестерин-фосфолипидного звена и соотношений между отдельными фракциями определяют повышение микровязкости бислоя и нарушение активности липидзависимых ферментов. Обогащение мембран холестерином сопровождается снижением функциональной активности ЛПВП. Под влиянием годичной терапии ципрофибратом у больных происходит координированная перестройка структурно-функционального состояния мембран эритроцитов. Липидный спектр мембран формируется идентично здоровым лицам, следствием которого является снижение микровязкости, повышение активности мембранных ферментов. Увеличение оттока холестерина из бислоя мембран липопротеидами высокой плотности предполагает повышение обратного транспорта холестерина в печень. Однако, у больных сохраняется повышенным содержание сфингомиелина наряду со значительным снижением этого фосфолипида через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями. Сахарный диабет типа 2 и артериальная гипертония у больных ИБС усугубляют негативные процессы в липидном бислое мембран и в содержании холестерина ЛПВП даже после годичной терапии ципрофибратом, несмотря на значительные позитивные изменения по сравнению с исходными данными. Необходимость проведения липидкоррегирующей терапии очевидна, однако, важно также учитывать чувствительность мембранных структур к сезонным адаптивным изменениям.

Таблица 1

Показатели липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 и здоровых лиц (М±m,%)

	Липидный спектр (%)	Показатели в группах здоровых и больных до лечения ципрофибратом
	Липидный спектр (%)	Здоровые (n=30)	ИБС (n=16)	ИБС+АГ (n=26)	ИБС+АГ+СД 2 (n=13)
Мембран эритроцитов	ОФЛ	37,3±0,67	34,8±1,19	32,8±0,71***	30,2±0,84***
	СХ	62,6±0,70	65,2±1,2	67,2±0,72***	69,8±0,85***
	*ОФЛ/СХ* (отн.ед)	0,600±0,02	0,540±0,03	0,490±0,015**	0,435±0,018***
	*ЛФХ*	1,12±0,094	1,31±0,16	1,2±0,07	1,91±0,18** « «
	СМ	13,7±0,41	16,9±0,76**	18,0±0,45*** ++	20,7±1,17***
	ФХ	33,4±0,63	36,5±1,05*	35,1±0,38*	36,6±0,65**
	*ФС+ФИ+ФЭ*	46,7±0,71	42,1±0,85***	42,2±0,53**	36,6±1,47** « «
	*ВОЛ* (отн.ед)	0,990±0,029	0,800±0,03***	0,830±0,03***	0,647±0,037*** « «
	*СМ/ФХ* (отн.ед)	0,395±0,015	0,470±0,03*	0,520±0,01***	0,572±0,039***
	*ОХС* (%) ЛПВП	77,2±0,64	70,0±1,37***	65,5±1,08*** +	62,5±1,24*** « « «

Достоверность различий с группой здоровых: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001.

Достоверность различий между группой больных ИБС и ИБС+АГ: + − p< 0,02, ++ -p<0,01.

Достоверность различий между группой больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2: « « − p<0,01;

« « « − p<0,001.

Таблица 2

Показатели спектров нейтральных липидов мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 на лечении ципрофибратом (М±m,%)

	Липидный спектр (%)	Показатели в группах больных на лечении ципрофибратом, через
	Липидный спектр (%)	Исходно	21 день	3 месяца	12 месяцев
ИБС (n=16)	*ОФЛ*	34,8±1,19	38,2±1,41	36,7±1,10	37,6±1,05
	СХ	65,2±1,2	61,8±1,42	63,3±1,14	62,4±1,08
	ОФЛ/СХ (отн.ед)	0,540±0,03	0,63±0,033	0,569±0,024	0,630±0,029*
	*ОХС* ЛПВП	70,0±1,37	75,0±1,33*1	76,1±1,29*1	75,5±0,84**
ИБС+АГ (n=26)	*ОФЛ*	32,8±0,71	36,7±1,08**	34,3±0,99	38,6±1,19***
	СХ	67,2±0,72	63,3±1,08**	65,7±1,06	61,4±1,2***
	ОФЛ/СХ (отн.ед)	0,490±0,015	0,60±0,04*1	0,532±0,028	0,660±0,04*1
	*ОХС* ЛПВП	65,5±1,08	74,3±0,77***	73,2±0,87***	75,4±0,69***
ИБС+АГ+СД2 (n=13)	*ОФЛ*	30,2±0,84	34,5±0,83*	35,4±0,62***	34,8±0,47***
	СХ	69,8±0,85	65,6±0,82*	64,5±0,60***	65,2±0,46***
	ОФЛ/СХ (отн.ед)	0,435±0,018	0,529±0,019	0,550±0,015	0,535±0,011***
	*ОХС* ЛПВП	62,5±1,24	69,2±1,15**	71,4±1,13***	72,1±0,91***

Достоверность различий по сравнению с данными до лечения: * − p<0,05; *1 − p<0,02;

**-p<0,01; *** − p<0,001.

Таблица 3

Показатели спектров фосфолипидов мембран эритроцитов у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 на лечении ципрофибратом (М±m,%)

	Липидный спектр (%)	Показатели в группах больных на лечении ципрофибратом, через
	Липидный спектр (%)	Исходно	21 день	3 месяца	12 месяцев
ИБС (n=16)	*ЛФХ*	1,31±0,16	1,1±0,10	1,33±0,084	1,2±0,11
	СМ	16,9±0,76	15,8±0,75	16,0±0,84	15,1±0,36*
	ФХ	36,5±1,05	33,2±0,64*1	33,5±0,87*	33,2±0,66*1
	*ФС+ФИ+ФЭ*	42,1±0,85	46,3±0,83**	45,8±1,56	46,7±0,68***
	*ВОЛ* (отн.ед)	0,800±0,03	0,950±0,031**	0,919±0,084**	0,970±0,026***
	*СМ/ФХ* (отн.ед)	0,470±0,03	0,480±0,03	0,470±0,019	0,450±0,017
ИБС+АГ (n=26)	*ЛФХ*	1,2±0,07	1,1±0,11	1,16±0,082	1,1±0,13
	СМ	18,0±0,45	15,3±0,48***	16,6±0,56	14,9±0,46***
	ФХ	35,1±0,38	33,9±0,49	33,4±0,78	34,7±0,32
	*ФС+ФИ+ФЭ*	42,2±0,53	46,3±0,88***	45,6±1,49*	46,4±0,62***
	*ВОЛ* (отн.ед)	0,830±0,03	0,950±0,032*1	0,917±0,054	0,960±0,038*1
	*СМ/ФХ* (отн.ед)	0,520±0,01	0,450±0,016***	0,500±0,016	0,430±0,017***
ИБС+АГ+СД2 (n=13)	*ЛФХ*	1,91±0,18	1,43±0,15	1,03±0,092***	1,12±0,083**
	СМ	20,7±1,17	16,9±0,88*1	15,9±0,49***	16,7±0,59**
	ФХ	36,6±0,65	35,5±0,89	35,5±0,78	35,1±0,81
	*ФС+ФИ+ФЭ*	36,6±1,47	41,5±2,06	43,3±1,08**	43,4±1,1**
	*ВОЛ* (отн.ед)	0,647±0,037	0,815±0,069*	0,849±0,035***	0,843±0,036**
	*СМ/ФХ* (отн.ед)	0,572±0,039	0,475±0,021	0,452±0,018*1	0,480±0,021

Достоверность различий по сравнению с данными до лечения: * − p<0,05; *1 − p<0,02;

**-p<0,01; *** − p<0,001.

ЛИТЕРАТУРА

1. Активность Na+-K+-Атфазы и содержание холестерина в мембранах эритроцитов больных коронарным атеросклерозом при различных типах дислипопротеинемий/ Т.И.Торховская, Б.Г.Ходжакулиев, Э.М.Халилов //Вопросы мед. химии.-1983.-№5.-С.69-73.

2. Аксенов В.А, Тиньков А.Н. Новые практические рекомендации по коррекции гиперхолестеринемии АТР-III − научно обоснованный алгоритм снижения коронарного риска//Кардиоваскулярная терапия и профилактика-2002.-№2.-С.87-95.

3. Анализ липидного спектра плазмы и основных параметров клеточных мембран эритроцитов у больных с метаболическим синдромом и ишемической болезнью сердца/И.В. Медведева, Е.Ф. Дороднева, Т.А. Пугачева, Л.В.Белокрылова и др.// Клинич. медицина.-2002.-№5.-С.27-30.

4. Влияние ципрофибрата на показатели липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца /И.П.Смирнова, Ю.И.Гринштейн, Т.Т. Коновалова, К.Г. Ноздрачев// Сиб. мед. журнал.-1998.-№3.-С.24-27.

5. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции: Пер.с англ.яз. -М.:Мир, 1997.-614с.

6. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Рук-во для врачей. − СПб: Питер Ком, 1999, − 512с.

7. Мальцева Е.Л., Бурлакова Е.Б. Различие в ответе мембран клеток мозга и печени при действии ин витро антиоксиданта и жирной кислоты (по изменению циклаз и вязкости)//Биол. Мембраны.-1986.-№8.-С.733-738.

8. Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Особенности состава липо-протеидов высокой плотности при сниженном и повышенном содержании в них холестерина у москвичей// Тер.архив.-2001.-№9.-С.34-38.

9. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология мембран. − М.: Наука, 1987.-164с.

10. Прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией (результаты наблюдения за течением заболевания на протяжении года)/С.В.Шалаев, И.А.Межецкая, Т.Д.Журавлев и др.//Кардиология.-1995.-№1.-С.9-13.

11. Ростовцев В.Н., Резник Г.Е. Количественное определение липидных фракций в крови // Лабораторное дело. − 1982, №4, − С.26-29.

12. Смирнова И.П.Эколого-физиологическая обусловленность в обмене холестерола и фосфолипидов структурного и метаболического фондов женского организма на Крайнем Севере. Дисс.канд.биол.наук. Красноярск,1990.

13. Титов В.Н., Бренер Е.Д., Задоя А.А. и др. Метод и диагностическая значи-мость исследования содержания холестерина в альфалипопротеидах //Лаб. дело. − 1979, №1, − С.36-41.

14. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века //Клин. лаб. диагностика.-1998.-№1.-С.3-13.

15. Холестериноз/ Ю.М.Лопухин, А.И.арчаков, Ю.А.Владимиров, Э.М.Коган. − М.:Медицина,1983.-192с.

16. Assmann G. Lipid metabolism disorders and coronary heart disease. − Martin Dunitz Ltd, 1993.

17. Betteridge J. Ципрофибрат − эффективный новый препарат // Клиническая фармакология и терапия. − 1996, №1/ − С. 82-85.

18. Cholesterol relieves the inhibitory effect of sphingomyelin on type II secretory phospholipase A2/K.S.Koumanov, P.J.Quinn, G. Bereziat, C.Wolf //Biochem.J.-1998.-Vol.336,№3.-Р.625-630.

19. Jackson R.L., Gotto A.M. Hypothesis concerning membrane structure cholesterol and atherosclerosis//Atheroscler.Rev.-1976.-Vol.1.-P.1-22.

20. Stern M. Perspectives in diabetes. Diabetes and cardiovascular disease; the «common soil» hypothesis//Diabetes.-1995;-44:P.369-374.

Побочные эффекты медикаментозной терапии у госпитализированных больных, по данным разных авторов, составляют от 10 до 30 процентов. Эти сведения не отличаются высокой достоверностью, т.к. учитываются обычно только те последствия, которые влияют на сроки выздоровления или носят тяжелый характер. Побочные эффекты на прием лекарств у амбулаторных больных не учитываются вовсе.

Лекарственная аллергия является одним из нежелательных эффектов медикаментозной терапии и составляет 6 — 10% из всех побочных реакций на лекарственные средства.

Лекарственная аллергия (ЛА) — это иммунологически опосредованная гиперчувствительность больных к лекарственным средствам, возникающая при повторном контакте с ними. Наиболее часто ЛА встречается среди медицинских работников и составляет 52% (Новиков Д.К. 2001). При проведении анкетирования 502 сотрудников хирургического и терапевтического профиля Краевой клинической больницы выявлено, что у каждого второго имеются различные проявления ЛА. У 256 анкетируемых (51%) отмечались реакции, ассоциированные с лекарственными препаратами или изделиями из латекса. Так, ЛА была зарегистрирована у 146 пациентов, что составило 29%, у 150 человек (30%) зафиксирован контактный дерматит при использовании латексных перчаток, а у 19 пациентов (3%) развивались токсические реакции при использовании медикаментов. Среди работников терапевтического профиля наиболее высокий процент лекарственной аллергии был выявлен у процедурных медицинских сестер (71%), тогда как в группе сотрудников хирургического профиля наиболее уязвимыми оказались операционные сестры, частота встречаемости различных проявлений лекарственной аллергии составила у них 39%.

В отличие от других побочных эффектов ЛА встречается у незначительной части больных, но может возникнуть даже при минимальной дозе препарата при наличии периода сенсибилизации. Для ЛА характерна гиперчувствительность к препаратам одной группы. Так, при аллергии на пенициллин аллергическая реакция развивается на амоксициллин (флемоксин) и в 14% — на цефалоспорины. Проявления ЛА не схожи с терапевтическими и известными побочными действиями лекарственного средства, а также с симптомами основного заболевания.

Токсические реакции на лекарственные средства принципиально отличаются от аллергических. Они возникают при абсолютной или относительной передозировке препарата. Абсолютная передозировка может быть в случае ошибочного или умышленного превышения дозы. Относительная передозировка происходит, если не учитывается возраст больного, функциональное состояние печени и почек, кумулятивный эффект препарата, одновременный прием одногрупповых препаратов с различной фармакодинамикой или разных препаратов с одинаковыми побочными действиями. Назначение антигистаминных средств в данном случае эффекта не приносит. Вместе с тем, после купирования симптомов токсического действия препарата при необходимости его можно назначить вновь, но в меньшей дозе.

Псевдоаллергические реакции клинически схожи с ЛА и отличаются только по патогенезу: отсутствием иммунологической стадии. Ряд препаратов (ванкомицин, теопентал-натрия, кардиотраст и др.) обладают гистаминолиберацией, т.е. способностью непосредственно разрушать мембрану тучных клеток. В связи с этим псевдоаллергическая реакция может развиться при первом приеме препарата.

Клинические проявления ЛА могут быть генерализованные и с поражениями отдельных органов и систем. К генерализованным реакциям относятся анафилактический и анафилактический шок, сывороточная болезнь, аутоиммунные реакции, вызванные лекарственными средствами (волчаночноподобный синдром, аллергический васкулит и др.). Из органных поражений чаще встречаются дерматологические проявления, реже — поражения внутренних органов.

Из кожных проявлений наиболее частыми являются крапивница и контактный дерматит, а наиболее тяжелыми — синдром Стивенса-Джонсона и Лаелла, при которых отмечается высокий уровень летальности. Так, в отделении взрослой аллергологии ККБ с 1999 по 2005 год наблюдалось 13 больных с синдромом Стивенса-Джонсона. В половине случаев была выявлена причинно-следственная связь с приемом лекарственных препаратов. Своевременная комплексная терапия, включающая большие дозы глюкокортикостероидов, сеансы плазмафереза и гипербарической оксигенации, туалет кожи и слизистых в 12 из 13 случаев позволили добиться клинического успеха. В одном случае — у больной 80 лет с ожоговой болезнью — развившийся синдром Стивенса-Джонсона закончился летально.

Диагностика ЛА основывается на тщательном анализе анамнестических данных и клинической картины. Достоверных методов лабораторной диагностики на сегодняшний день нет. По мнению Л.А. Горячкиной (2000 г.), отрицательные результаты любого лабораторного теста не исключают лекарственной аллергии, а положительный тест не является неоспоримым ее доказательством. Отношение к проведению кожных тестов не однозначное. Совершенно очевидно, что диагноз ЛА не может основываться на результатах кожных тестов, тем более что перечень стандартизованных лекарственных аллергенов ограничен и недоступен для широкого пользования. Поэтому для кожных тестов используются обычно растворы лекарств рабочей концентрации, разведенные в 10 раз. Положительный результат кожного теста позволяет предположить, что больной относится к группе риска по реакции, обусловленной IgE, однако отрицательный результат кожного теста эту возможность не исключает (Паттерсон Р. и др., 2000 г). Проведение кожных тестов целесообразно не столько для диагностики ЛА, сколько для профилактики развития анафилактического шока.

Проведение проб показано при длительном профессиональном контакте с медикаментами, а также при назначении больному с аллергическим заболеванием высокоаллергенного препарата, ранее многократно применявшегося, или наличие ЛА в анамнезе. Лопатин А.С. предлагает выделять популяцию А-больных без отягощенного аллергологического анамнеза и популяцию Б-больных с отягощенным аллергическим и фармакотерапевтическим анамнезом. В популяции А можно ограничиться проведением сублингвальной пробы с высокоаллергенным препаратом, а в популяции Б I и II степени риска проводится скарификационная проба, при III степени риска — последовательно капельная, скарификационная, сублингвальная и парентеральная пробы. Это позволяет уменьшить риск развития анафилактического шока.

Принципы лечения ЛА заключаются в отмене «виновного» препарата, назначении антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов. В случае анафилаксии ведущими препаратами являются адреналин и системные глюкокортикостероиды. Дозы определяются тяжестью состояния. При замедленном или аутоиммунном типе реакции дополнительно используются методы экстракорпоральной детоксикации.

Таким образом, принципы дифференциальной диагностики аллергических реакций на прием лекарственных препаратов позволяют выбрать правильную тактику ведения больных в период клинических проявлений ЛА, а также предупредить возможность их повторения.

Тисленко Л.Н, Собко Е.А., Большакова Н.И.
ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия» Росздрава,
Краевая клиническая больница, г. Красноярск

Задать вопрос автору, другие статьи

«Первая краевая», № 35

Ж.Ж. Рапопорт

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) стала в последние 15-20 лет одной из важнейших проблем научного поиска и повышенного внимания клиницистов. Это вызвано открывшимися новыми сведениями о ее ведущей роли в происхождении, развитии и тяжелом исходе большой группы болезней. ЦМВИ распространена по всей планете, приобрела характер пандемии. Мужчины, женщины, люди разных рас, национальностей болеют ею с одинаковой частотой. Различия уровня заболеваемости связаны с отличиями в культуре, гигиенических навыков, этническими особенностями уклада жизни, быта, традиций и особенно социального и экономического уровня семьи. Врожденная ЦМВИ выявлена в США у 1% живорожденных (от 0,5 до 2,5%), в Гамбии (Африка) – у 4,1% новорожденных детей (12, 17). В США (4) в популяции населения 12-49 лет сила инфекции составила среди афроамериканцев 5,7 против 1,4 у белых; в группе низкого дохода – 3,5, при среднем – 2,1 и с высшим доходом – 1,5. К 30-35-ти годам жизни в бедных семьях с низкой культурой и гигиеной почти в 100% случаев отмечена ЦМВИ, а среди представителей среднего и высокого экономического статуса заметно реже – в 50% случаев, но в дальнейшем (в 50-60 лет) и в этой социальной группе инфицированность достигает 80-90% случаев и к 70-80 годам – почти у всех.

От инфицированной беременной женщины внутриутробное заражение плода в основном происходит гематотрансплацентарно и изредка восходящим путем из ее инфицированных половых органов. В родах заражается еще некоторая часть новорожденных, но основное инфицирование происходит в первые 3-6 месяцев жизни – 30-60% младенцев при низкой гигиене матери (грязные руки) и через грудное молоко.

Цитомегаловирус (ЦМВ) содержится во многих органах и во всех биологических жидкостях инфицированного человека, а потому может быть обнаружен в слюне, слизи дыхательных путей, слезе, моче, кале, молоке, сперме, вагинально-цервикальном секрете, спинномозговой и амниотической жидкостях. Зараженный человек, чувствуя себя практически здоровым, выделяет вирус годами и инфицирует чувствительных людей преимущественно при прямом контакте или через загрязненные им предметы быта и посуду. Вирус термолабилен, но несколько часов может сохраняться на руках, посуде, предметах при комнатной температуре. В детских учреждениях дети заражаются друг от друга и к возрасту 2-3 года инфицированность достигает 60-80%. Следующий период нарастания инфицированности приходится на подростковый период («возраст поцелуев»), когда стремительно развивается сексуальная активность молодежи при отсутствии необходимых гигиенических навыков предохранения от возможного заражения. У юношей и взрослых половой путь инфицирования становится ведущим. Заражение ЦМВ приобрело серьезное клинической значение при использовании инфицированной вирусом донорской крови и препаратов из нее, донорских тканей, костного мозга и органов для трансплантации чувствительным реципиентам, что нередко приводит к катастрофическим последствиям (17).

Цитомегаловирус относится к группе герпес-вирусов. Его геном – большая двойная спираль ДНК. Геном кодирует синтез более 250 многофункциональных белков. Рецепторные структуры вируса способствуют распознаванию, привлечению, контакту и захватыванию его чувствительными к нему клетками, имеющими соответствующие рецепторы. ЦМВ наиболее тропен к лимфоцитам, моноцитам, дендритным и клеткам слюнной железы, но он также легко проникает, размножается и длительно персистирует в клетках эндотелиальных, нервных, поджелудочной железы, печени, почек, надпочечников, сердца, сосудов, дыхательных путей и других. Проникнув в клетку и освободившись от оболочек, ДНК вириона интегрируется в ДНК клетки хозяина. Объединенный геном клетки хозяина и вируса заставляет клетку работать по новой программе – синтезировать вирусы. ЦМВ является генетическим паразитом, заставляя геном хозяина и его энергетические структуры (митохондрии и рибосомы) работать на себя, причиняя в то же время вред клетке. Белки-энзимы вируса оказывают повреждающее действие на многие процессы в жизнедеятельности клетки: деградацию внутриклеточных белков, ДНК-репликацию, транскрипцию, клеточный цикл (рост, пролиферацию, дифференциацию, миграцию), иммунный ответ, апоптоз, сигнальную систему (трансдукцию). ЦМВ подавляет активность рецепторов PDGFR (тромбоцитарного фактора роста, регулирующего многие функции клеток и тканей) и их синтез в клетке (падает уровень mRNA), (7). Зараженная клетка испытывает стресс, резко усилен энергетический метаболизм, она увеличивается в 3-4 раза, в ядре и протоплазме возникают вирусные включения, получившие название «совиный глаз». Созревающий вирион забирает на себя часть ядерной оболочки (ядро клетки не разрушается), а при выходе из клетки и часть ее мембраны. Это чаще ведет к разрушению клетки, но при хронической персистенции вируса и латентном его состоянии клетка сохраняется. Наиболее значительные повреждения ЦМВ вызывает в молодых, особенно чувствительных к нему клетках-мишенях на ранних стадиях эмбрионального развития (до 6-8 недель гестации(: лизис, дистрофия, некроз, нарушение органогенеза, врожденные аномалии развития, гибель. Заражение во второй половине гестации реже ведет к тератогенному эффекту, чаще возникает пролиферативное воспаление. ЦМВ оказывает цитолитическое повреждение почти всех типов клеток центральной нервной системы (ЦНС(: нейронов, глии мозга и мозжечка, аденогипофиза, эпендимных клеток и хороидального сплетения желудочков головного мозга (ГМ), менингеальных оболочек, эндотелия сосудов (2). Возникающее внутриутробно обеднение кровообращения в ЦНС и, соответственно, ее выраженное голодание в сочетании с повышенным давлением расширенных желудочков ГМ и повреждением вирусом нервных клеток и глии ведет к комплексному нарушению развития последних (кортикальная дисплазия, энцефалит) и к гибели. Некротический процесс может захватить различные участки ЦНС: большие полушария и ствол мозга, мозжечок, субкортикальное белое вещество, но особенно он заметен вокруг желудочков (перивентрикулярная лейкомаляция). Здесь возникает атрофия и воспалительное уплотнение вещества мозга, а затем происходит размягчение ГМ, образование множества мелких кист и на месте гибели клеток откладываются соли кальция. На компьютерной томографии (КТ) более, чем в 50% случаев выявляется обызвествление в виде мелкоточечных кальцификатов на месте энцефаломаляции (2, 19). Если при токсоплазмозе подобные кальцификаты распространены диффузно во многих областях ГМ, то при ЦМВИ они в основном локализуются вокруг желудочков ГМ.

У детей с ЦМВИ повреждения в развивающемся мозге приводят к умственной недостаточности, ДЦП, микроцефалии, глухоте и т.д. Новейшие исследования (13) показали продолжающееся в норме образование нейронов, астроцитов из их предшественников (Neural Precursor Cells – NPC) на протяжении почти всей жизни человека, а не только внутриутробно, как было принято считать еще недавно. Проникновение ЦМВ в NPC и даже его латентное состояние в клетке может препятствовать развитию, созреванию и переходу NPC в зрелые нервные клетки ГМ, что становится одной из ведущих причин умственной недостаточности у части больных детей.

Заражение ЦМВ происходит чаще незаметно, без явных клинических признаков болезни. Проникнув в организм человека, ЦМВ остается в нем навсегда. Это связано как с состоянием макроорганизма, так и с особенностями ЦМВ, «ускользающего» от разрушительного действия иммунных факторов пациента. По высокой способности подавлять иммунную систему хозяина и, приспосабливаясь, «избегать» ее уничтожающего действия, ЦМВ занимает второе место после ВИЧ среди различных возбудителей инфекций. Детерминантами специфических ответных реакций иммунной системы пациента выступают различные антигены ЦМВ. В последние годы обнаружено наибольшее стимулирующее воздействие гликопротеинов (gB, gH) наружной оболочки вируса (17), хотя именно эти антигены частично «прикрыты» мембраной, полученной при выходе вируса из клетки хозяина, и потому хуже воспринимаются иммунной системой, как “чужие“. Специфические нейтрализующие антитела образуют комплексные соединения с вирусами, ограничивают их циркуляцию в крови, распространение в организме, прикрепление и проникновение в клетки-мишени, способствуют их опсонизации и разрушению системой комплемента и иммунными клетками (1). Гуморальный иммунитет занимает важное место в общей структуре защиты. Так, у беременной женщины, имевшей еще до беременности в крови анти-ЦМВ антитела (IgG), трансплацентарное заражение плода происходит в 10 раз реже и протекает гораздо легче, чем у впервые инфицированной ЦМВ во время беременности и еще не имеющей защитного титра специфических антител. Подобное явление наблюдается и при кормлении младенца грудным молоком, в котором есть антивирусные антитела (обычно IgG) и ЦМВ. Чаще у таких детей заражение протекает без явных клинических симптомов (17, 19).

Наличие анти-ЦМВ антител в крови сочетается у многих людей с латентной инфекцией и выделением вируса на протяжении многих лет. Гуморальный иммунитет, несомненно, важен, но решающая роль в противовирусной защите принадлежит клеточному иммунитету (1). В ответ на внедрение ЦМВ активируются фагоцитоз, дендритные клетки и макрофаги (антигенпрезентирующие клетки), CD4+T-лимфоциты и CD8+Т-лимфоциты, система комплемента, натуральные киллеры (НК). CD4+T-лимфоциты распознают антигены вируса, которые находятся на поверхности иммунных антигенпредставляющих клеток в особом соединении с рецепторными молекулами HLA 2 класса. Это стимулирует пролиферацию лимфоцитов и выделение ими цитокинов, которые возбуждают каскадно нарастающий специфический иммунный ответ. В острую фазу инфицирования CD4+T-лимфоциты скапливаются в большом количестве в селезенке и легких, производят цитокины) IFN, TNF, IL-2, IL-10, IL-17). При ЦМВИ происходит деградация молекул HLA 2 класса, угнетение хелперной функции CD4+T-лимфоцитов и постепенное уменьшение этих клеток. Для ЦМВИ типична высокая роль специфических к ЦМВ CD8+T-лимфоцитов. Они обнаруживают антигены вируса, связанные с молекулами HLA 1 класса, приобретают по отношению к ним цитотоксические свойства (CTL). Эти CTL лизируют зараженные ЦМВ клетки. Наибольшее значение в стимуляции специфических CTL имеет фосфопротеин вирусной оболочки (белок рр65), кодируемый геном UL83. В экспериментах, а недавно и в клинике (6), специфические CTL, вызванные иммунизацией белком рр65, при пассивном переносе их в зараженный организм оказались эффективными в подавлении ЦМВИ. Многие вирусные белки вмешиваются и подавляют иммунные реакции человека. Так, продукты вирусных генов US11, US2, US3, US6 повреждают сигнальную систему клетки хозяина, изменяют деятельность белков в эндоплазматическом ретикулуме, затрудняют перемещение и активацию в нем пептидов, связанных с обрабатывающим антигеном HLA. Важным путем “ускользания“ ЦМВ от защитных структур хозяина является молекулярная мимикрия антигенов белков, кодируемая генами вируса. Последние стимулируют синтез белков, которые по антигенным и функциональным свойствам подобные важнейшему клеточному рецепторному белку G и, заменяя его, предупреждают иммунный ответ, тормозят воспалительную реакцию. Вирусный ген UL144 кодирует образование гомолога рецептора фактора некроза опухоли (TNF), что затрудняет разрушительное действие последнего на вирусы. Вирусный белок – гомолог клеточного антигена HLA 1 класса – кодируется геном ЦМВ и препятствует обработке и презентации вирусных антигенов и очищающему действию CTL. Подобным образом, модулируя шестью генами синтез соответствующих вирусных белков-гомологов антигенов НК, ЦМВ препятствует действию НК по распознаванию и цитолизу зараженных клеток. Ген ЦМВ кодирует синтез вирусного гомолога интерлейкина-10. Гомолог связывается с клеточным рецептором интерлейкина-10, подавляет пролиферацию и созревание моноцитов и дендритных клеток, синтез цитокинов воспаления, экспрессию антигена HLA, угнетает и другие многочисленные функции IL-10. Снижение при ЦМВИ активности интерлейкина-12 (IL-12,p35), продуцируемого иммунными клетками, угнетает продукцию интерферона (IFN). IFN способен подавлять размножение ЦМВ, защищает клетки мозга. Уменьшение образования IFN существенно снижает иммунитет. Одной из форм врожденной защиты организма от вирусной инфекции является преждевременная смерть зараженных клеток. В противодействие этому процессу гены ЦМВ кодируют синтез белков IL38, IL86, которые запрещают апоптоз клетки до завершения репликации и созревания вириона.

Посредством мимикрии один из поверхностных антигенов ЦМВ оказался подобным белку человека – CD13 (aminopeptidase N). Последний является металлоэнзимом и связан с наружной мембраной разнообразных клеток человека. Анти-CD13 антитела могут вмешаться в патогенез ЦМВИ: нейтрализовать ЦМВ и снизить активность инфекции, но эти же иммуноглобулины могут выступить в роли аутоантител к собственной мембранной протеиназе и при участии сверхактивных аутореактивных лимфоцитов вызвать развитие аутоиммунных болезней. Например, у 90% пациентов с воспалительной болезнью кишечника (IBD) обнаружена активная ЦМВИ (16). Среди больных язвенным колитом у 66% пациентов и у 58% с болезнью Крона одновременно имелась активная ЦМВИ и обнаружены у них цитостатические CD13-специфические аутоантитела. Последние взаимодействовали с клетками хозяина и способствовали хроническому воспалению кишечника.

Возникновение аутоиммунного процесса всегда обусловлено дисрегуляцией иммунных механизмов, нарушением сопряженной деятельности регуляторных, сигнальных и эффекторных клеток, повреждением системы самоконтроля (7).

Геном ЦМВ, интегрированный в ДНК хозяина, и ставший как бы его частью (ДНК-провирус), недоступен ни для антител, ни для иммунных клеток. Выявить его удается только посредством PCR (ПЦР). Вирусная инфекция возникает обычно как результат недостаточности иммунитета, и в свою очередь, вызывает дальнейшую иммуносупрессию. Последняя проявляется у половины пациентов в ближайшие месяцы-год от начала ЦМВИ присоединением интеркуррентных инфекций или обострением скрытых до этого болезней. Затем устанавливается на более или менее длительный промежуток времени динамическое (относительное) равновесие между инфекцией и иммунной системой. У многих пациентов подобное состояние развивается вскоре после инфицирования. Условно можно выделить несколько вариантов соотношения ЦМВИ-иммунитет.

1. ДНК-провирус сохраняется в геноме клетки хозяина (чаще в моноцитах, дендритных и эндотелиальных клетках(; нет клинических признаков болезни (латентная, или спящая форма инфекции). Механизм поддержания вируса в латентном состоянии и последующее оживление его остаются не выясненными. Инфицированная клетка в ходе естественной пролиферации делится и вместе с ДНК хозяина делится геном вируса, идет его репликация и заражение дочерних клеток. Дифференцирование этих клеток к зрелому фенотипу является критическим фактором, так как сопровождается экспрессией хозяйских и вирусных генов и оживлением вируса. Обычно иммунные механизмы подавляют вирионы и инфекция остается “спящей“ в геноме клетки хозяина. Выявленная отчетливая связь между нормальным созреванием миелоидных клеток и оживлением при этом скрытого вируса указывает на постоянный риск обострения болезни и непрерывное антигенное стимулирование иммунной системы (14, 19).

2. У большинства людей с латентной инфекцией длительное время сохраняется низкая функциональная активность специфических Т-лимфоцитов, что указывает на эффективный иммунологический контроль ЦМВИ. Однако у 33% пациентов для подавления ЦМВИ и удержания ее в субклиническом состоянии происходит расширение репертуара специфических Т-лимфоцитов, высокая их функциональная деятельность. Это вызвано тем, что вирион в клетке хозяина все же периодически синтезируется, поступает в ток крови и попадает в выделения пациента – субклиническая персистирующая ЦМВИ.

В обоих вариантах пациенты считаются здоровыми, хотя они являются распространителями инфекции.

3. Под влиянием эндогенных факторов (стресс, беременность, гормональные сдвиги, а чаще пока неизвестные причины) или внешних воздействий (интеркуррентное заболевание, травма, ожог, голод и т.п.) инфекция на несколько недель выходит из-под жесткого давления иммунных механизмов, вирус начинает интенсивно размножаться, захватывая те или иные органы. Может возникнуть клиника болезни. Этот вариант, вероятно, встречается гораздо чаще, чем распознается) рецидивирующее вялое воспаление слюнных желез, орхит, многолетние урогенитальные болезни женщин, “хроническая простуда“ и другие). Симптомы болезни не строго специфичные, а часто обострение ЦМВИ протекает субклинически, то есть без явных признаков цитомегалии. Но при этом заметно ухудшается течение сопутствующих воспалительных, аллергических и аутоиммунных болезней, возрастает агрессивность злокачественного опухолевого роста, ангиогенез, скрыто прогрессирует атеросклероз и сосудистая патология, снижение слуха, патологические изменения в мозгу, печени) до 15-20% хронических вирусных гепатитов вызваны ЦМВИ), почках.

При тщательном обследовании у 15% пациентов с острым коронарным синдромом и у 10% больных со стабильной коронарной болезнью (подтвержденной ангиографией) выявлена активная ЦМВИ (8). Авторы обоснованно пишут о высокой восприимчивости к ЦМВИ пациентов с КБС, об активизации у них латентной инфекции и о высокой роли ЦМВ в патогенезе атеросклероза. ЦМВ постоянно заражает аортальные эндотелиальные клетки и гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая в них воспалительный процесс, облегчающий последующее отложение здесь липидных комплексов. Но и сами липидные инфильтрации в стенках сосудов сопровождаются участием иммунокомплексных факторов. И в этой категории больных активная ЦМВИ хорошо документирована лабораторно при отсутствии клинических симптомов инфекции.

4. Наиболее трудной проблемой современной медицины стала тяжелая, порой катастрофическая ЦМВИ у больных с приобретенной резко выраженной иммунной недостаточностью (СПИД, пересадка органов, лечение иммунодепрессантами, ожоги и др.). Реципиент получает вместе с донорскими органами, кровью ЦМВ, бывший у донора обычно в латентном состоянии, и(или активизируется собственная латентная инфекция.

По современному канону ЦМВИ относится к оппортунистическим инфекциям, поскольку может возникнуть лишь при значительном снижении иммунитета, а у здоровых людей в обычных условиях ЦМВ не вызывает заболевание. Рекомендуется различать инфицирование, то есть проникновение и сохранение вируса в организме, от болезни, то есть от клинически выраженных повреждений, связанных с этим возбудителем. Сегодня практически все люди в мире заражены ЦМВ. Следовательно, ЦМВ преодолел у них иммунный барьер. Преходящие колебания иммунитета бывают у каждого человека, но вряд ли до степени значительного иммунодефицита. Очевидно, человечество поражено возбудителем особого рода, вызвавшим пандемию.

Новейшие исследования (18) позволяют серьезно усомниться в безобидном характере латентной инфекции. Отсутствие клинически видимых специфических симптомов ЦМВИ, на основании чего говорят о латентной инфекции, не доказывает благополучное состояние пациента, ибо скрытый, многие годы вяло текущий процесс, угнетающий иммунитет, способствующий атеросклеротическому повреждению сосудов и пр., – в итоге существенно укорачивает жизнь человека.

Характерный для первичной ЦМВИ высокий уровень маркеров острой инфекции (HLA-D и CD45RO), спустя 3-4 месяца сменяется их уменьшением, исчезновением Т-лимфоцитов с антигенами CD28, CD27, CD62L, что отражает переход к хронической фазе ЦМВИ. Нарастает субпопуляция клона CD28(-(CD8+ T-лимфоцитов, специфичных к ЦМВ, она вытесняет и замещает собой другие CD8 Т-клетки и в ущерб остальным клонам достигает порой 25-33% от всей популяции (10). В результате сжимается репертуар Т-лимфоцитов, доступных для распознавания и ответа на новые антигены микроорганизмов, с которыми ранее не было встреч. Клеточный иммунитет падает. Этот процесс начинается вскоре от возникновения ЦМВИ, развивается медленно и занимает несколько десятков лет. В ответ на постоянные антигенные стимулы, так называемого, латентного ЦМВ, идет непрерывный расход (гибель) специфических к ЦМВ Т-лимфоцитов, связанный с уничтожением ими новых вирионов; выход молодых лимфоцитов из тимуса снижается; апоптоз инфицированных Т-лимфоцитов угнетен; накапливается клон старых CD28(-(CD8+ T-лимфоцитов с пониженной функциональной способностью, деятельность НК и CTL заблокирована; апоптоз CD4+ T-лимфоцитов нарастает; соотношение CD4+: CD8+ уменьшается, снижается число В-лимфоцитов. Все это служит биомаркером истощения (старения) иммунной системы. Такое прогрессирующее иммунологическое старение отмечено у носителей ЦМВИ американцев в возрасте 70 лет, шведов – уже в 40-60 лет, а у детей Северной Африки – к 12 месяцам жизни (12). Последнему, видимо, способствуют и EBV-инфекция (у 65% этих детей), экологические вредности, голод и т.п. Подобное явление отмечено и у людей, зараженных паразитами (в развивающихся странах) и при раке (в развитых странах). Персистирующая ЦМВИ является важнейшим и самым ранним (чаще в возрасте 1-2 лет жизни) фактором, первично повреждающим иммунную систему человека, действующая затем как хронический стресс и приводящая неизменно к более раннему иммунологическому истощению (старению), создавая условия повышенного риска инфекционных заболеваний, рака и смерти. То, что иммунологические нарушения происходят исподволь, на молекулярном уровне и чаще без явной клинической картины не служат основанием отрицать наличие болезни, то есть процесса морфологических и функциональных повреждений, нарушающих жизнедеятельность и устойчивость организма человека. Следовательно, с инфицирования человека ЦМВ всегда начинается болезнь – хроническая ЦМВИ.

Врожденная ЦМВИ возникает гораздо реже, чем можно было б ожидать, ибо большинство беременных женщин являются носителями ЦМВ. Громадное значение имеет состояние плаценты, стадия ее формирования, повреждения. У 80% зараженных (сероположительных) женщин в беременной матке выявлен ЦМВ, но в плаценте содержание его убывает до 60%, а врожденная ЦМВИ развилась только у 1-3% плодов. Плацента выполняет не только связь матери и плода, но и барьерную функцию, в ней антитела (IgG) и другие иммунные факторы матери связывают и ликвидируют ЦМВ (11). Напротив, у женщин, заразившихся ЦМВИ незадолго или во время беременности, нейтрализация ЦМВ низкая и гематогенное трансплацентарное инфицирование плодов возникает часто (в 40-50% случаев), а при рождении у 2(3 этих детей имеются симптомы болезни. В последующем у 90% детей из этой группы выявлены неврологические и психические расстройства.

Врожденная симптомная ЦМВИ имелась у 10-15% новорожденных от общего числа инфицированных. В 1(3 случаев роды преждевременные, осложнены ранним отхождением околоплодных вод, отслоением плаценты, часто возникают гипоксия и нарушения мозгового кровообращения. В половине случаев – микроцефалия, у 25% мальчиков – паховые грыжи, часто признаки дисморфизма. Дети меньше своего гестационного возраста; кожа пастозная, желтушная (у 66%), сыпь в виде петехий (у 75%), своеобразных темно-синих пятен (у 10%). Дети вялые, сонливые, плохо сосут и глотают (33%), дрожат руки, тонус мышц снижен, у 7% – судороги. Печень и селезенка увеличены у 2(3 пациентов. Характерны анемия (у 50%), тромбоцитопения (у 75%). К 2-4 месяцам и старше у 50-90% детей этой группы выявляют мышечную гипотонию, замедленное становление моторных навыков (долго не удерживают голову, не сидят, до 2-3 лет не ходят), значительно отстают в психическом развитии, хуже видят; и у 70% развивается нейросенсорная потеря слуха, вызванная инфекционным повреждением спирального ганглия и волосковых клеток, расположенных в улитке внутреннего уха. Процесс утраты слуха может длиться много месяцев и даже лет.

У недоношенных и новорожденных с резко сниженным иммунитетом при рождении могут иметься интерстициальная пневмония (пневмонит), гепатит, кардит, энцефалит, интерстициальный нефрит, гастрит, колит, панкреатит и тяжелые поражения других органов. При септическом течении процесса летальность достигает 15-20%.

В 85-90% случаев врожденная ЦМВИ носит характер асимптомный, то есть при рождении дети выглядят здоровыми или имеются некоторая задержка роста, до 1,5-3 недель желтуха, вялость. В последующие месяцы и годы у 10-15% детей из этой группы выявляются нарушения зрения, нейросенсорная потеря слуха, умеренная или существенная задержка физического и психического развития.

Заражение в родах, при грудном вскармливании, при переливании крови, в дошкольных учреждениях, – обычно протекает бессимптомно или с небольшой атипичной клиникой, напоминающей респираторную инфекцию и вскоре ЦМВИ переходит в латентное состояние. Однако во всех подобных случаях при резко угнетенном иммунитете ЦМВИ может приобрести очень тяжелое течение с поражением многих органов и функциональных систем.

В подростковом и более старшем возрасте заражение идет чаще при поцелуях и половым путем, когда преобладает массивное инфицирование. Инкубационный период 20-60 дней. Виремия длится до 30 дней. Через 4-6 недель от начала инфекции вирус начинает выделяться мочой, слюной и т.д. и продолжается этот процесс непрерывно не менее 6 месяцев. В части случаев есть симптомы острой ЦМВИ: повышенная усталость, рассеянные боли в мышцах, суставах, головная боль, нарушение сна, небольшая лихорадка, умеренный насморк, боль в горле и в области слюнных желез. Обильная саливация, белесоватый налет на языке и деснах, увеличение и болезненность лимфатических узлов подчелюстной области, слюнных желез, – сигнал возможной ЦМВИ. Выздоровление занимает несколько недель и ЦМВИ переходит в латентное состояние.

ЦМВИ может начаться как инфекционный мононуклеоз (ИМ), подобный ИМ, вызванному EBV. В отличие от последнего при ЦМВИ нет выраженного фаринго-тонзиллита, значительного увеличения селезенки, и не возникают гетерофильные антитела.

Резкое падение иммунитета у людей, страдающих СПИДом, злокачественными опухолями, получающих рентгеновское облучение, иммунодепрессанты и др. делают этих пациентов практически беззащитными перед ЦМВ, поступающим извне и(или обостряющейся собственной латентной ЦМВИ. Высокая смертность этих больных и до 20% отторжений пересаженных органов связаны с ЦМВИ. После трансплантации органа и начала иммунодепрессивной терапии инкубационный период составляет 1-3 месяца. Затем появляются озноб, сухой кашель, лихорадка, ухудшение общего состояния, бурно прогрессирует падение функции пересаженного органа. Развивается полиморфная клиника тяжелой ЦМВИ: пневмонит, хореоретинит, энцефалит, гепатит, гастроинтестинальные нарушения. Почти у всех взрослых больных СПИД+ЦМВИ возникает слепота вследствие хореоретинита, и тяжелые неврологические и психические расстройства.

Наряду с общепринятым представлением о том, что тяжесть проявлений ЦМВИ и ее последствий зависят от глубины и длительности иммуносупрессии, – имеются статьи и обзоры литературы, в которых сообщается о возможности тяжелого течения ЦМВИ и у иммунокомпетентных людей (15, 18). Авторы пишут об этиологической роли ЦМВ в поражении ЦНС (менингит, энцефалит и др.), глаз (увеит), легких (пневмонит), кишечника (колит), о развитии тромбоцитопении, гемолитической анемии, тромбозов, аутоиммунных процессов. Предполагается, что серьезные осложнения ЦМВИ у пациентов с сохраненным иммунитетом не редкие, но плохо распознаются. Эти важные, хоть и спорные положения, требуют дополнительных углубленных исследований. При сохраненном иммунитете ЦМВИ обычно имеет латентное, субклиническое или умеренно выраженное проявление. Однако возможны микст-инфекции, сочетания ЦМВИ с тяжелыми болезнями, когда трудно отделить первопричину от наслоившегося процесса, а также наследственные или приобретенные дефекты цитокинов, неизвестные пока повреждения иммунной и(или других систем гомеостаза, снижающих противоинфекционную устойчивость.

Диагноз ЦМВИ затруднен, поскольку клиника болезни не имеет ярко выраженной нозологической специфичности. У младенцев признаки болезни совпадают с подобными при краснухе, сифилисе, герпесе (HSV), энтеровирусной инфекции, врожденных (наследственных) нарушениях метаболизма, врожденных или приобретенных постнатально бактериальных, вирусных, грибковых острых инфекций. В более старшем возрасте необходимо дифференцировать от ИМ ЭБВ; у больных с тяжелым нарушением иммунитета – от присоединившихся оппортунистических и других инфекций (герпесвирус-6, аденовирус, микоплазма, туберкулез, Pneumocystis Carini и др.).

Диагноз ЦМВИ требует обязательного вирусологического подтверждения.

Высев ЦМВ из крови, спинномозговой жидкости, промывных вод бронхов, из тканей, полученных при биопсии органов, – не только указывает на ЦМВИ, но и на ее активное и опасное течение. Выявление вируса при посеве мочи, слюны, вагинального секрета документирует наличие ЦМВ заражения, но не степень активности инфекции, поскольку у этих людей часто нет видимых симптомов болезни. Поэтому при сопоставлении клинического состояния пациента и высева ЦМВ важно учитывать количество ЦМВ в крови. Новейшие вирусологические методики дают результат в течение 24 часов. Поскольку достаточно часто удается высеять ЦМВ из мочи или слюны, то этот традиционный метод диагностики по-прежнему остается наиболее простым и ведущим в повседневной практике. Для диагностики врожденной ЦМВИ посевы на ЦМВ должны производиться в первые дни (до 3-х недель) после рождения.

Определение ЦМВ-антигенемии основано на иммунофлюористентном выявлении в лейкоцитах периферической крови вирусного белка рр65. Методика позволяет за 7-12 дней до появления клинических признаков ЦМВИ обнаружить антигенемию и количественную нагрузку вирусом.

Серологическая диагностика (определение специфических антител к вирусу) помогает в распознавании заражения человека ЦМВ. Однако большая частота ложно-положительных реакции, позднее нарастание титра антител от момента инфицирования, последующее длительное сохранение их в крови, трансплацентарный переход специфического IgG от матери к плоду (в последующем выявляются у ребенка до 1,5 лет), – снижают диагностическую ценность методики. Она сохраняет свое значение в акушерстве, при выборе отношения донор-реципиент для переливания крови, трансплантации органов. Обнаружение в высоком титре антител класса IgM указывает на первичную инфекцию; класса IgG – на хронический процесс, маркер перенесенной в прошлом инфекции. Повышение в 4 раза титра антител в динамике (2-4 недели) указывает на активную ЦМВИ. В акушерстве широко и доверительно применяется оценка авидности) avidity) специфических IgG как метод диагностики активности ЦМВИ.

В гистологических препаратах тканей, мазках-отпечатках с хориона, слизистых оболочек, осадках слюны, мочи, вагинальных выделений нередко удается найти типичные гигантские клетки с включениями (”совиный глаз“). Методика помогает в экспресс-диагностике, но большинство клиник перешли на более чувствительные методы.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР, PCR) на основе молекулярной диагностики наиболее соответствует современному уровню развития науки, является абсолютно специфической к ДНК ЦМВ (100%) и наиболее чувствительной (85-100%), позволяет качественно (PCR) и количественно (qPCR) определить наличие вируса в тканях и биологических жидкостях. PCR позволяет выявить минимальное присутствие вириона, ДНК ЦМВ в зараженных клетках и при латентной ЦМВИ, указывая на продолжающуюся его репликацию даже при полном отсутствии клинических симптомов болезни. Содержание qPCR (”вирусный груз“) заметно увеличивается у больных с обострением аллергических, воспалительных, сосудистых, опухолевых процессов, а по мере затихания этих болезней величина теста снижается. Эти заболевания, развиваясь по своим законам, провоцируют экспрессию генов “спящего“ ЦМВ, выводят из относительного равновесия динамическую систему ЦМВ-иммунитет. Происходит обострение ЦМВИ.

В последние годы в ряде стран создали банки хранения DBS (Dried Blood Spots), где полоски бумаги с высушенной каплей крови новорожденного хранятся годами и при необходимости в последующем исследуются. Так, ретроспективно было установлено, что в некоторых случаях нарушения психического развития, глухота вызваны субклинической формой врожденной ЦМВИ. Клинический опыт подчеркивает необходимость взвешенной, многосторонней оценки результатов лабораторных и инструментальных исследований, сопоставления их с другими сведениями о пациенте, повторными проверками с участием и других специалистов.

Лечение

Риск лечения не должен превышать риска болезни.

У большинства людей ЦМВ в латентном состоянии десятки лет сохраняется в организме, не причиняя видимых неприятностей. Все это время человек рассматривается врачом как “практически здоровый“, не нуждающийся в лечении по этому поводу. Ему рекомендуют вести обычную жизнь без серьезных ограничений. На него не должен психологически давить “груз инфекции“, он вправе считать себя вполне здоровым, но все же по рекомендациям врача избегать риска профессиональных, спортивных и других жизненных ситуаций, при которых возможны резкие нарушения иммунной системы.

Другую группу составляют пациенты с периодическими обострениями ЦМВИ, о чем судят по лабораторным исследованиям (рост титра антител к ЦМВ, антигенемия рр65, qPCR). Подобные вспышки чаще сочетаются с другими болезнями, по поводу которых проводится соответствующее лечение. В некоторых случаях видимо следует назначать и препараты против ЦМВ (специфический иммуноглобулин внутривенно – IGIV, химиопрепараты, иммуномодуляторы).

Мононуклеозный синдром ЦМВИ лечат симптоматически без применения противовирусных средств, но поскольку у 10-15% из числа этих больных выявляется хронический гепатит, то тактика их лечения требует пересмотра и возможно назначения анти-ЦМВ препаратов.

Первичная ЦМВИ здоровых до этого младенцев, заразившихся интра- или перинатально, при грудном вскармливании или в последующем в детском учреждении, – обычно протекает субклинически и не подвергается лечению. Однако у глубоко недоношенных детей, при сочетании с другими болезнями, на фоне лечения кортикостероидными препаратами – подобное заражение или от переливания сероположительной крови, – может развиться тяжелая ЦМВИ с признаками хореоретинита, пневмонии, гепатита, энцефалита. В этих случаях назначают ганцикловир, иммуноглобулин и др.

Дети с асимптомной врожденной ЦМВИ не получают специфическое лечение, ведут обычный образ жизни, вскармливаются грудью, тщательно наблюдаются врачами и, по мере необходимости, проводится коррекция.

Наличие при рождении симптомов врожденной ЦМВИ требует соответствующего посиндромного лечения, чаще без противовирусных препаратов. Но если ЦМВИ протекает тяжело, имеются интерстициальная пневмония, кардит, гепатит, энцефалит, поражение глаз, падение слуха, то по жизненным показаниям назначаются gcv, igiv, антибиотики и другие средства. Ганцикловир (gcv) – наиболее эффективный антивирусный препарат, чрезвычайно токсичный, не сочетается с многими лекарствами. При лечении новорожденных с тяжелой ЦМВИ его вводят внутривенно в течение 1 часа в дозе 6мг(кг массы тела каждые 12 часов в течение 6 недель (17). Изучается возможность последующего длительного применения препаратов этой группы (Valganciclovir, Vanciclovir) энтеральным путем. Эффективность ганцикловира подтверждена при мультицентровом рандомизированном исследовании в США, но он не нашел широкого применения из-за токсичности, неполноты эффекта и большого числа спорных вопросов, требующих отдаленных наблюдений. Полноценной замены ганцикловиру на сегодня нет, но при резистентности вируса к нему, – применяют один из следующих препаратов: Foscarnet, Cidofovir (Vistade), Fomivirsen; для длительного поддерживающего лечения – Valganciclovir (Valcyte), Valaciclovir; при ретините – Cytovene A.

Назначаются также рекомбинантные интерфероны (Виферон, Роферон, Интрон А и т.д.), многообразные иммуномодуляторы (циклоферон, амиксин, полиоксидоний, панавир и т.д.), а также всевозможные «натуральные природные вещества», витамины, так называемые «общеукрепляющие» средства, как правило, не прошедшие рандомизированный контроль, объективно доказавший бы их эффективность при лечении ЦМВИ.

Проспективное рандомизированное исследование показало эффективность IGIV в предупреждении развития ЦМВИ у больных, получавших трансфузию сероположительной крови или трансплантацию зараженного ЦМВ органа (кроме пересадки почки). Он облегчал течение ЦМВИ, способствовал выживаемости пациентов, но не влиял на латентное течение ЦМВИ (3). IGIV (Megalotect, Cytogam, Polygam s(d, цитотект и др./ эффективен в профилактике внутриутробного заражения плода, когда его вводили женщине в ранние сроки ее первичного инфицирования во время беременности.

Следует признать, что задачи этиотропного лечения ЦМВИ в мире пока не решены.

Учитывая частые и разнообразные последствия ЦМВИ, дети должны тщательно наблюдаться многими специалистами. Очень важно рано выявить и немедленно начать лечение этих осложнений. Так, применение электронного слухового аппарата должно начинаться сразу как обнаружено падение слуха, а в 1 год жизни уже возможна операция по кохлеарной имплантации (оптимально до 5 лет). Это же касается психоневрологической, ортопедической и другой помощи. Даже небольшая задержка с началом реабилитации может оказаться опоздавшей, и развить какую-то функцию станет чрезвычайно трудно или уже невозможно.

Профилактика ЦМВИ может быть успешной только при достаточно благоприятном экономическом положении населения, удовлетворительной культуре, эффективном гигиеническом и половом воспитании и поведении. При планировании беременности целесообразно обследовать женщин из групп риска (выкидыши в прошлом, акушерская патология, воспалительные заболевания половых органов, работницы детских учреждений и др.) до беременности и всех женщин в первые недели беременности. В случае первичной высоко активной ЦМВИ беременной с ней обсуждаются большие опасности для плода и целесообразно ли продолжать вынашивание.

Кормление грудным молоком матери рекомендуется практически всем младенцам. Только глубоко недоношенные дети (масса тела при рождении менее 1250 г) и тяжело больные новорожденные должны вскармливаться женским молоком, свободным от ЦМВ. Замораживание (-20 градусов по С) или пастеризация (+62,5 градусов С) грудного молока существенно уменьшали концентрацию в нем ЦМВ, но не устраняли полностью. Потребление такого молока детям повышенного риска представляет для них большую опасность (17).

Рабочей вакцины для профилактики ЦМВИ пока нет.

Заключение

Начальный этап возникновения и развития ЦМВИ имеет много вариантов со своими существенными отличиями, но затем сменяется похожим для абсолютного большинства пациентов длительным периодом относительной клинической стабильности. В это время нередко обнаруживают ЦМВ в слюне, моче и других выделениях при том, что пациент чаще жалоб не предъявляет и считается здоровым.

Но здоров ли пациент? Весьма сомнительно.

Наличие вируса в выделениях указывает на продолжающуюся репликацию его в организме и, если у пациента все же нет клинических симптомов болезни, то это признак относительно успешного иммунного ответа, препятствующего более бурному прогрессу болезни. Вирус локализуется в эндотелиальных и мышечных клетках кровеносных сосудов большинства органов, в иммунных клетках и т.д., где он провоцирует и поддерживает патологические изменения, длительное время остающиеся незамеченными. Антигены ЦМВ то больше, то меньше, но почти постоянно взаимодействуют с иммунной системой и стимулируют ее (9, 10). Доказательством этого служит динамика показателей гуморального и особенно клеточного иммунитета. Вирус “стремится“ к максимальному размножению в хозяйской клетке и выходу из нее для более широкого распространения, а иммунная система “призвана“ подавить жизнедеятельность вируса и освободить организм от него. Между ними устанавливается динамическое равновесие, но, если почему-либо иммунитет снижается, вирулентность штамма ЦМВ растет, то вирусная активность начинает преобладать и развиваются признаки явной (клиника) или субклинической болезни. И наоборот, – высокий иммунный статус “загоняет“ вирус в латентное состояние. Возможность очень длительного существования ЦМВ в латентном состоянии зависит от уровня противостоящих ему иммунных сил, от условий среды и от эволюционно приобретенной способности вируса к адаптации в организме человека (1). Необходимо учитывать и большие фенотипичные различия между людьми, гетерогенность иммунного ответа на один и тот же возбудитель, а соответственно, и не идентичные условия для формирования скрытой или активной инфекции. Противоинфекционная устойчивость является частью гомеостаза и осуществляется путем тесной и хорошо сбалансированной кооперации важнейших функциональных систем организма – иммунной, нервной, эндокринной и др. Заболевания людей тяжелой ЦМВИ при отсутствии явной депрессии иммунного аппарата (15), по-видимому, следует связать с патологическими нарушениями в системе поддержания гомеостаза и вторичным падением устойчивости к ЦМВ, что типично для оппортунистических инфекций. Напротив, у сероположительных женщин во время лактации резко увеличивается содержание в молоке ЦМВ, но при этом кормилицы на протяжении многих месяцев грудного вскармливания остаются здоровыми и не развивается системная ЦМВИ. Ауторегуляция устойчивости к ЦМВ, в которой, наряду с иммунными факторами, несомненно, колоссальное участие гормональной и нервной систем, – обеспечила незаболеваемость. Механизм такой удивительной устойчивости еще предстоит изучить, как важный и перспективный путь борьбы с инфекцией.

Одной из особенностей ЦМВИ являются ее субклинические обострения, провоцируемые интеркуррентными заболеваниями. В это время в крови значительно увеличивается вирусная антигенемия (рр65), величина qPCRDNACMV, титр антител (IgG), хотя видимых симптомов ЦМВИ нет или они незначительные, затушеваны признаками второй болезни. Об этом свидетельствуют клинические наблюдения серьезного обострения атопического дерматита (5), поражения коронарных сосудов сердца (8), хронического воспаления кишечника (18), прогрессирования аутоиммунного поражения кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), хронический гепатит и др. Подобные скрытые иммунные “прорывы“, по-видимому не являются редкостью не только при хронических, но и при различных острых болезнях, когда умеренное подавление силы иммунитета “растормаживает“ латентную инфекцию, выводит ее из-под контроля иммунных механизмов. Внешних факторов, оказывающих отрицательное влияние на иммунитет, очень много. По статистике ВОЗ у 50-70% населения планеты низкий иммунитет; ЦМВИ занимает второе место как причина смерти после гриппа и ОРЗ. Во всех подобных случаях страдает вся иммунная система, но основной “удар“ падает на клеточный иммунитет. Истощаются и подавляются одни его элементы, возбуждаются, увеличиваются реакции других, изменяется синхронность их взаимодействия, развивается дисбаланс. Нарушению ауторегуляции принадлежит особенно важное значение в падении иммунитета (9).

По характеру многих своих воздействий на иммунную систему, своеобразию клинических проявлений и осложнений болезни, выделению вируса по много лет, длительности латентного течения, когда вирус как будто бы не функционирует, способности увеличить риск малигнизации и другим свойствам, – ЦМВИ напоминает СПИД, ЭБВ инфекцию, герпес. С помощью новой высоко чувствительной методики (PCR) удалось установить постоянное на протяжении всех лет инфекции антигенное воздействие ЦМВ, которое действует как хронический стресс, и в итоге приводит к “иммунологическому изнашиванию-старению“ (9, 10). Последнее возникает в разные сроки болезни (от нескольких лет до многих десятилетий) и очевидно зависит от всего комплекса условий жизни, генетики и т.п. В связи с иммунной недостаточностью падает антиопухолевая защита, нарастает инфекционная предрасположенность, склонность к аутоаллергическим процессам, возникает и прогрессирует атеросклероз и связанные с ним болезни. Фаза компенсации сменяется фазой истощения, беззащитности перед ЦМВИ.

Таким образом, цитомегаловирусная инфекция представляет собой хроническое полиморфное заболевание, поражающее все морфо-функциональные системы организма, ставшее в настоящее время ведущей причиной врожденных поражений ЦНС, нарушений психического развития, инфекционной нейросенсорной потери слуха, тяжело повреждающее иммунные механизмы, ухудшающее качество жизни, и в итоге – сокращающее длительность жизни человека, приводящее его к смерти. Прежнее представление о “мягкой“ природе ЦМВИ подлежит пересмотру в свете новых данных о тяжелых последствиях этой инфекции.

Key words. CMVI, PCR, mental retardation, sensorineural hearing loss, immunosenescence.

Литература

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета. Соровский образ.журнал. 2000.13.12
2. Кудашов Н.И. О повреждении мозга плода и новорожденного при ЦМВИ. Журн. Трудный пациент 2008,1.
3. Bonaros N. et al CMV-hyperimmune globulin. Clin Transplant 2008,22(1):189-97
4. Colugnati F. et al Incidence of CMVI among the general population. BMC infect Dis.2007,2;7-71
5. Docke W. et al Subclinical activation of latent CMVI and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis. British J of Dermatol,2003,v.148,5:954-63
6. Einsele H. et al CMV-specific T cell therapy. Blood Cells Mol Dis.2008,40(1):71-5
7. Gredmark S. et al HCMV Dounregulates expression of receptors for platelet-derived growth factor by smooth muscle cells. J of Virology.2007,81(10):5112-20
8. Gredmark S. et al Active CMV replication in patients with coronary disease. Scandin.Cardiovase J.2007,41(4):230-4
9. Karrer U. et al Memory inflation: Continuons accumulation of antiviral CD8+Tcells over time. J. of Immunol.2003,170:2022-2029
10. Khan N. et al T cell recognition patterns of immunodominant CMV antigens in primary and persistent infection. J. of Immunol 2007,178:4455-65
11. Maidji et al Developmental regulation of HCMV receptors in cytotrophoblast correlates with distinct replication sites in the Placenta. J of Virol 2007,81(9):4701-12
12. Miles D. et al CMVI in Gambian infants leads to profound CD8 T-cell differention. J of Virol.,2007,v.81(11),5766-76
13. Odeberg J. HCMV inhibits neuronal differentiation and induces apoptosis in human neural precursor cells. J Virol. 2006,80(18(:8929-39
14. Pass R. Cytomegalovirus infection. Pediatrics in Review 2002,23(5),163
15. Rafailidis P. et al Severe CMVI in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virol J 2008,27:5-47
16. Rahbar A. et al Detection of cytotoxic CD13-specific autoantibodies in sera from patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. J Autoimmun.2006,26(3):155-64
17. Schleiss M. Cytomegalovirus infection. eMedicine,2008. Medline
18. Soderberg-Naucler C. HCMV microinfection in inflammatory diseases and cancer. J Clin Virol 2008,41(3),218-23
19. Stehel E., Sanchez P. CMVI in fetus and neonate. NeoReviews,2005,v.6(1),38-45
20. Рапопорт Жан Жозефович rapojan@mail.ru
21. тел 0773240789 Israel

А.И. Матвеев, А.А. Чучунов, А.А. Левенец, А.Г. Симонов, А.Д. Каргер, Б.В. Игумнов, Н.С. Стефарова, О.В. Бобкова

ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ им. В.Ф.Войно-Ясенецкого»
Кафедра хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, отделение
челюстно-лицевой хирургии ККБ, г. Красноярск

Известно, что существует стандартный способ оперативного лечения переломов основания сустаного отростка нижней челюсти который заключается в следующем: под интубациооным наркозом проводится разрез в зачелюстной области, остро и тупо проходят до задней поверхности ветви нижней челюсти, рассекают сухожилие жевательной и медиальной крыловидной мышц, скелетируют костные отломки, проводят их репозицию в правильное положение и остеосинтез с последующим послойным ушиванием раны и фиксацией прикуса больного[1,2].

Недостатком данной операции является сложность правильной репозиции мыщелкового отростка, при переломах проходящих по полулунной вырезки нижней челюсти, а также высокая вероятность его повторного смещения. Цель работы: разработать новый способ хирургического лечения перелома основания мыщелкового отростка нижней челюсти и провести его клиническую апробацию.

Мы предлагаем оперативное лечение перелома основания мыщелкового отростка нижней челюсти проводить следующим образом: под интубационным наркозом, после двукратной обработки операционного поля проводят разрез в зачелюстной области между передним краем кивательной мышцы и задним краем ветви нижней челюсти. Рассекают кожу, подкожно-жировую клетчатку, подкожную мышцу и собственную фасцию шеи. Задненижний отдел околоушной слюнной железы вместе с капсулой отсекают от переднего края кивательной мышцы и околоушную слюнную железу приподнимают крючком кверху и кпереди. Обнажают задний край ветви нижней челюсти и основание мыщелкового отростка нижней челюсти. Рассекают надкостницу по заднему краю ветви нижней челюсти в области перелома. Распатором расслаивают ткани от костных отломков. Мыщелковый отросток нижней челюсти берут на костный зажим и выводят на наружную поверхность ветви нижней челюсти и проводят бором контролируемую резекцию его части прилегающей к полулунной вырезки нижней челюсти от 3 до 5 мм, после чего его легко репонируют в правильное положение, проводят остеосинтез костных отломков, с последующим послойным ушиванием раны и фиксацией прикуса больного.

Результаты лечения указанным способом 15 пациентов с диагнозом «Перелом основания мыщелкового отростка нижней челюсти со смещением отломков» показали, что во время операции благодаря резекции части мыщелкового отростка, прилегающей к полулунной вырезки нижней челюсти, стало возможным его быстрое и легкое вправление в правильное положение, что позволило сократить время оперативного вмешательства. В послеоперационном периоде не было зафиксировано не одного случая повторного смещения мыщелкового отростка у этих больных.

У всех 15 больных были получены положительные результаты лечения, а сроки госпитализации составили от 9 до 12 дней. В дальнейшем пациенты были выписаны на амбулаторное долечивание у стоматолога-хирурга по месту жительства.

У 20 пациентов контрольной группы с переломом основания мыщелкового отростка нижней челюсти с повреждением полулунной вырезки и смещением отломков оперативное лечение проводили с использованием стандартной методики. Было отмечено, что во время операции требуется большее время для того, чтобы репонировать мыщелковый отросток в правильное положение, что в целом увеличивало продолжительность хирургического лечения. Кроме этого в послеоперационном периоде у трех больных контрольной группы произошло повторное смещение костных отломков, что потребовало дополнительного оперативного лечения. Сроки госпитализации пациентов контрольной группы составляли от 10 до 14 дней.

Достоинства предлагаемого способа заключаются в возможности быстрой и легкой репозиции мыщелкового отростка в правильное положение, что в целом уменьшает продолжительность оперативного вмешательства. Благодаря его надежной фиксации к ветви нижней челюсти значительно снижается риск его повторного смещения.

Список литературы:

1. Робустова Т.Г. «Хирургическая стоматология» М. 2003. -504 с.

2. Шаргородский А.Г. «Травмы мягких тканей и костей лица» М.2004.- 383 с.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.3. Гемодинамические, волемические и метаболические нарушения при хирургической агрессии

Проблема профилактики и лечения расстройств волемии, кровообращения и микроциркуляции у больных во время операции и в послеоперационном периоде является весьма актуальной и занимает одно из важнейших мест в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии. Это обусловлено жизненной важностью систем кровообращения и тем, что дальнейшее расширение наших познаний в области патофизиологии стресса и гемодинамического гомеостаза приводит к выявлению новых, более тонких системных реакций организма. Это позволит эффективнее предупреждать и устранять опасные сдвиги гемодинамики и волемии у хирургических больных.

Под влиянием операции в организме возникают глубокие и разнообразные нарушения гемодинамики. Причем, в случае благоприятного исхода, нарушения гемодинамики ликвидируются в течение нескольких часов или дней. Тяжелые оперативные вмешательства являются причиной выраженных изменений периферического кровообращения, которые могли бы привести к полнейшим нарушениям гемодинамики, если бы не срабатывали адаптационные механизмы (Г.А. Бронштейн, 1976).

Принято считать, что если гемодинамика, микроциркуляция и газовый состав крови изменяются незначительно, то и показатели активности симпатоадреналовой, калликреин-кининовой и гипофизарно-надпочечниковой систем не выходят за пределы физиологических колебаний, а операционный стресс носит адаптивный характер, направленный на стабилизацию гомеостаза в условиях анестезии (Е. А. Евдокимов, 1983; А. А. Циганий с соавт., 1986; Е. Ваsаr, Ch. Ureiss, 1981). Вполне вероятно, что взаимоотношения этих процессов могут быть обратными, если адекватной анестезиологической защитой удается предупредить чрезмерные нейроэндокринные реакции в ответ на операционную травму, то и сдвиги гемодинамики будут минимальными (И. П. Назаров, 1983; 1996).

Значительные отрицательные микроциркуляторные сдвиги становятся причиной патологических реакций и сопровождаются гипоксией органов и тканей, накоплением недоокисленных и токсических продуктов обмена веществ (Л. П. Чепкий с соавт., 1990). Кроме того, стимуляция симпатической нервной системы под влиянием операционной травмы сопровождается увеличением вязкости крови, что приводит к замедлению кровотока и стазу крови в капиллярах, микротромбам. Это, в свою очередь, еще более нарушает микроциркуляцию и может привести к необратимым изменениям в жизненно важных органах (Н. Т. Терехов, 1976; Н. Ф. Мистакопуло, Е. С. Жуковская, 1983; Л. Д. Чиркова, 1986; D. H. Levis, 1984).

В нормальных условиях в организме существует биологическое равновесие между системами макро- и микроциркуляции, которое регулируется симпатической и парасимпатической нервной системой, а также гуморальными механизмами. Известно, что в ответ на операционную травму и кровопотерю вводится в действие неспецифический стрессорный механизм с гиперреакцией САС и надпочечников, что приводит к нарушению микроциркуляции, патологическому депонированию и уменьшению объема циркулирующей крови (А.Г. Земляной с соавт., 1974; И.П. Назаров, Ю. С. Винник, 1980; А.И. Горбашко, 1982; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984).

Уменьшение ОЦК, характерное для хирургических вмешательств, может быть связано с кровотечением, депонированием и секвестрацией крови, плазмопотерей, дегидратацией и другими факторами (Г.А. Рябов с соавт., 1977; Т.П. Макаренко с соавт., 1989). При этом дефицит ОЦК соответствует объему и травматичности оперативных вмешательств и его можно считать критерием травматичности операции и адекватности ведения операционного периода (Е.М. Левита с соавт., 1975).

Уменьшение емкости сосудистого русла, «централизация кровообращения», возникающие в ответ на хирургическую травму и кровопотерю, осуществляются сокращением артерий среднего и малого калибра, артериол, метартериол, мелких вен с одновременным сокращением прекапиллярного сфинктера и вводом в действие артериовенозных анастомозов. Следствием этого является повышение артериального и венозного давления, увеличение ОЦК, артериализация венозной крови и уменьшение артериально-венозной разницы по кислороду (И.Теодореску Ексарку, 1972). Первоначально сужение сосудов не является генерализованным, преобладает в коже и мышцах конечностей. Интенсивно суживаются сосуды и нарушается кровоток в почках, кишечнике, селезенке, легких. Централизация кровообращения позволяет вначале поддерживать кровоснабжение жизненно важных органов на достаточном уровне. Однако положительный эффект достигается ценой перегрузки сердца и, что особенно важно, ишемией обширных тканевых территорий. Поэтому данная сосудистая реакция не должна продолжаться долгое время, т.к. она готовит условия для декомпенсации кровообращения. В дальнейшем вазоконстрикция ухудшает кровообращение не только на периферии, но и в жизненно важных органах, сопровождается агрегацией и секвестрацией эритроцитов, внутрисосудистым тромбозом и депонированием значительной части крови (Г.М. Соловьев, Г.Г. Радзивил, 1973; О.А. Долина с соавт., 1975; И.П. Назаров с соавт., 1980; 1995).

В многочисленных работах, посвященных реологическим свойствам крови, показано, что суспензионная стабильность ее является важной автономной, ауторегулируемой системой поддержания постоянства внутренней среды организма, которая реагирует на то или иное стрессорное воздействие комплексом приспособительных, универсальных изменений, реализуемых в рамках общего адаптационного синдрома (П.Н. Александров с соавт., 1983; Н.П. Александрова, 1987; G.D.O. Lowe, 1987). Признавая безусловную физиологическую целесообразность гемореологических реакций (Н.П. Александрова с соавт., 1982; P. Gaehtgens, 1989), следует отметить, что генерализация этих сдвигов, их чрезмерная выраженность при угнетении механизмов ауторегуляции могут стать самостоятельными патологическим механизмом, отягощающим течение основного заболевания и операции или инициирующим развитие их осложнений (Н.П. Александрова, 1987; А.П. Колесниченко с соавт., 1988).

Нарушения гемодинамики во время операций чаще всего носят характер периферических, изменяющих перфузию тканей и метаболизм (Г.А. Бронштейн, 1976). Отмечается прямая зависимость между тканевым кровотоком и величиной кровопотери. Кровопотеря 15–25 мл/кг, несмотря на избыточное восполнение (на 20–30 %) приводит к снижению тканевого кровотока в течение 3 суток, в то время как системная гемодинамика быстро нормализуется (Е.А. Дамир с соавт., 1974; И.А. Фрид с соавт., 1976).

Изменения в системе микроциркуляции развиваются значительно раньше, чем в системе макроциркуляции, она очень чутко реагирует на любое агрессивное воздействие. Отрицательные микроциркуляторные сдвиги в последующем сами становятся причиной патологических реакций и сопровождаются гипоксией тканей и органов, накоплением недоокисленных и токсичных продуктов обмена веществ (Н.А. Волобоев, 1976; Н. Т. Терехов, 1976; И.П. Назаров, 1996).

Микроциркуляторные и гемореологические нарушения играют важную роль в патогенезе послеоперационных легочных осложнений и последующих нарушений газообмена. У хирургических больных повышение вязкости крови в раннем послеоперационном периоде тесно коррелирует с прогрессированием признаков недостаточности кислородного снабжения тканей, не связанной, однако, с артериальной гипоксемией. Причиной подобной гипоксии является блокада микроциркуляторного русла продуктами диссеминированной гиперкоагуляции и гиперагрегации (F. Teitel, 1987). Отмечено повышение лактата смешанной венозной крови, накопление его избытка над пируватом, снижение остаточной венозной оксигенации крови. Состояние микроциркуляции является важной детерминантой периферического сосудистого сопротивления и влияет на все остальные параметры центральной гемодинамики (H. Henrich, 1983; L.O. Simpson, 1988).

Характер патологических изменений кровообращения при хирургической агрессии определяется комплексным воздействием операционной травмы и анестезии. Операционная травма, вызывая значительные нарушения сосудистого тонуса и ОЦК, приводит к выраженным сдвигам в работе сердца. После операций на органах брюшной полости, проведенных в условиях НЛА, выявлено снижение сократительной способности миокарда, сопровождающееся уменьшением ударного объема и пульсового наполнения аорты и легких (М.Н. Дубова с соавт., 1977). В связи с активацией симпатоадреналовой системы резко повышается обмен веществ сердечной мышцы и даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения потребности сердца в кислороде (С.В. Аничков, 1974). Иммобилизация больного и применение миорелаксантов блокируют механизм «мышечной помпы», искусственная вентиляция легких уменьшает венозный возврат. Кроме того, кардиодепрессивный эффект некоторых общих анестетиков и операционная кровопотеря снижают системное давление и сердечный выброс. При этом снижается сократительная способность сердечной мышцы, уменьшается доставка к ней кислорода, что сопровождается уменьшением УО, МОС и средней скорости изгнания крови из левого желудочка (Б.Р. Гельфанд, В. А. Новожилов, 1977). Все это, несмотря на относительное благополучие показателей центральной гемодинамики, приводит к выраженным микроциркуляторным нарушениям (J.A. Dormandy, 1980) и способствует тромбоэмболическим осложнениям (R.J. Gordon, M.B. Ravin, 1987).

Мнение авторов о влиянии анестетиков на периферический кровоток часто не совпадает. Так, С.Р. Воуn (1967) отмечает ухудшение тканевого кровотока во время закисно-кислородного и фторотанового наркоза. Другие авторы также находят, что фторотановый наркоз приводит к увеличению сосудистого сопротивления и ухудшению тканевого кровотока (R.B. Boettener et al., 1965; M.F. Cristoforo, 1967). В то же время, имеются прямо противоположные высказывания. Так, G.W. Black, L. Meltrolle (1962), H. Wollman et al. (1967), утверждают, что фторотан, обладая ганглиоблокирующей активностью, вызывает уменьшение сосудистого сопротивления и улучшает тканевой кровоток. В.Ф. Сташук (1974), изучая в эксперименте влияние различных анестетиков на кровообращение, нашел, что фторотан менее других сказывается на периферическом кровотоке.

По данным И.А. Фрида с соавт. (1976), НЛА не оказывает заметного влияния на тканевой кровоток, а исследование Е.А. Дамир с соавт. (1974) выявили значительное улучшение периферического кровотока во время НЛА, что связано, по-видимому, с адреноблокирующим действием дроперидола. Исследования О.А. Долиной (1977) показали, что промедол, фентанил, дроперидол и седуксен вызывают децентрализацию кровообращения. Четкой корреляции между изменением регионарного кровотока и общей гемодинамикой не выявлено.

Анестезиологическое обеспечение призвано оптимизировать стресс-реакции организма в ответ на хирургическое вмешательство, и одной из его задач является коррекция волемических нарушений во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Осуществляется это, наряду с медикаментозным воздействием, проведением рациональной инфузионно-трансфузионной терапии. Аспекты инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) в хирургии в последние годы интенсивно разрабатывались (Г.М. Соловьев, Г.Г. Радзивил, 1973; Р.Н. Лебедева, 1979; И.П. Назаров с соавт., 1980; 1995; А.И. Горбашко, 1982; О.К. Гаврилов, 1982; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984) и во многом изменили сложившиеся взгляды. Прежде всего, это касается переливания консервированной крови. Заметно стремление большинства авторов ограничить ее введение. Это обусловлено тем, что ни консервированная, ни свежая кровь не являются не только идеальной, но и даже оптимальной средой для замещения кровопотери (Г.А. Рябов, В.Н. Семенов, Л.М. Терентьева, 1983), т. к. переливание крови – не просто возмещение ее утраченного объема, а сложное вмешательство в жизнедеятельность организма, имеющее, наряду с положительными, нежелательные, а порой и опасные последствия (В.С. Савельев, В.А. Гологорский, 1978; С.А. Симбирцев, Н.А. Беляков, 1986). Однако гемотрансфузия, хотя и не сохраняет значения универсального метода кровезамещения, все же остается одним из важнейших компонентов ИТТ.

Неотъемлемой частью современной инфузионной терапии стало создание управляемой нормо- и гиперволемической гемодилюции (А.И. Филатов, Ф.В. Балюзек, 1972; В.А. Климанский с соавт., 1984; Н.А. Кузнецов с соавт., 1990; B.S. Gutler, 1984; J.F. Stoltz, 1986). Реологические преимущества низкого гематокрита по достоинству оценены в клинической практике как позволяющие за счет снижения вязкости крови компенсировать не только дилюционную анемию, но и гипоксию, связанную с основной патологией (L. Gustofson, 1985). Хотя мнения авторов относительно оптимальной концентрации гемоглобина различны (Кузнецов с соавт., 1990; J.A. Dormandy, 1981), с функциональных позиций максимальная кислородная емкость крови в условиях острой лечебной гемодилюции соответствует гематокриту в пределах 0,28–0,3 л/л (О.К. Гаврилов, 1982; В.А. Климанский, 1984).

Другой аспект этой проблемы связан с клиническими ситуациями, требующими коррекции так называемой малой анемии. Подобные ситуации часто встречаются в раннем послеоперационном периоде. Этот период характеризуется уменьшением ОЦК и снижением содержания гемоглобина в крови. Умеренная послеоперационная анемия является следствием усиленной гидратации крови, связанной с аутогемодилюцией и гемодилюцией, вызванной введением растворов во время операции. Кроме того, отмечается снижение регенеративной активности эритроидного ростка костного мозга. Анемия часто носит нормохромный характер и характеризуется замедленным созреванием эритробластов (Н.П. Александрова, 1987; В.Д. Малышев, А.П. Плесков, 1992). Нарушения эритропоэза нарастают с увеличением кровопотери и объема переливаемой гомологичной крови.

Не исключено, что причиной послеоперационной анемии является также повышенный катаболизм белков, в том числе и гемоглобина. Вероятно, одной из главных причин снижения количества эритроцитов и гемоглобина у больных после операции является секвестрация и депонирование крови в микроциркуляторном русле. Не случайно, проведение антидепонирующей терапии при помощи стресспротекторных, реологически активных препаратов и дезагрегантов позволяет успешно устранить дефицит ОЦК и глобулярного объема у хирургических больных. «Гемотрансфузии» аутокрови без извлечения ее из сосудистого русла являются перспективными в интенсивной терапии кровотечений и послеоперационных анемий (И.П. Назаров, 1983, 1992).

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют, что патологические изменения волемии и микроциркуляции сопровождают различные хирургические заболевания и усугубляются под воздействием операционно-анестезиологического стресса. Содружественность их с изменениями коагуляции и центральной гемодинамики подчеркивает роль волемических нарушений в патогенезе различных послеоперационных осложнений.

Однако, несмотря на значительные успехи в изучении основных патогенетических механизмов, проблему профилактики и лечения расстройств волемии и кровообращения у хирургических больных нельзя считать решенной. В этой связи важным является разработка методов предупреждения и коррекции расстройств гемодинамики, волемии и гемореологии, предупреждение патологического депонирования и включение депонированной крови в активную циркуляцию (И.П. Назаров, 1980, 1992).

В ближайшее время после хирургического вмешательства организм нуждается в повышенных количествах энергии для обеспечения работы перегруженных органов и систем, восстановления нарушенного равновесия. Эта первая стадия постагрессивной системной реакции характеризуется интенсивными катаболическими процессами, являющимися источником энергии. Катаболизируются не только запасы углеводов и жиров, но и некоторые структурные компоненты тканей, играющие меньшую роль для сохранения жизни (И.И. Дерябин, О.С. Насонкин, 1987). Вслед за катаболической фазой, длящейся приблизительно 3–7 дней, возникает короткая – 1–2 дня – переходная стадия, во время которой организм проходит через состояние расстроенного метаболического равновесия.

В последующем при выздоровлении после хирургического вмешательства организм проходит анаболическую стадию, характеризующуюся преобладанием анаболических процессов и восстановлением запасов углеводов, жиров, а также структурных белков, катаболизированных в первую стадию. Анаболическая стадия длится от 2 до 5 недель в зависимости от тяжести оперативного вмешательства, распространенности местных повреждений, продолжительности и интенсивности катаболических процессов, возникающих в ответ на хирургическую агрессию (И.И. Неймарк с соавт., 1975; Ж. Франсуа и др., 1984).

Вегетативно-эндокринная реакция, возникающая после хирургической агрессии, практически затрагивает все стороны метаболизма. Обмен веществ в послеоперационном периоде характеризуется не только выраженным катаболитическим характером белкового метаболизма, но и быстрым истощением запасов углеводов при ограниченном использовании жиров (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Ведущим проявлением катаболической фазы является увеличение основного обмена, а также нарушение окислительных процессов с повышением содержания молочной и пировиноградной кислот, отрицательный азотистый баланс, нарушение водно-электролитного обмена (Г.Я. Гебель с соавт., 1965; Г.А. Рябов с соавт., 1977; А.П. Зильбер, 1994; Я. Ошацкий, 1967; F. Moore, 1974; А.У. Уилкинсон, 1974).

Энергетический метаболизм после хирургических вмешательств резко активируется. В посттравматическом периоде основной обмен повышается на 10–15 %, а у отдельных больных – на 140–150 % от исходного. Особенно выражено усиление энергетического метаболизма у больных с гипертермией, т.к. повышение температуры на 1 0С по сравнению с нормальной увеличивает потребность организма в калориях на 10—20 % (Г.Я. Гебель с соавт., 1965; А.П. Зильбер, 1977; Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978; A. Swikla, H. Bowman, 1952). По мнению некоторых авторов (F.D. Moore, 1959; И. Теодореску Ексарку, 1972), повышение основного обмена в послеоперационном периоде связано главным образом с гиперреакцией симпатико-адреналовой системы, усилением анаэробного гликолиза и выбросом гормонов щитовидной железы.

Увеличение энергетического метаболизма в послеоперационном периоде требует достаточного количества метаболитов, подлежащих окислению в цикле Кребса, и кислорода. Повышенное количество кислорода, необходимое для окисления, не всегда может быть обеспечено, т. к. в послеоперационном периоде у больных наблюдаются значительные вентиляционные и циркуляционные нарушения. В результате может развиться клеточная гипоксия с глубокими расстройствами энергетического метаболизма, нарушением процессов в цикле Кребса и образованием повышенного количества молочной кислоты (А.П. Зильбер, 1994; Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Г.А. Рябов и И.И. Юрасов (1978) указывают на необходимость мер по снижению интенсивности катаболизма и возмещению его разрушительного эффекта.

Выраженные изменения белкового обмена под влиянием хирургической агрессии и травмы отмечали многие авторы (Е.П. Курапов, 1969; И. М. Косая, 1970; О.Х. Батчаев, 1973; З.А. Чаплыгина с соавт., 1975; D.P. Cuthbertson, 1930, 1931; I.W. Brasch, 1949; K. Schreier, H.L. Karch, 1955; H. Buchner, 1956; I.M. Kinney, 1959). Белковый обмен в послеоперационном периоде приобретает катаболический характер, что сопровождается потерей организмом азота (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). При этом количество теряемого организмом азота пропорционально степени травмы и сопутствующих ей изменений. Своего максимума отрицательный азотистый баланс достигает на 6-й день после травмы и характеризуется распадом белков как за счет его «подвижной» части, так и белков, содержащихся в клетках органов и тканей (Я. Ошацкий, 1967).

В первые сутки после резекции желудка по поводу рака у больных наблюдается повышение основного обмена до 116,9 % от исходной величины с одновременным усилением катаболизма белков, о чем свидетельствует увеличение аминного азота мочи до 175–191,7 %. За четверо суток после операции дефицит азота в организме может достигать 44,7 г, что равно распаду 280 г белка или 1300 г мышц (Г.А. Рябов с соавт., 1977). Сходные результаты после операций на желудочно-кишечном тракте отмечали М.М. Ковалев с соавт., 1976; М.И. Лыткин и С.С. Шанин (1978), М. Э. Комахидзе с соавт., (1978). Имевшаяся у больных до операции гипопротеинемия усиливалась в первые дни после операции, несмотря на проведение корригирующей терапии.

Изменения белковых фракций, возникающие под влиянием операционной травмы, характеризуются снижением уровня альбуминов с одновременным повышением глобулинов и фибриногена. Факторами, усиливающими и поддерживающими гипопротеинемию и диспротеинемию, являются следующие: кровопотеря; выход экссудата, содержащего протеины, в травмированные ткани и серозные полости; гипоксия и гиперкарбия; метаболический ацидоз; энергетическая недостаточность; неадекватное восполнение калорийно-белкового дефицита; переливание кровезаменителей; нарушение синтеза белка в печени; блокада ретикулоэндотелиальной системы продуктами распада тканей (Г.Г. Радзивил, Е.В. Михеева, 1975; Г. А. Рябов с соавт., 1977; И. Теодореску Ексарку, 1972). В свою очередь, возникновение выраженных нарушений белкового обмена может приводить ко многим патологическим сдвигам в организме оперированных больных и даже к смерти (Н.П. Медведев, 1967; Д.К. Гречишкин, В.К. Запорожец, 1977; Г.А. Рябов, 1979).

Как полагают некоторые авторы, избыточный катаболизм белков необходим для того, чтобы снабдить ткани источником энергии, а образующиеся аминокислоты используются печенью для глюконеогенеза и синтеза белков в поврежденных тканях. Однако огромные потери азота организмом очень расточительны для восстановления тканей в месте травмы. Поэтому названное явление нуждается в дальнейшем изучении (Д.П. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966).

В настоящее время получены данные, подтверждающие влияние гормонов, в том числе кортикостероидов, на различные этапы биосинтеза белка (В.С. Ильин с соавт., 1981). Нарушения белкового обмена, возникающие при стрессовых состояниях, во многом зависят от уровня гормонов коры надпочечников (П.Д. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966). При этом катаболизм белков прямо пропорционален увеличению содержания гидрокортизона в крови больных. Однако имеются сведения, что 17-ОКС не принимают непосредственного участия в обмене белков, а играют только роль катализаторов (В.Н. Окунев, 1956; В.С. Ильин с соавт., 1981; D. Kozol, И.Т. Мок, 1947; F.S. Lockwood, 1949; F. Ingle et al., 1951; D.P. Cuthbertson, 1954, 1959, 1960; K. Schreier, H.L. Karch, 1955; W.D. Holden et al., 1957; Я. Ошацкий, 1967).

Наиболее доступным источником энергии являются углеводы. Послеоперационные изменения углеводного обмена, характеризующиеся увеличением количества сахара в крови, обусловлены повышенным выбросом катехоламинов, кортизола, глюкагона, который превосходит реактивную способность инсулиносекреторного аппарата (Г.В. Задорожная, 1970; Г.В. Гуляев с соавт., 197; Г.А. Рябов, 1979). Возникающая гипергликемия обеспечивает ткани легко усвояемым материалом. Одновременно могут наблюдаться глюкозурия, снижение чувствительности глюкозы к инсулину и нарушение усвоения глюкозы (Т.М. Оксман, 1960; Н.П. Медведев, 1967; Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

При значительной травме запасы гликогена, являющегося ближайшим источником глюкозы, истощаются в течение первых суток. При недостатке углеводов в организме наступает усиленный распад белков. Используются углеводы на поддержание уровня глюкозы в крови, синтез эндогенных аминокислот и в цикле Кребса для образования энергии (Г.А, Рябов, 1979; F. Boyce, 1941; Я. Ошацкий, 1967). Запасов гликогена в печени хватает на покрытие энергетических нужд больных лишь на несколько часов. Поэтому сразу после хирургической травмы начинает действовать глюконеогенез – синтез глюкозы из не углеводного материала под влиянием гидрокортизона и других гомонов (И. Теодореску Ексарку, 1972). Материалы, из которых печень синтезирует глюкозу, являются веществами промежуточного углеводного (молочная и пировиноградная кислота), белкового (глюкозоаминовые кислоты) и жирового (глицерол) обмена.

Мобилизация гликогена и усиление глюконеогенеза вызывают подъем уровня глюкозы в крови, но и одновременно появляются признаки нарушения углеводного обмена (повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови). При значительной хирургической травме гликемия в течение первых 6 часов увеличивается на 30–45 % по сравнению с исходной величиной и возвращается к норме на 2–4-й послеоперационный день (Н.П. Медведев, 1967; Г.А. Рябов, 1979; Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Степень и продолжительность послеоперационной гипергликемии зависят от тяжести и характера операционных вмешательств, а также от метода обезболивания и адекватности анестезии. Среди анестетиков наибольшую гипергликемию вызывает эфир, что, по-видимому, обусловлено его симпатомиметическим действием (Е.Ф. Иваненко, 1954; Т.М. Оксман, 1960; М.И. Кузин, Н.А. Осипова, 1969; А.П. Зильбер, 1977).

Образование энергии в процессе метаболизма углеводов наиболее полноценно проходит при достаточном поступлении кислорода в ткани. Кислородная недостаточность, постоянно встречающаяся в ближайшем послеоперационном периоде, нарушает метаболизм углеводов и смещает его в анаэробную фазу, что требует обязательной коррекции гипоксии (Г.А. Рябов, 1979).

Многие авторы отмечали нарушение углеводного обмена у оперированных больных и, учитывая небольшие запасы гликогена в организме, рекомендовали постоянное введение углеводов в постагрессивном периоде (В.М. Виноградов, П.К. Дьяченко, 1961; Н.П. Медведев, 1967; А.П. Зильбер, 1977, 1994; M.A. Hayes, R.L. Brandt, 1952; F.M. Kinney, 1959; H.N. Antoniades, 1960; R.S.J. Clarke, 1973).

В условиях хирургической агрессии организм использует для покрытия энергетических нужд вначале отложения гликогена, а при их истощении происходит интенсификация жирового обмена. При этом в первые дни после операции ежедневно утилизируется 250–500 г жиров, что соответствует выработке 2000–4000 калорий в день (Я. Ошацкий, 1967; И. Теодореску Ексарку, 1972). Потери жиров в первые 5 суток после травмы средней тяжести могут составить 1,5–2 кг (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

Окисление жиров дает наибольшую часть энергии (до 80–90 %), которую потребляет организм в послеоперационном периоде. При этом жиры способны покрывать энергетические нужды двумя путями: образованием глицерола, который превращается в сахар и включается в цикл Кребса, и путем непосредственного окисления с образованием кетоновых тел, также дающих энергетический выход в виде АТФ. По скорости эти реакции значительно уступают глюконеогенезу (Г.А. Рябов, 1979; В.А. Барабой с соавт., 1992). Активация жирового обмена после хирургической травмы связана с действием катехоламинов, АКГТ, гормонов коры надпочечников и щитовидной железы, глюкагона, которые активируют тканевой липолитический энзим (Н.П. Медведев, 1967; И.Теодореску Ексарку, 1972).

Мобилизация жиров из депо может оказывать на больного не только положительный, но и отрицательный эффект. Так, катаболизм жиров в условиях истощения запасов углеводов, которое наблюдается у больных в послеоперационном периоде, быстро приводит к образованию кетоновых тел и кетоацидозу (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Повышение в крови свободных жирных неэстерифицированных кислот вызывает усиление свертываемости крови и увеличивает отложение жира в печени, миокарде, легких и других органах, что нежелательно и может обуславливать патологические изменения в их работе. Кроме того, при окислении жиров в организме образуется значительное количество эндогенной воды, лишенной электролитов, что приводит к снижению уровня натрия во внеклеточном пространстве (Л.С. Черкасова, М.Ф. Мережинский, 1961; Г.А. Рябов, 1979; L.M. Zimmerman, R. Levine, 1957; F.D. Moore, 1959; E.F. Masora, 1960; Я. Ошацкий, 1967).

Изменениям водно-электролитного обмена у хирургических больных посвящено значительное количество работ как отечественных (Г. И. Иванов, 1955; В. М. Боголюбов, 1968; А. А. Крохалев, 1968, 1972; В. И. Фрейтаг, 1972; В.А. Хараберюш с соавт., 1976), так и зарубежных авторов (D.C. Darrow, 1945; A.W. Wilkinson et al., 1949; V. Pettinari, A. Dagradi, 19564 L. P. Le Quesne, 1957; I. Oszacki с соавт., 1958; V. Wynn, 1960; Э. Керпель-Фрониус, 1964; А.У. Уилкинсон, 1974).

Изменения водного объема характеризуются задержкой воды в организме, что связано с уменьшением диуреза под влиянием операции и других стрессорных факторов, а также с освобождением эндогенной воды в результате повышенного катаболизма жиров, углеводов и белков. Однако несмотря на это может наблюдаться уменьшение количества интерстициальной жидкости и гиповолемия вследствие кровопотери, обильного потоотделения, рвоты, потери желудочно-кишечных соков и выхода жидкости в полости организма, ограничения приема воды (Н.П. Медведев, 1967; Г.Г. Радзивил, 1967; И.И. Неймарк с соавт., 1975; Р.И. Вагнер с соавт., 1978; А. У. Уилкинсон, 1974).

Оперативные вмешательства сопровождаются выраженным снижением выделения натрия с мочой с максимумом задержки его ко 2–4-му дню (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978). Послеоперационный катаболизм приводит к переходу большого количества внутриклеточного калия во внеклеточное пространство с последующим усиленным выведением его с мочой и развитием гипокалиемии. В первые дни после операции суточные потери калия с мочой могут составлять 60–80 мэкв (Н.П. Медведев, 1967; О.А. Долина с соавт., 1969; Э.Н. Айтаков с соавт., 1974; D.H. Simmonds, M. Avedon, 1959; O. Siggaard-Andersen, 1962; J.P. Kassirer et al., 1970). Наблюдения Г.А. Рябова (1977) свидетельствуют, что в течение ближайших послеоперационных дней отмечается прогрессивное снижение концентрации калия в эритроцитах, сопровождающееся калиурией до 300 % от значения дооперационного уровня.

Повышенные потери калия у больных после хирургических вмешательств могут быть обусловлены усиленным выделением гормонов коры надпочечников, распадом здоровых тканей и выходом калия из поврежденных клеток, увеличенным выделением пищеварительных соков, возникновением гипохлоремического алкалоза, избыточным поступлением натрия в организм (А.А. Крохалев, 1962, 1968, 1972; А.И. Крыжановский, 1967; В.М. Боголюбов, 1968; И.И. Неймарк с соавт., 1975; М.Д. Джавад-заде, С.Н. Лынев, 1987; К. Блажа, С. Кривда, 1963; А.У. Уилкинсон, 1974).

На концентрацию электролитов у хирургических больных влияют основное и сопутствующее заболевания, вид оперативного вмешательства и анестезии, течение послеоперационного периода (Н.А. Ериванцев с соавт., 1976; В.А. Хараберюш с соавт., 1976). В свою очередь, изменения водно-электролитного обмена, возникающие у хирургических больных, вызывают сдвиги со стороны гормональной секреции, почечной деятельности и других механизмов, которые регулируют данный обмен (И. Теодореску Ексарку, 1972).

В катаболическую фазу у больных наблюдается также значительные нарушения кислотно-щелочного равновесия (КЩР). В литературе отражены различные взгляды о причинах, вызывающих изменения КЩР. Так, А. Л. Костюченко с соавт. (1968), В.Г. Редькин (1971), Р.И. Новикова с соавт. (1975), М.И. Кузин с соавт. (1976), H.F. Weisberg (1962), S. Mikal (1967), P. D. Muntwyler (1968) считают, что причиной возникновения ацидоза во время операции являются нарушения метаболических процессов. Другие исследователи (Л.А. Моерман, 1964; Т.М. Дарбинян, 1969; J.R. Elkinton ,. 1955) видят основную причину нарушения КЩР в дыхательных расстройствах. Очевидно, наиболее правы те авторы (И.С. Жоров с соавт., 1966; А.А. Крохалев, 1972; G.F. Clark, 1967), которые считают причиной сдвигов КЩР нарушения как дыхательных, так и метаболических функций Н-ионной регуляции.

По мнению большинства авторов, во время операции у больных развивается метаболический ацидоз. Его причинами могут быть: операционная травма (В.Н. Макатун с соавт., 1964; К.Б. Акунц, 1966; В.Ю. Островский, И.М. Якубсон, 1968; R.A. Millar, B.E. Marshall, 1965); гипо- и гипервентиляция (В.Н. Александров, 1964; О.Д. Колюцкая с соавт., 1966; Н.Е. Буров, 1966 О.А. Долина с соавт., 1967; A.B. Dobkin, 1959; K. Sugioka et al., 1960; W.W. Mushin 1963); кровопотеря (О.Н. Буланова, 1958; Е.С. Золотокрылина, 1968; О.Д. Колюцкая с соавт., 1974; В.Е. Аваков с соавт., 1975 O. Schweizer et al., 1963); наркотические вещества (А.З. Маневич, 1965; В.А. Михельсон с соавт., 1975; S. Cobb et al., 1958) и ряд других факторов (В.А. Гологорский, И.М. Уманов, 1965; Т.М. Дарбинян, 1966; Б.В. Петровский, 1972; А.П. Зильбер, 1994).

Для послеоперационного периода большинство авторов считают характерным наличие метаболического алкалоза. Он может развиваться у больных с самой различной патологией (А.А. Шипов, 1970; Е.С. Золотокрылина, 1969, 1975; Е.В. Мельников с соавт., 1974; Г.О. Каминская, Л.В. Дмитренко, 1975; М.А. Козырев, П.П. Уленский, 1975; 1975; И.И. Дементьева с соавт., 1976). При этом имеет значение не столько характер патологического процесса (оперативное вмешательство, травма, заболевание), сколько стрессорное состояние (И.П. Назаров, 1973, 1983; В.Ю. Островский с соавт., 1976 A. Agostoni, M. Podda, 1969).

Наличие ацидоза или алкалоза может вызывать в организме тяжелые нарушения: сердечно-сосудистую и печеночную недостаточность, расстройства водно-электролитического обмена, гипоксию тканей, парез кишечника и др. (Т.К. Сошина, 1068; Е.С. Золотокрылина, 1968; Т.М. Дарбинян, 1969; М.Я. Ходас с соавт., 1969; В.Ю. Островский с соавт., 1972; B. Krohn et al., 1968; E.M. Desmit, 1970; M.A. Tuller, 1971; R.T. Wilson, 1972). Однако причины возникновения и методы предупреждения, устранения метаболического ацидоза и, особенно, алкалоза недостаточно ясны и требуют дальнейшего изучения.

Данные литературы свидетельствуют, что стрессогенные факторы, действующие на организм оперированных больных, приводят к неблагоприятным сдвигам в работе буквально всех органов и систем больного. Многие авторы указывают на повреждающее влияние операционного стресса на работу сердца, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, легких, на изменение красной и белой крови, иммунитета, состояние ЦНС и гемостаза больных (В.М. Виноградов, П.К. Дьяченко, 1961; С.М. Дионесов, 1963; В.А. Михайлович с соавт., 1976; А.П. Зильбер, 1977, 1994; Б.Д. Зислин с соавт., 1977; Р.Н. Лебедева, Т.П. Юдина, 1977; И.П. Назаров, 1999; F.L. Engel, 1953; R. Scott et al., 1956; G.C. Moudgil, A.G. Wade, 1976).

Пожалуй, наиболее характерной чертой катаболической фазы послеоперационного периода является повышение деятельности симпатико-адреналовой системы, надпочечников с последующим развертыванием всей картины единого, общего по клинической симптоматике и направленности постагрессивного синдрома. Если и наблюдается некоторая разница в состоянии больных в зависимости от объема операции, кровопотери, основного заболевания и других факторов, то это касается, как правило, только количественной стороны вопроса, но не затрагивает общей направленности сдвигов в организме больных.

Катаболическая послеоперационная фаза характеризует не только невыгодный, но и крайне опасный ход обмена веществ, указывающий, что организм в этот период живет исключительно за счет внутренних резервов (Г.А. Рябов, И.И. Юрасов, 1978).

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.4. Иммунологические нарушения при хирургической и анестезиологической агрессии

Операционная травма и анестезия оказывают существенное влияние на иммунную систему организма, которая в значительной степени определяет течение и исход многих заболеваний и хирургических вмешательств (Р.И. Новикова с соавт., 1983). Кроме того, хирурги и анестезиологи часто имеют дело с больными, у которых иммунная защита уже исходно ослаблена в результате нарушений питания, основного и сопутствующих заболеваний, предшествующего опухолевого или инфекционного процесса, сепсиса. Значит, проблема угнетения иммунитета под влиянием хирургической травмы, анестезии и других стрессорных факторов чрезвычайно актуальна (Д.Л. Брюс, 1985). Возросшая в последнее время роль иммунологических исследований в хирургии определяется прогрессивным увеличением числа хирургических больных с иммунодефицитами, особенно вторичными, и постоянным повышением резистентности микрофлоры к антибактериальным препаратам. В хирургии принципы иммунологии используются для предупреждения и лечения инфекций, объяснения и правильного ведения процессов заживления ран, борьбы против острых лекарственных аллергических реакций и коррекции иммунной недостаточности, возникающей вторично в ходе различных хирургических заболеваний и вмешательств.

Доказана взаимосвязь стрессорных и иммунных реакций (Г.А. Александрин с соавт., 1986). Одним из механизмов, реализующих иммуносупрессию у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников и, возможно, всей системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники в целом (В.П. Гадалов с соавт., 1981). Поэтому полагают, что уже до и во время операции важно принять меры по предупреждению чрезмерных реакций нейроэндокринных систем. Поскольку анестетики влияют на нейрогуморальные реакции, сопровождающие операцию, то характер анестетика, глубина наркоза и меры по дополнительной защите от хирургического стресса могут играть важную роль в развитии клинической реакции организма на инфекции, сопровождающиеся изменениями клеточного и гуморального иммунитета. Кроме специфического воздействия на клеточный иммунитет, анестетики могут влиять и на многие неспецифические защитные факторы. Например, для того, чтобы сработал защитный эффект циркулирующих антител, они должны быть доставлены в очаг инфекции благодаря адекватному системному кровотоку и нормальной перфузии тканей, иначе они не окажут необходимого действия (Д.Л. Брюс, 1985).

Прогрессирующие иммунодефицитные состояния часто сопровождаются злокачественным перерождением тканей и интенсивным метастазированием. Поскольку операционный и анестезиологический стресс подавляет иммунитет, следовательно, это может ослабить противоопухолевую сопротивляемость организма и усилить процессы метастазирования (Б.Н. Зырянов с соавт., 1982). Было показано, что галотан с закисью азота и тиопентал подавляют процесс уничтожения опухолевых клеток, причем степень этого угнетения зависит от длительности воздействия анестетиков. Исследования И.А. Фрида с соавт. (1976), напротив, показали, что метастазирование реже наблюдается у больных, оперированных под фторотановым наркозом. Вероятно, требуются дальнейшие исследования и уточнения. Однако можно предположить, что даже нескольких часов угнетения иммунитета под действием анестетиков и операционного стресса достаточно для того, чтобы опухолевый рост «опередил» мобилизацию защитных механизмов (по аналогии с распространением инфекции).

Актуальным является применение лекарственных средств, способных уменьшить гиперкортицизм и иммуносупрессию. Выраженное защитное действие на эти системы оперированных больных оказывает продленная ганглионарная блокада с нормотонией (И.П. Назаров, 1981). Перспективным является применение ганглиолитиков у больных до, во время операции и в послеоперационном периоде. Известно, что они значительно снижают стрессорное влияние операционной травмы и надежно предупреждают иммуносупрессию, возникающую в ответ на хирургическую агрессию (И.П. Назаров, 1981; Н.В. Лян с соавт., 1986, 1992). Кроме того, ганглиолитики в сочетании с реополиглюкином, гемодезом, дезагрегантами и гепарином улучшают микроциркуляцию и способствуют проникновению антисептиков и антител в ткани, труднодоступные зоны микроциркуляции, где вегетируют бактерии. В результате под влиянием антистрессорной терапии ганглиолитиками, как составной части общего интенсивного лечения, число гнойно-инфекционных осложнений в послеоперационном периоде снижается на 7,3 %, а со стороны легких и плевры в 2,5 раза (И.П. Назаров, 1984, 1999). Предпринимаются попытки воздействия на иммунный статус хирургических больных и другими препаратами (тималин, левомизол, пентаксил и др.).

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.4.1. Физиологические механизмы иммунитета

Для понимания роли операционной травмы и анестезии в иммунных реакциях прежде всего необходимо рассмотреть основные принципы и механизмы иммунных реакций в норме. Слово «иммунитет» в переводе с латинского означает освобождение от общественных работ или от нагрузки. Все, что организм не воспринимает как «свое», расценивается им как чужеродная нежелательная нагрузка. В основе распознавания чужого и последующей защиты от него лежат механизмы специфического и неспецифического иммунитета, которые могут действовать как вместе, так и отдельно (Д.Л. Брюс, 1985).

Механизмы неспецифического иммунитета генетически обусловлены, и для их действия не требуется предшествующий контакт с чужеродными продуктами. В качестве неспецифического иммунитета можно назвать действие ресничного эпителия дыхательных путей, бактерицидных ферментов слюны и слез, литическое действие жирных кислот, входящих в состав потовых и сальных желез. Острая воспалительная реакция в начале приводит к изоляции, а затем к уничтожению чужеродного агента (инфекционного микроорганизма). Этот неспецифический иммунный механизм развивается в определенной последовательности: а) увеличение регионарного кровотока для доставки белков, плазмы и лейкоцитов; б) повышение проницаемости эндотелия для облегчения скопления фагоцитов и бактерицидных агентов в месте повреждения; в) повышение тонуса сфинктеров венул для вызывания стаза крови и гипоксии в месте повреждения; г) сближение инородного агента и фагоцита; д) фагоцитоз; е) переваривание чужеродного продукта фагоцитом.

Механизмы специфического иммунитета обеспечивают создание приобретенного иммунитета. В результате предшествующего контакта с определенным чужеродным агентом в организме сенсибилизируются специфические белки, называемые антителами. Антитела могут находиться в жидких средах организма (гуморальные) или в связанном состоянии на поверхности эффекторных клеток (клеточные). Существует несколько классов антител, вырабатываемых двумя основными типами лимфоцитов.

Ответную реакцию как клеточного, так и гуморального иммунитета регулирует вилочковая железа. Она является центральным органом иммунной системы и эндокринной железой одновременно. Тимус интенсивно развивается к 10–12 годам, а наибольшая масса его наблюдается в 30 лет. Она осуществляет дифференциацию из стволовых кроветворных клеток тимусзависимых Т-лимфоцитов, которая идет как в самой железе, так, вероятно, и под действием выделяемых ею гуморальных веществ, в лимфатических узлах, селезенке и в крови. При этом формируются эффекторные киллерные Т-лимфоциты, ответственные за клеточный иммунитет, и регуляторные Т-лимфоциты: хелперы (помощники в образовании антител) и супрессоры, тормозящие иммунный ответ.

Другая группа лимфоцитов – В-лимфоциты – происходит из костного мозга и лимфатических фолликулов, имеющихся в желудочно-кишечном тракте и селезенке. В-лимфоциты ответственны за реакции гуморального иммунитета, участвуют в синтезе иммуноглобулинов и формировании антител.

Антитела – это белки, которые называются иммуноглобулинами. Существует 5 классов иммуноглобулинов: A, M, E, G, комплемент. Каждый класс иммуноглобулинов предназначен для выполнения особых функций. Например, иммуноглобулины G и M участвуют в антибактериальной защите, иммуноглобулин G проникает из крови в ткани, где осуществляет защиту, а более крупные молекулы иммуноглобулина М постоянно циркулируют в крови. Иммуноглобулин А обнаруживается в секретах желез внешней секреции (слюна) и обеспечивает защиту пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей.

Система комплемента состоит из 11 отдельных белков плазмы, организованных в 9 факторов, составляющих комплемент и обозначаемых от С-1 до С-9. Комплемент может активироваться и связываться с иммуноглобулином М и большей частью антител иммуноглобулина G. В зависимости от вида антител активация комплемента вызывает характерную ступенчатую реакцию, результатом которой являются процессы хемотаксиса, фагоцитоза и цитолиза.

Реакции специфического иммунитета стимулируются антигенами, которые разделяются на полные и неполные. Полные антигены – макромолекулы, обычно белковые, которые одновременно вызывают иммунную реакцию и специфически взаимодействуют с продуктами этой реакции. Неполные антигены (гаптены) более мелкие молекулы, которым для того, чтобы образовать антиген, вызывающий иммунную реакцию, необходимо соединиться с белком-носителем. Ни белок-носитель в отдельности, ни гаптен сам по себе не в состоянии вызвать иммунную реакцию.

Т- и В-лимфоциты взаимодействуют во многих иммунных реакциях. Активация Т- и В-лимфоцитов происходит следующим образом. Антиген, обработанный макрофагом, распознается Т-лимфоцитом – помощником, который посредством двух сигналов включает В-лимфоцит. Первый сигнал – специфический, представляет собой рецептор Т-лимфоцита в комплексе с антигеном, он доставляется к В-лимфоциту посредством макрофага. Второй сигнал – неспецифический стимулятор неизвестной природы. Иначе говоря, Т-помощники совместно с макрофагами включают В-лимфоцит в антителогенез. Т-супрессоры обладают способностью тормозить этот процесс, останавливать развитие клона антителопродуцентов, обеспечивают развитие толерантности. Их главная миссия, по-видимому, состоит в том, чтобы блокировать аутоиммунные реакции и выработку аутоантител. Так или иначе, Т-помощники и Т-супрессоры выполняют функцию главных регуляторов иммунной системы.

Недостаточность выработки иммуноглобулинов может быть следствием, по крайней мере, трех причин: неполноценности соответствующих В-клеток, неполноценности Т-помощников или геперреактивности (или избыточного количества) Т-супрессоров. Продукция аутоантител также может быть следствием нескольких причин: проявлением аутоагрессивного клона В-лимфоцитов или дефективностью супрессорных клеток. А это значит, что терапевтические мероприятия при кажущейся одинаковости патологических синдромов должны быть различными.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.4.2. Влияние анестезиологического пособия на показатели иммунитета

Эмоциональный стресс и волнения, обусловленные госпитализацией и предстоящей операцией, снижают иммунные реакции организма – показатели розеткообразования, фагоцитоза, митогенный ответ Т-лимфоцитов (В.Д. Малышев с соавт., 1989). Адекватная премедикация, предупреждая предоперационный стресс, вызывает минимальные сдвиги в иммунном гомеостазе (А.А. Астахов, 1989). С другой стороны, препараты, применяемые для премедикации, могут оказывать повреждающее действие на иммунный ответ.

Во время операции в аспекте иммунодепрессии важен не столько выбор анестетика, сколько высокое качество анестезии, обеспечивающее гладкое течение анестезии на всех ее этапах, позволяющее максимально избежать стресса и нарушений гомеостаза. В то же время, следует учитывать протективное влияние анестезии против операционного стресса, что косвенно уменьшает иммуносупрессивный эффект операции.

Премедикация промедолом и атропином не влияет на содержание Т- и В-лимфоцитов в переферической крови больных, практически не изменяет митогенный ответ Т-лимфоцитов (M. Salo, 1978). Терапевтическая концентрация седуксена в крови не изменяет бласттрансформацию лимфоцитов на митогены (in vitro). После премедикации седуксеном у больных увеличивается активность естественных клеток киллеров. Барбитураты длительного действия, фенобарбитал (люминал), применяемые в дозах, которые используются для премедикации, угнетают митогенный ответ Т-лимфоцитов. Снижение функции Т-лимфоцитов по данному тесту значительно более выражено после анестезии фторотаном у добровольцев, если анестезии предшествует премедикация фенобарбиталом (J. Uratkins, M.Salo, 1982).

Оксибутират натрия активирует клеточный метаболизм и резко повышает фагоцитарную активность лейкоцитов (Б.П. Гадалов, А.Ш. Григорян, 1989).

Закись азота: установлено, что молекула закиси азота обладает химической активностью. Даже кратковременное (2 ч) воздействие 80 % закиси азота с кислородом вызывает снижение хаотической миграции и хемотаксиса к казеину нейтрофилов у добровольцев (in vitro). Ингаляция закиси азота в течение 6 часов и более приводит к угнетению митоза клеток костного мозга, снижению в них синтеза ДНК, к лейкопении, нарушению гемопоэза, снижению количества ретикулоцитов (Д.Л. Брюс, 1966, 1973). При игаляции более 24 часов может возникнуть мегалобластический тип кроветворения с развитием гранулотромбоцитопении. Причиной этих изменений считают способность закиси азота выключать главные этапы метаболизма витамина В12 у человека и животных. Анестезия закисью азота с ганглионарной блокадой пентамином, напротив, обеспечивает более стабильное состояние иммунологической активности, как во время операции, так и в послеоперационном периоде (В.С. Гридин, 1975).

Фторотан, по мнению большинства исследователей, обладает наибольшим иммуносупрессивным действием. Этот эффект связан, во-первых, с цитостатическим действием. Фторотан оказывает блокирующее действие на синтез ДНК, РНК, белков и деление клеток. Цитостатический эффект анестезии фторотаном продолжается 36–48 часов. Во-вторых, иммуносупрессия, обусловленная фторотаном, связана со снижением цитотоксичности иммунокомпетентных клеток. В-третьих, иммуносупрессивное действие фторотана обусловлено подавлением неспецифических факторов защиты. Снижается фагоцитоз, хемотаксис и миграция полиморфнонуклеарных лейкоцитов. Под влиянием фторотана подавляется клеточное и гуморальное звено иммунитета (В.П. Гадалов с соавт., 1981). Галотан в концентрации 2 об. % угнетает рост ядер и синтез белков РНК. Под действием галотана отмечается снижение опсонизации плазмы веществами типа комплемента или антител и нарушение ретикулоэндотелиального фагоцитоза (Дункан с соавт., 1976). Существует точка зрения, что анестезия фторотаном имеет относительные противопоказания иммунокомпрометированных больных (при злокачественных новообразованиях, острых септических состояниях). Косвенным подтверждением этому служит тот факт, что частота послеоперационных инфекционных осложнений выше у больных, оперированных в условиях комбинированной анестезией фторотаном, чем у больных с НЛА.

В отличие от фторотана и закиси азота действие кетамина на иммунокомпетентные клетки считается незначительным. При общей анестезии кетамином у больных отмечается увеличение активности неспецифических Т-супрессоров, что, вероятно, является результатом повышения уровня цАМФ в лимфоцитах или перераспределением субпопуляций Т-лимфоцитов, наблюдаемого при увеличенном содержании катехоламинов и кортикостероидов в периферической крови.

Барбитураты: иммуносупрессия, вызываемая барбитуратами короткого действия, выявлена «in vitro». В частности, показан иммуносупрессивный эффект тиопентал-натрия в угнетении миграции лейкоцитов человека, снижении миграции, хемотаксиса и фагоцитоза лейкоцитов (J. Uratkins, M. Salo, 1982).

Местные анестетики и эпидуральная анестезия: местные анестетики «in vitro» практически не изменяют реакций иммунитета. Новокаин и лидокаин снижают фагоцитарную активность лейкоцитов по мере увеличения концентрации, но при использовании клинической концентрации эти изменения недостоверны.

Большинство исследователей единодушны в том, что оперативные вмешательства, выполненные в условиях эпидуральной анестезии, вызывают меньшие сдвиги в иммунном гомеостазе, чем те же вмешательства, осуществляемые в условиях различных методов общей анестезии — на 40 % меньше частота возникновения лимфопении и гранулоцитоза, не изменяется миграция нейтрофилов, митогенный ответ Т-лимфоцитов.

Нейролептанальгезия: прямое воздействие фентанила на иммунокомпетентные клетки считают минимальным. Фентанил (in vitro) даже в высоких концентрациях не изменяет миграции полиморфноядерных лейкоцитов, не меняет митогенный ответ лимфоцитов, не выявляется токсическое воздействие на клетки костного мозга человека.

Дроперидол у экспериментальных животных не влияет на антителообразование, не изменяет митогенного ответа лимфоцитов, но вызывает лейко- и лимфопению, снижает миграцию стволовых кроветворных клеток, подавляет фагоцитарную активность лейкоцитов.

В целом НЛА у больных без операционной травмы существенно не изменяет митогенного ответа Т- и В-лимфоцитов. В литературе есть сообщения, в которых сделан вывод о более выраженных сдвигах в иммунном гомеостазе при крупных оперативных вмешательствах, проводимых в условиях НЛА (И.И. Герега, 1989; И.А. Фрид, 1984). Эти изменения обусловлены эндокринно-метаболическими нарушениями, возникающими вследствие неадекватной анестезии. Даже применение высоких доз фентанила (10 мкг/кг/ч) не обеспечивает достаточной защиты от операционной травмы. Более того, большие дозы фентанила стимулируют симпатоадреналовую систему (В.А. Страшнов, 1986).

Есть сообщения об использовании ганглиолитиков (пентамин) для профилактики нарушений в клеточном звене иммунитета. Авторы приходят к выводу, что ганглиоплегия надежно предотвращает иммуносупрессию, возникающую в ответ на хирургическую агрессию (В.С. Гридин, 1975; Б.З. Зырянов с соавт., 1982; Н.В. Лян с соавт., 1986, 1988; И.П. Назаров с соавт., 1988).

Информации о влиянии адренолитиков и симпатолитиков на иммунный статус больных при операционном стрессе в доступной литературе не много.

Многие авторы приходят к выводу, что влияние наркоза на иммунные реакции организма весьма незначительно по сравнению с нарушениями этих функций, сопровождающих хирургическую травму. Изменения иммунитета, вызываемые операцией и сопутствующим стрессом, вероятно, «перекрывают» любые эффекты анестетиков (Д.Л. Брюс, 1985; Н.В. Лян, А.И. Евтюхин, 1992).

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.4.3. Действие эндокринной системы и стресс гормонов на иммунитет

Стрессовая реакция – это комплекс многообразных метаболических нарушений. Основными из них являются эндокринные изменения, которые воздействуют на иммунитет через активацию симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, освобождение антидиуретического гормона и нарушение утилизации глюкозы. Операционный стресс относится к иммуносупрессивным видам стресса, эндокринные изменения при котором могут сохраняться в течение нескольких дней после операции (Б.С. Брискин с соавт., 1989; R. Heicappell, 1982).

На функционирование иммунной системы влияют следующие гормоны, концентрация которых в крови при операционном стрессе и неадекватной анестезии может изменяться: адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), кортикостероиды (КС), ангиотензин-П, инсулин. Между кортикотропином, кортикостероидами, тироксином, половыми стероидами и гормонами тимуса существуют антагонистические взаимоотношения. Из тимуса выделено значительное число активных веществ (лимфоцит стимулирующий гормон, тимозин, тимин, гимотоксин и др.), которые воздействуют на функции иммунитета, на лимфопоэз, на нервно-мышечную передачу. Вероятно, следует считать тимус органом, координирующим иммунную и эндокринную активность.

В большинстве случаев иммуносупрессию при хирургическом стрессе связывают с усилением выброса АКТГ из гипофиза, который приводит к увеличению концентрации глюкокортикоидов крови в связи с усилением их выработки в коре надпочечников. В свою очередь, высокие концентрации глюкокортикоидов угнетают воспалительную реакцию, вызывают распад лимфоцитов и плазматических клеток, снижают количество Т-лимфоцитов, главным образом, за счет уменьшения доли Т-хелперов, уменьшают число эозинофилов, замедляют заживление ран, понижают устойчивость организма к инфекции (С.Г. Генес,1960; П.Д. Горизонтов, Т.Н. Протасова, 1966; Р.В. Петров с соавт., 1975; А.Г. Лесняк, М.П. Васильев, 1978; В.С. Ильин с соавт., 1981; Г.А. Рябов, 1982; В.П. Гадалов, 1985; Я. Ошацкий, 1967; М. Хофман, 1978). Введение в организм АКТГ в достаточно больших дозах вызывает угнетение гуморального иммунитета. АКТГ подавляет миграционные способности лимфоцитов периферических лимфатических узлов, селезенки, тимуса, а также тормозит миграцию стволовых клеток и В-лимфоцитов из костного мозга.

СТГ оказывает активное стимулирующее влияние на лимфоидную ткань, действие его специфически направлено на тимус. Введение в организм экзогенного СТГ может вызвать стимуляцию как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций (Г.А. Корнева с соавт., 1978; В.Ф. Чеботарев, 1979).

Кортикостероиды: лимфоидная ткань является традиционной мишенью для стероидных гормонов коры надпочечников (П.В. Сергеева с соавт., 1983 ). КС вызывают нейтрофильный лейкоцитоз, лимфо- и моноцитопению. Экзогенные КС снижают количество лимфоцитов в периферической крови до 50–70 % от нормы. Снижение количества Т-лимфоцитов у добровольцев при приеме преднизолона внутрь и внутривенном введении гидрокортизона происходит, главным образом, за счет снижения доли Т-хелперов. (L.A. Hedman, 1980). Считают, что на первых этапах развития лимфопении эффект КС обусловлен не столько гибелью лимфоцитов, сколько их выходом из циркуляции. Т-лимфоциты рециркулируют в костный мозг, подавляется выход тимоцитов (Т-лимфоцитов) из тимуса, В-лимфоцитов из костного мозга (Ю.И. Зимин, 1981; Н.С. Чермных, 1980; A.A. Van den Broeck et all., 1983).

Катехоламины: повышение содержания эндогенных катехоламинов связывают с увеличением содержания в периферической крови нейтрофилов и лимфоцитов, а также с изменениями их мобилизации и разрушения. Большую часть лимфоцитов, включающихся в циркуляцию при гиперкатехоламинемии, именуют «стрессовыми лимфоцитами», так как функционально и морфологически они отличаются от нормальных популяций. При этом снижается процент Т-лимфоцитов хелперов при сохраняющемся проценте супрессоров (Г.М. Соловьев с соавт.,1987).

Гиперкатехоламинемия вызывает активацию перекисного окисления липидов с накоплением их гидроперекисей. Последние обладают способностью повреждать биологические мембраны – изменять их проницаемость, способствуют их ферментации и разрушению. В результате происходит повреждение важнейших регуляторных механизмов жизнедеятельности клетки: нарушаются рецепторная и транспортная функции мембран, контактные свойства клеточных поверхностей (К.П. Балицкий, Ю.П. Шмалько, 1983, А.В. Мещеряков с соавт., 1990).

В то же время имеются сообщения, согласно которым реакции на болевые раздражения и эмоциональное напряжение, сопровождающиеся активным выбросом адреналина в кровь, вызывают усиление иммунологических ответов (Ю.А. Макаренко, Е.П. Фролов, 1972).

Ангиотензин-II in vitro угнетает иммуноглобулин «G», опосредованно – розеткообразование бараньих эритроцитов.

Инсулин: лимфоциты имеют два вида функционально различных рецепторов для инсулина: гормональный рецептор для метаболических функций, находящийся на всех или на большинстве активированных лимфоцитов, и иммунологический рецептор (рецептор антител), расположенный на Т- и В-лимфоцитах специфических клонов для инсулина. Инсулин усиливает цитологический эффект сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Таким образом, влияние избытка катаболических и дефицита анаболических циркулирующих гормонов на иммунную систему несомненно. Отчетливое иммуносупрессивное действие оказывает АКТГ и КС. Действие непосредственно катехоламинов и ангиотензина-П на различные механизмы функционирования иммунной системы требуют дальнейших исследований. Однако бесспорно влияние катехоламинов как мессенджеров в цепи метаболических реакций, приводящих к повышенному выбросу КС. СТГ, наоборот, оказывает иммуностимулирующий эффект. Дефицит инсулина и, как следствие, нарушение утилизации глюкозы также вызывают иммуносупрессивное действие (В.П. Гадалов, 1985).

Необходимо упомянуть об иммуносупрессивном действии некоторых лекарственных препаратов, используемых в хирургической практике. К ним относятся гликозаминогликаны или кислые мукополисахариды, которые синтезируются различными клетками организма (самый яркий представитель этого класса соединений – гепарин, широко используемый как антикоагулянт); антибиотики – тетрациклин, цефалоспорины, пенициллин и его полусинтетические аналоги и др.; нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, бутадион, анальгин, ибупрофен, делагил и др.); кортикостероиды.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.2.4.4. Способы коррекции нарушений иммунной системы

В целом, при исходно нормальном иммунном статусе и небольшом объеме операции, послеоперационная иммуносупрессия не имеет большого практического значения. Напротив, при исходном иммунодефицитном состоянии и обширных травматичных операциях она требует коррекции. Необходимо учитывать, что иммунный ответ на операционный стресс не изолирован и входит в комплекс нарушений гомеостаза в связи с наркозом и операцией. При этом имеют значение такие факторы, как недостаточность оксигенации, метаболические расстройства, нарушение функции почек, тяжелая анемия и др. Одной из наиболее частых причин иммунодефицита у хирургических больных является нарушение питания. Поэтому с целью профилактики послеоперационной иммуносупрессии, нормализации иммунного ответа при наличии снижения его до операции и улучшения прогноза следует производить всестороннюю коррекцию гомеостаза, уделяя особое внимание обеспечению адекватного питания уже в послеоперационном периоде. Необходимо строго индивидуально подходить к предоперационному назначению препаратов, влияющих на иммунитет.

После операции коррекция иммуносупрессии предполагает, прежде всего использование средств неспецифической иммуностимулирующей терапии, под которой понимаются всесторонняя коррекция гомеостаза, устранение ноцицептивных факторов (боль, страх, возбуждение), проведение адекватного парентерального питания. В ряде случаев коррекции гомеостаза может быть достаточно для нормализации иммунного ответа. Важным моментом является профилактика инфекции.

Профилактическое применение антибиотиков в хирургической практике широко дискутируется. В связи с тем, что последнее десятилетие ознаменовано выработкой устойчивой микрофлоры к антибиотикам в результате их широкого и длительного применения для профилактики и лечения инфекций, многие авторы предлагают новые схемы профилактической антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия цефалоспоринового ряда, которые вводят внутривенно по 1 г за час до операции, в конце операции и через 6 часов в течение 48 часов. Короткий курс профилактической антибиотикотерапии обусловлен тем, что он совпадает с периодом иммунодепрессии, вызванным операционным стрессом и наркозом. Прекращение же его исключает иммунодепрессию, вызываемую антибиотиками, и совпадает с началом периода нормализации иммунологических показателей.

Наряду с антибиотиками в профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений в последние годы стали применять метронидазол. Назначение его до операции с профилактической целью не требует применения антибиотиков после операции. По данным авторов данная профилактика позволяет снизить частоту гнойно-септических осложнений с 13,6 до 2.1 %.

Среди лекарственных препаратов, усиливающих защитные свойства организма, широкое применение нашли пиримидиновые производные – пентоксил и метилурацил. Они стимулируют лейкопоэз, повышают фагоцитарную активность лейкоцитов, потенцируют действие антибиотиков, стимулируют процессы заживления ран.

Большое значение в состоянии защитных сил организма имеет приобретенный иммунитет, поэтому повышение сопротивляемости защитных сил организма к хирургической инфекции путем искусственной иммунизации считают наиболее эффективным способом профилактики послеоперационных гнойных осложнений. Иммунизацию больных перед операцией проводят стафилококковым анатоксином, пассивный иммунитет усиливают введением гипериммунной антистафилококковой плазмы и антистафилококкового гамма-глобулина.

Одним из способов стимуляции синтеза антител при иммунизации является применение одновременно с антигеном специфических веществ – адъювантов, которые оказывают усиливающее действие на иммуногенез. Клиническое применение получил бактериальный полисахарид продигиозан, значительно активирующий функцию иммунной системы и способствующий процессам заживления ран.

Наряду с общепринятыми и широко применяемыми в клиниках иммуностимуляторами, относящимися к группе биогенных препаратов (цельная кровь и ее компоненты, белковые препараты, кровезаменители), в последние годы используют целый ряд биологических и фармакологических иммунокорригирующих средств у больных с различной острой и хронической хирургической патологией.

Одним из наиболее эффективных иммуностимулирующих средств, в настоящее время внедренным в клиническую практику, является препарат полипептидной природы, выделенный из тимуса телят, Т-активин. Исследования показали, что эффект Т-активина при различной тяжести заболевания неоднороден и зависит, прежде всего от исходных показателей иммунитета.

Ведутся работы по изучению В-активина, действие которого направлено на зрелые антителопродуценты, что вызывает интенсивную выработку антител.

Как о иммуностимуляторах химической природы, применяемых в клинической практике, в последние годы стали говорить о левомизоле (декарис) – препарате, используемом в качестве антигельминтного средства, и об отечественном антилепрозном препарате диуцифоне. Левомизол можно успешно применять для борьбы с инфекциями при развитии вторичного иммунодефицита, он способствует усилению фагоцитарной активности лейкоцитов, стимулирует клеточный иммунитет за счет торможения Т-супрессоров.

Из физико-химических методов воздействия на организм для повышения функциональной активности иммунной системы к хирургической инфекции и операционной травме, профилактике послеоперационных осложнений и их лечению используется энергия ультрафиолетового спектра излучения. Исследования показали, что УФО крови сопровождается прежде всего физиологическими изменениями в системе крови. Оно приводит к нормализации ее реологических свойств, происходит коррекция кровообращения на всем протяжении сосудистого русла, увеличение кислородной емкости крови, повышение ее иммунобиологической активности, проявляется стерилизующее действие УФО при септицемии у больных.

Проблема поиска новых методов, оказывающих не только детоксикационное, но и иммунокоррегирующее действие, остается до конца не решенной. Многими исследователями продемонстрирована высокая эффективность метода экстракорпоральной гемосорбции при лечении заболеваний, сопровождающихся снижением клинико-иммунологических показателей. Уже к концу вторых суток после экстракорпоральной гемосорбции на фоне положительных изменений в клинической картине заболевания отмечалась стойкая тенденция к увеличению соотношения иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, сопровождающаяся нормализацией формулы нейтрофилов, уменьшением моноцитоза, увеличением количества лимфоцитов и лейкоцитов.

Иммунокоррегирующие препараты делят на три группы: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты и заместительные иммунотерапевтические средства.

1. К иммуностимуляторам относят следующие лекарственные формы:

А) Химические. Левамизол, или декарис. При длительном применении необходим иммунологический контроль, потому что возможно развитие лейкопении и агранулоцитоза. Синтетический препарат отечественного производства полиоксидоний является высокоактивным активатором иммунитета с выраженными дезинтоксикационными свойствами. Он непосредственно активирует фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулирует антителообразование, оказывает иммунокоррегирующее влияние, повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов, снижая их токсичность.

Б) Средства, стимулирующие лейкопоэз. Натрия нуклеинат, лейкоген, пентоксил, метилурацил усиливают рост и размножение клеток, ускоряют заживление ран, оказывают противовоспалительное действие.

В) Биогенные препараты: спленин, взвесь и экстракт плаценты для инъекций. Пирогенал оказывает мощное иммуностимулирующее действие на неспецифические звенья иммунной системы и способствует лучшему проникновению химиотерапевтических средств в очаги поражения. Тималин, продигиозан, Т-активин, миелопид также являются активными иммунокорректорами.

2. К иммунодепрессантам, применяемым в медицинской практике, относят следующие препараты: преднизолон, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин-А и др.

3. Заместительная иммунокоррегирующая терапия проводится иммуноглобулином и гамма-глобулином человеческим нормальным, антистафилококковым донорским гамма-глобулином.

В настоящее время отдается предпочтение комплексному методу профилактики и лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений, включающему, наряду с иммунокоррекцией и иммунизацией, применение антибиотиков и хирургических методов. Очевидно, что большие перспективы открываются у еще мало изученной целенаправленной иммунокоррекции препаратами тимуса и костного мозга – Т- и В-активинами, физико-химических методов – УФО и лазерного облучения крови (ЛОК) с последующей реинфузией, гемо- и лимфосорбции, плазмафереза, уже сейчас дающих неплохие результаты в профилактике и лечении гнойной хирургической инфекции и сепсиса. Весьма эффективным является использование метода экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) иммунофаном. Иммунологическая коррекция медиаторов сепсиса – ещё один новый подход к сокращению гнойно-инфекционных осложнений и смертности (И.П. Назаров с соавт., 1994-1999; Ж.Н. Кокоулина, 1998). Однако данные методы ещё не нашли широкого применения в практике.

Анализ литературы позволяет сделать вывод, что анестетики и анестезия не безучастны к состоянию иммунной системы, поэтому при операционной травме задача анестезиолога состоит в выборе такого варианта анестезиологической защиты, который бы отвечал тяжести оперативного вмешательства и приближался к понятию адекватной анестезии. Препараты, используемые для премедикации, в основном оказывают незначительное действие на иммунитет, а эффективная премедикация, предупреждая эмоциональный стресс, благоприятна и с точки зрения состояния иммунного гомеостаза. Среди факторов, определяющих иммунореактивность больных, одно из ведущих мест занимает анестезиологическое обеспечение – адекватная премедикация, правильный выбор метода анестезии, разумное сочетание компонентов анестезии. Это подтверждает концепцию о том, что частота и тяжесть послеоперационных инфекционных осложнений зависит от особенностей и адекватности проведенной анестезии (В.А. Гологорский с соавт., 1988; И.П. Назаров, 1983, 1984, 1999).

Известно, что степень угнетения реактивности лимфоцитов и клеточного иммунитета обнаруживает обратную корреляционную связь с кортизоловой реакцией на операционную травму в условиях наркоза. Это заставляет некоторых авторов делать вывод, что нарушение функции иммунитета является результатом нейрогуморальной реакции в виде повышения уровня адренокортикостероидов и катехоламинов на хирургический стресс. Следовательно, можно предположить, что целенаправленная антистрессорная терапия адреноганглиолитиками будет в определенной мере предотвращать нарушения иммунитета. Однако исследования в этом направлении только начинаются (И.В. Лян, А.И. Евтюхин, 1992; И.П. Назаров с соавт., 1989, 1990, 1996, 1999).

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.3. Методы защиты больных от хирургической и анестезиологической агрессии

1.3.1. Методы преднаркозной медикаментозной подготовки больных

Значительную роль в предотвращении психоэмоционального напряжения, как перед анестезией, так и во время вводного наркоза играет премедикация.

Преднаркозную подготовку применяют с 1850 г. и связывают этот факт с именем Lorenco Bruno из Турина (В.Н. Цибуляк, 1983), использовавшего морфин для премедикации. Далее стали сочетать наркотический анальгетик с ваголитиком. Атропин устраняет мускариновый эффект ацетилхолина путем конкуренции в области мускариновых рецепторов. Он не влияет на выделение ацетилхолина в области холинергических нервных окончаний. В терапевтических дозах атропин может в начале снижать частоту ритма сердца как частичный агонист ацетилхолинового типа либо как стимулятор центра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Затем развивается тахикардия, особенно у лиц молодого возраста с высоким тонусом блуждающего нерва (В.Н. Цибуляк, 1983). Сердечные аритмии возникают редко. Атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. Он снижает секреторную активность желез полости рта, носа, глотки и бронхов. Данный препарат уменьшает моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Он устраняет спазмогенный характер морфина на кишечник (Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986). Все перечисленные свойства, а также блокирование рвотного центра и уменьшение вагальных рефлексов на ларингоскопию, интубацию трахеи, раздражение брыжейки при абдоминальных операциях заставляет прибегать к введению ваголитиков (D.M. Coventry et al., 1987).

В дальнейшем, учитывая, что многие наркотические анальгетики, ингаляционные и неингаляционные анестетики, операционная травма способствуют выделению биологически активных веществ (гистамин, кинины), к вышеуказанным препаратам присоединили антигистаминные. Особенно широкое применение в премедикации нашли антигистаминные препараты, действующие на Н1-рецепторы. Они предотвращают бронхоспазм, вазодилятацию и образование отека под воздействием гистамина. Большинство антигистаминных препаратов оказывает холинолитическое и серотонинолитическое действие (Л.А. Горячкина с соавт., 1987). Таким образом, сформировалась первая, наиболее распространенная и просуществовавшая до наших дней схема преднаркозной медикаментозной подготовки: наркотический анальгетик — ваголитик — антигистаминный препарат.

Эта премедикация не обладала достаточным седативным эффектом, но направление было выбрано правильное. Оно имело целью подавление нежелательных реакций организма на подкорковом уровне в ответ на болевые и другие воздействия. Конечно же, с препаратами всего лишь трех групп решить все задачи премедикации было невозможно, но других медикаментов, которые влияли бы на нейровегетативную активность, на данном этапе не было.

С появление барбитуратов и малых транквилизаторов в разработке схем премедикации взяла верх линия максимальной седации. Под воздействием седативных средств и сильного анальгетика достигался эффект центральной релаксации с психическим и эмоциональным безразличием к окружающей обстановке, отсутствие чувства страха и тревоги. Эти препараты, избирательно воздействуя на таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию и гамманейроны, вызывают состояние психической индифферентности, подавление моторной активности и анальгезию без наступления наркотического сна (А.А. Бунятян с соавт., 1983; А.А. Папин с соавт., 1985; А.Э. Пионтек, Н.С. Давыдова, 1985; L. Manehikanti et al.,1987). Появились работы о снижении концентрации ГКС в крови больных после введения седуксена (Н.И. Сергиенко с соавт., 1986).

Однако опыт применения данных препаратов в указанных схемах премедикации показал, что они могут вызывать депрессию дыхания, а это, в свою очередь, гипоксию и метаболический ацидоз (А.П. Катушкин, 1987; F. Clergue et al.,1981). Неспособные уменьшить гипердинамическую реакцию кровообращения барбитураты и малые транквилизаторы сами вызывают кардиодепрессию и нарушение микроциркуляции (А.Н. Безпальчий с соавт., 1985; В.Я. Орлов с соавт., 1988; В.А. Цветков с соавт., 1988; U. Klotz, 1988). Премедикация промедолом, атро-пином и седуксеном (диазепамом) не способна предотвратить активацию гормонального звена, что выражается в повышении концентрации катехоламинов, АКТГ, кортизола, АДГ, СТГ, гормонов щитовидной же-лезы, инсулина и глюкозы (Т.М. Дарбинян с соавт., 1982; Т.Ф. Григоренко с соавт., 1986; В.Я. Шибанов с соавт., 1987; H.A.Adams et al., 1987). Обращает на себя внимание тот факт, что даже при внешнем спокойствие в период между премедикацией и вводным наркозом концентрация адреналина увеличивается на 40 % (D.Fell et al., 1985). Это свидетельствует о том, что даже при блокаде психоэмоционального напряжения премедикации разбираемого вида не предупреждают развитие стрессовой гиперреакции по другим каналам. Попытки унифицировать, оптимизировать состав прописей и изменить пути введения препаратов не принесли желаемых результатов: эффективные в одних случаях – они бесполезны в других (В.Н. Цибуляк, 1983; Т.М. Дарбинян с соавт., 1990; И.П. Назаров с соавт., 1999; L. Monin et al., 1986; M. Ranbord et al., 1986).

Новейшие достижения фармакологии и патофизиологии к середине 60-х годов позволили создать новый метод внутривенного обезболивания – нейролептанальгезию (J.De Castro, 1970). Это было революцией в анестезиологии и хирургии, так как значительно расширялись практические возможности для врачей той или другой специальности. Метод смог соединить в себе три основных компонента анестезии: центральная анальгезия (достигалась за счет применения фентанила), седация (за счет нейролептика дроперидола), но самое главное, обладая слабым альфа-адреноблокирующем эффектом, дроперидол мог значительно усилить нейровегетативную защиту (А.А. Бунятян с соавт., 1972; М.Н. Кузин с соавт., 1976). Но со временем выяснилось, что классический метод НЛА, наряду с преимуществами, имеет ряд недостатков (В.М. Егоров, В.К.Козин, 1978; Н.А. Осипова, 1987). Дроперидол, будучи слабым альфа-адренолитиком, в основном влияет на венозный сегмент сердечно-сосудистой системы и вследствие этого не всегда способен предупредить увеличение сосудистого сопротивления артерий (Ю.В. Андреев с соавт., 1988).В то же время, имеются указания на кардиодепрессивный эффект нейролептика (S.Reiz et al., 1981). Анализируя ряд работ (А.У. Лекманов с соавт., 1988; Г.П. Тихонова, 1988), мы обнаружили, что данный препарат может вызывать гипердинамическую реакцию кровообращения с нарушением микроциркуляции, что влечет за собой угнетение органного кровотока с нарушением функций, особенно печени и почек (С.А. Анкудинов с соавт., 1988; В.Г. Васильков с соавт., 1988; А.А. Ложков, 1988; В.А. Спирин, Н.М. Хоменко, 1988; А.А. Тогайбаев с соавт., 1988; G. Cermele et al., 1986). Кроме этого, дроперидол способен вызывать экстрапирамидные реакции (B.M. Melnick, 1988). Существует большое количество публикаций, которые прямо свидетельствуют, что данный препарат как в премедикации, так и во время анестезии не в состоянии бороться со стрессорными реакциями. Применение НЛА не предупреждает повышение концентрации бета-эндорфиноподобной иммунореактивной плазмы, катехоламинов, кортизола, альдостерона, АКТГ, инсулина, С-пептида и сахара (В.А. Аркатов, В.А. Лазаркевич, 1977; И.Г. Жданов, 1988; В.Л. Лезин, 1988; Х.Х. Хапий с соавт., 1988; B.V. Bormann et al., 1983; K.H. Altemeyer et al., 1983;C. Launo et al., 1985; M. Jamashita et al., 1985). Таким образом, использование нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов и НА не решает задач полноценной премедикации. В связи с этим, вероятно, следует согласиться с авторами (В.Н. Цибуляк, 1983; В.А. Аркатов, А.Я. Артанов, 1986), которые утверждают, что нужно подвергнуть ревизии основной принцип: цель премедикации – максимальная седация. Учитывая, что предоперационная ситуация, вводный наркоз, ларингоскопия и интубация трахеи запускают неспецифический стрессорный механизм с последующим развитием целого ряда неблагоприятных и патологических сдвигов, можно предположить перспективным включение в преднаркозную медикаментозную подготовку антистрессорных средств, способных предотвращать излишние реакции САС и надпочечников.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.3.2. Методы зашиты больных от операционной агрессии

Методы защиты больных от хирургической агрессии разрабатыва-лись и совершенствовались в течение всего времени применения общей анестезии. Еще в 1850 г. Lorenco Bruno из Турина использовал морфий для премедикации. С тех пор методы премедикации и анестезии активно разрабатываются. С целью более полноценной защиты больных от операционной травмы в разные годы предлагались и использовались: комбинированная анестезия, потенцированная анестезия, НЛА, диссоциативная анестезия (Ф.Ф. Белоярцев, 1977). Однако наряду с положительными качествами всем им присущи определенные недостатки, не позволяющие добиться идеальной защиты больных. Так, по мнению Г.В. Гуляева с соавт. (1977), один из лучших современных методов анестезии – НЛА не обеспечивает адекватной анестезиологической защиты. Кроме того, дроперидол оказывает угнетающее влияние на сократительную способность миокарда (В.С. Черников с соавт., 1992). Не подавляет полностью операционного стресса сочетание фторотана и НЛА, а также фторотана с кетамином (В.Ф. Сташук, 1974; И.А. Фрид с соавт., 1976; Г.А. Шифрин с соавт., 1988).

Многие наркотические вещества блокируют нервные субстраты, поддерживающие состояние бодрствования, но существенно не затрагивают ноцицептивную сенсорную систему и процессы интеграции болевых реакций (Ф.Ф. Белоярцев, 1977; Н.А. Осипова с соавт., 1990; А.А. Зайцев, 1991). Даже при глубоком наркозе определенная порция болевой импульсации из операционной раны может поступать в ЦНС и вызывать вегетативные реакции, проявляющиеся спазмом сосудов, нарушением микроциркуляции, уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду, метаболическим ацидозом, снижением диуреза. Данные изменения постоянно встречаются при операциях, проводимых под общим обезболиванием, и расцениваются как «недостаточная анестезия» (Ф.Ф. Белоярцев, 1974; И.П. Назаров, 1983).

Еще Л.А. Орбели (1966) говорил, что “первым звеном, на которое должно быть направлено воздействие, является аппарат болевой чувствительности. Если не ликвидировать болевое ощущение, то успеха добиться нельзя”. Однако во многих случаях этого может оказаться недостаточно, надо воздействовать на симпатические узлы, устранять ненормальности в адаптационно-трофическом приборе. Взгляды выдающегося отечественного физиолога стали прочным достоянием современной науки. Так, Ю.Н. Шанин (1982) отмечает, что избирательная и управляемая анальгезия является сердцевиной анестезиологического пособия, залогом успешной защиты структуры и функций жизненно важных систем организма во время и после операции.

Важную роль в предотвращении психоэмоционального напряжения, как перед анестезией, так и во время вводного наркоза, играет премедикация. Предложено много прописей и схем премедикации, однако существующие ныне схемы премедикаций не в полной мере отвечают предъявляемым к ним требованиям и часто оказываются несостоятельными (В.Н.Цибуляк, 1983; А.Н.Безпальчий с соавт.,1985; И.П. Назаров с соавт., 1988; А.А. Попов, 1991).

Современные методы общей анестезии на основе наркотических анальгетиков полностью не предотвращают связанные с операционной травмой гемодинамические, метаболические и эндокринные реакции организма, что приводит к нарушению гомеостаза во время операции и, особенно, в ближайшем послеоперационном периоде (Н.А. Осипова с соавт., 1990; Ю.Д. Игнатов, А.А.Зайцев, 1991). Опиаты и опиоиды, за-нимающие ведущее место среди многообразных болеутоляющих средств, обладают высоким наркогенным потенциалом, симпатико-активирующей активностью, вызывают депрессию дыхания.

В последнее время в медицине получили широкое применение фи-зические методы воздействия на организм больного. Среди них с целью повышения качества защиты больных от операционного стресса предлагается использование во время операции в комплексе анестезии низко интенсивного гелий-неонового лазера (И.П. Назаров с соавт., 1990; М.Я. Авруцкий с соавт., 1991, 1992). Полученные авторами данные позволяют говорить о перспективности дальнейшего исследования и применения лазерного излучения в качестве компонента анестезиологической защиты.

Проведение современного наркоза предполагает дополнение его средствами, не обладающими наркотическим действием (И.П. Назаров, 1973, 1983; А.А. Бунятян, 1983; Р.М. Баевский с соавт., 1984).

Говоря о методиках защиты больных от операционной травмы, нельзя не сказать о сочетании общей анестезии с ганглионарной блокадой (Г.А. Шифрин, 1964, 1967; С.М. Полюхов с соавт., 1969; И.П. Назаров, 1973). Ганглиоплегия методом тахифилаксии к гипотензивному действию ганглиолитиков (Г.А. Шифрин, 1964) не требует дополнительной инфузии вазопрессоров, предупреждает снижение АД, нормализует периферическое кровообращение и не влияет на ганглиоблокирующую активность применяемых средств.

И.П. Назаровым (1973) предложен метод продленной ганглионар-ной блокады с нормотонией (ПГБН). Данная методика предусматривает применение ганглиолитиков до, во время и после операции. Этим достигается более полная защита больных от хирургической агрессии и стрессорной реакции с гиперфункцией САС и надпочечников. Однако следует отметить, что не один ганглиоблокатор не действует избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводит к возникновению побочных реакций. Вызывая вегетативную денервацию, ганглиоблокаторы, вместе с тем, повышают реактивность адренергических и М-холинэргических систем, что способствует гипердинамическим проявлениям со стороны сердечно-сосудистой системы (М.Д. Машковский, 1988).

Имеющиеся в литературе исследования по использованию симпа-толитического эффекта нейролептиков, работы по применению адрено-литиков до операции, на отдельных этапах операционного периода (В.В. Корхов, 1974; Г.А. Шифрин, 1989; С.Н. Лынев с соавт., 1989; И.П. Назаров с соавт., 1992; E.A. Moffitt, D.H. Sethna, 1986), а также после операции (А.С. Долецкий, 1986; Г.Ф. Войтехович с соавт., 1990) приводят к мысли, что более полноценную защиту больных от хирургической агрессии можно получить при сочетанном применении адрено- и ганглиолитиков.

Последние достижения фармакологии указывают на большое зна-чение в формировании болевой реакции, наряду с эндогенной опиоидной системой, неопиатных, в частности адренэргических механизмов, а также гуморальных процессов в оперируемых тканях (Н.А. Осипова с соавт., 1990; Ю.Д. Игнатов, А.А.Зайцев, 1991). В реализации анестезии, безусловно принимают участие адренергические системы ЦНС. На это указывают исследования, проведенные в эксперименте (А.А. Зайцев, 1990; D.P. Clongh, R.Hatton, 1981; P.M. Edelbrock et al., 1986) и клинике (Ю.Д. Игнатов, А.А. Зайцев, 1988, 1991; А.Д. Булганин с соавт., 1991). Как показали экспериментальные исследования, введение норадреналина в желудочки головного мозга вызывает болеутоляющий эффект, реализуемый на супрасегментарном уровне путем активации а2- адренорецепторов. При интратекальном введении норадреналина анальгетический эффект проявляется в связи с активацией а1- адре-норецепторов. Опиаты и общие анестетики мало влияют на указанные механизмы болевой реакции и не предотвращают связанных с ними расстройств гомеостаза. Не предотвращает полностью болевую им-пульсацию, а следовательно, развитие операционного стресса, и длительная перидуральная анестезия (Р.М. Баевский с соавт., 1984).

В этой связи, на основе концепции об адренэргической рецепции болевой чувствительности, перспективным представляется применение клофелина и других альфа-2 адреностимуляторов. Открытие рецепторов, проявляющих сродство к имидазолину, может положить начало синтезу веществ, селективно взаимодействующих с такими рецепторами, имеющих большую эффективность и безопасность для больного.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.3.3. Применение клофелина у хирургических больных

Продолжая поиск препаратов, обладающих стресс-протекторными свойствами, в последнее время анестезиологи все чаще стали обращаться к антигипертензивному препарату – клофелину (клонидину). Агонист центральных и периферических а2-адренорецепторов клофелин широко применяется в терапевтической практике для лечения эссенциальной гипертонии (В.Г. Пекарский, 1979; Е.В. Ерина, 1980; С. Загравски, 1977). Однако препарат имеет ряд других положительных эффектов, которые могут быть использованы в предоперационной подготовке, анестезии и интенсивной терапии у хирургических больных.

При внутривенном введении клофелин оказывает кратковременное периферическое а1-адреномиметическое действие, которое проявляется в повышении артериального давления. Однако, обладая высокой липофильностью, он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное а2- и а1-адреномиметическое действие, следствием которого является анальгезия, седация и симпати-коингибирующий эффект (антигипертензивное, гипотермическое, анти-гипоксическое действие) (А.Н. Ковалевский с соавт., 1988; А.Д. Булганин с соавт., 1990; А.А. Зайцев, 1990; М. Джабери, 1990; А.Н. Беркович, 1991; O. Calvillo, M. Chignone, 1986).

Анальгетический эффект клофелина обусловлен действием его на сегментарном уровне, но не связан с опиоидергическим механизмом, а формируется путем активации постсинаптических а1-адренорецепторов спинного мозга (T. Gordh et al., 1986). На супрасегментарном уровне анальгезия развивается за счет стимуляции центральных пресинаптических а2-адренорецепторов. Однако на этом уровне выявлено взаимодействие адренергических и опиатных систем, подтвержденное антагонизмом клофелина и налоксона, введенных в желудочки головного мозга (M.D.Hynes, J.K. Henderson, 1974), а также потенцированием анальгетического эффекта опиатов (В.А. Михайлович с соавт., 1994; I.R. Docherty, 1983).

Клофелин, кроме анальгетического действия, оказывает и выра-женный психоседативный эффект, имеющий существенное значение в устранении эмоционального напряжения в параоперационном периоде и ослаблении психо-эмоционального компонента боли и стресса (А.А. Зайцев, 1984; И.П. Назаров с соавт., 1988, 1991; Д.В. Островский, 1994). Болеутоляющий эффект клофелина может проявляться и в случаях, резистентных к опиатам (А.А. Хван, 1987).

Клофелин и другие а2-агонисты обладают выраженным антикалоригенным эффектом (АКЭ) у различных видов птиц и млекопитающих, включая человека, в связи с чем они снижают потребление кислорода организмом (В.И. Кулинский с соавт., 1984; И.А. Ольховский с соавт., 1985). В соответствии с этим клофелин значительно увеличивает устойчивость ко всем исследованным видам гипоксии: гипоксической, гиперкапнической, гемической и цитотоксической (В.И. Кулинский с соавт., 1987).

Клофелин отчетливо снижает эффекты катехоламинов. Стресс-протекторный эффект клофелина четко проявляется как в эксперименте, так и в клинике (И.П. Назаров с соавт., 1991, 1996, 1999; Д.В. Островский, 1994). Действуя на пресинаптические а2-адренорецепторы, он тормозит высвобождение катехоламинов из депо (И.В. Маркова, В.И. Калиничева, 1987; R.Martin et al., 1984). Отмечается также снижение концентрации циркулирующих катехоламинов, кортизола и гормонов щитовидной же-лезы, что приводит к стабилизации пульса, увеличению ударного и сердечного индекса, уменьшению ПСС и улучшению микроциркуляции (И.П. Назаров с соавт., 1988, 1991; Р.Н. Лебедева, О.В. Русина, 1990; Д.В. Островский, 1994). Даже однократное внутривенное введение клофелина приводит к уменьшению концентрации норадреналина и адреналина в крови. Несколько позже отмечается снижение уровня катехоламинов в моче (B. Horfelt et al., 1975).

По влиянию на артериальное давление отмечается двухфазность действия препарата. После парентерального введения наблюдается кратковременное повышение АД, связанное с возбуждением периферических а2-адренорецепторов, затем развивается стойкая гипотония. Поэтому, хотя некоторыми авторами и рекомендуется применение клофелина для лечения гипертонических кризов (Л.И. Данилов, 1981; U. Meining, N. Rindfleisch, 1975), по мнению Р.С. Сатоскар и С.Д. Бандаркар (1986), это не лучшее средство для их купирования. Механизм гипотензивного действия связан с возбуждением центральных адренергических нейронов, оказывающих тормозящее влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга (В.И. Метелица, 1980). Не исключен периферический компонент гипотензивного действия клофелина, обусловленный стимуляцией а2-адренергических окончаний симпатических нервных волокон (M.B. Murphy et al., 1984). Обращает на себя внимание брадикардия, снижение потребности миокарда в кислороде, артериальная гипотензия и в то же время увеличение сердечного выброса, возникающие под влиянием клофелина (А.В. Вальдман с соавт., 1978; А.А. Зайцев с соавт., 1988; И.П. Назаров с соавт., 1991; F.C. Renbi et al., 1970; U.J. Mroczek et al., 1973; Lund-Jochansen, 1974; Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986).

Снижая ПСС и агрегационную активность тромбоцитов, клофелин положительно влияет на микроциркуляцию и реологию крови. По данным Bock et al. (1986), клофелин не вызывает достоверных изменений объема циркулирующей крови, однако вследствие прямого действия на а-адренорецепторы печени и селезенки может способствовать включению депонированной крови в активную циркуляцию (В.И. Кулинский с соавт., 1985).

В экспериментах на животных (В.И. Кулинский с соавт., 1987), добровольцах (L.M.H. Wing et al., 1977) и в клинике отмечен четкий седативный эффект и потенцирование действия снотворных и наркоти-ческих средств вследствие действия клофелина на эндорфинные структуры мозга. Это позволяет снизить количество вводимых наркотических анальгетиков и анестетиков во время анестезии и в послеоперационном периоде на 30–50 % (В.И. Кулинский с соавт., 1988; И.П. Назаров, 1988; А.В. Тараканов, 1990).

Экспериментально доказано, что клофелин снижает желудочную секрецию, как базальную, так и стимулированную кофеином и этиловым спиртом. Это может быть дополнительным положительным фактором у пациентов с высоким риском аспирации желудочного содержимого (P. Bousguet et al., 1989).

Кроме того, стимуляция а2-адренорецепторов жировой ткани способствует снижению индуцированного стрессом липолиза и, следо-вательно, предупреждает токсические эффекты избытка неэстерифици-рованных жирных кислот. Введение препарата способствует снижению лактоацидоза и увеличению концентрации глюкозы в крови при сни-женном уровне инсулина, что улучшает энергетику головного мозга (А.Ш. Григорян с соавт., 1988; L.S. Finander et al., 1983; R.V. Johnson et al., 1986; J. Josselson, J.H. Salder, 1986). Защитное действие клофелина и других а2-агонистов при гипоксии может иметь большое значение у хирургических больных, т.к. во время обширных и продолжительных оперативных вмешательствах увеличивается кислородная задолжность крови, а у некоторых больных гипоксическое состояние наблюдается еще до операции под действием основного заболевания и сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и легких. Антикалоригенный эффект может быть важным механизмом второй – не стрессовой (гипоэргической) формой реакции на неблагоприятные факторы внешней среды и повысить к ним устойчивость (И.А. Ольховский с соавт., 1985; В.И. Кулинский с соавт., 1987).

В последнее время интерес анестезиологов к клофелину значительно возрос. Клофелин применяют у кардиохирургических больных и у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у онкологических больных (Н.А. Осипова с соавт., 1989), для снятия побочного адреностимулирующего эффекта кетамина (А.Ш. Григорян, А.В. Тараканов, 1988; Н.А. Осипова с соавт., 1989; А.В. Тараканов, 1991). Появились сообщения о включении клофелина в премедикацию (А.А. Попов, 1991), анестезию у больных пожилого и старческого возраста (О.А. Долина с соавт., 1991) при операциях на органах брюшной полости (С.А. Пасько, 1990; В.В. Рафинов, 1992), у ЛОР-онкологических больных (С.Г. Леушин, 1991). Показано, что клофелин позволяет оптимизировать анестезиологическое обеспечение нормальных и осложненных артериальной гипертензией родов (В.В. Абрамченко с соавт., 1994).

Универсальный характер болеутоляющего действия клофелина, его независимость от природы и локализации боли, пола, возраста больных, возможность использования при длительно протекающих болевых синдромах определяют успешность его применения и у других категорий больных. Показана целесообразность монотерапии клофелином и его комбинация с нейротропными средствами и не медикаментозными методами обезболивания в травматологии, у больных с вертеброгенными болями в клинике нервных болезней, в послеопераци-онном периоде после абдоминальных и торакальных операций (А.В. Амелин с соавт., 1988; К.А. Самойлов, С.Л.Жучков, 1988; И.П. Назаров с соавт., 1989; М. Джабери с соавт., 1989).

Высокая болеутоляющая активность клофелина отмечена у больных с острым инфарктом миокарда, у которых болевой синдром не ку-пировался нитратами и НЛА, более того, под влиянием клофелина от-мечено ограничение зоны некроза и предупреждение развития нарушений ритма (А.А. Зайцев с соавт., 1988; R.J. Zochowsky, W. Lada, 1978; M. Renard et al., 1986).

В середине 80-х годов появились первые зарубежные публикации, в которых высоко оценивался болеутоляющий эффект клофелина, введенного эпидурально или интратекально (A. Tamsen, T. Gordh, 1984; D.W. Gooms et al., 1985). Известно, что в регуляции гемодинамики при боли принимают участие структуры как головного, так и спинного мозга (А.А. Зайцев, Ю.Д. Игнатов, 1986; Е.Г. Богданов, 1989), причем вазомоторные механизмы спинного мозга могут иметь самостоятельное значение в управлении гемодинамикой. Эпидуральное введение клофелина во время и после операции обеспечивает более длительную анальгезию, позволяет значительно уменьшить дозу морфина (T. Gordh, A. Tamsen, 1978), тримекаина (А.Ю. Пащук, Г.С. Орлов, 1990) пиромекаина (В.И. Старшинов, В.А. Корягин, 1990) и не вызывает депрессии дыхания (M.El-Saury, T. Hallim, 1990), хотя может понижать системное АД (А.В. Тараканов, 1991). Важно подчеркнуть, что действие клофелина не связано с дополнительной активацией опиоидной системы и, следовательно, лишено нежелательных эффектов, характерных для опиатов (А.В. Тараканов, 1991).

Таким образом, имеющиеся данные в литературе свидетельствуют о перспективности использования клофелина у хирургических больных. Од-нако некоторые аспекты применения и эффекты клофелина остаются пока недостаточно изученными, в частности, не исследовано его влияние на объем циркулирующей крови у хирургический больных, недостаточно изучены возможности применения клофелина у больных с различным исходным состоянием кровообращения. Поэтому представляется целесообразной дальнейшая клиническая апробация клофелина на различных этапах анестезиологической защиты у хирургических больных с целью комплексной оценки влияния его на гемодинамику, волемию и степень стрессорной реакции, уточнения показаний и, возможно, противопоказаний к его применению.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.3.4. Применение даларгина у хирургических больных

Даларгин — синтетический опиоидный гексапептид, который представляет собой тирозил-2-аланинл-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат и является лей-энкефалином. Даларгин используют в сочетании с морфином, промедолом, а так же с местными анестетиками. Даларгин не вызывает зависимости, при его использовании не развивается тахифилаксия (или развивается очень медленно), и поэтому он пригоден к длительному применению. Кроме того, даларгин не относится к официальному списку наркотических и сильнодействующих веществ, доступен для покупки в широкой аптечной сети и не обладает нежелательными свойствами наркотических аналгетиков.

Даларгин рекомендуют вводить внутривенно — болюсно по 1 мг на этапе премедикации, в самый травматичный период операции, перед окончанием операции. Установлено, что течение анестезии с использованием даларгина в качестве дополнительного компонента наркоза в процессе выполнения обширных онкологических операций отличается стабильностью, отсутствием реакций кровообращения по величинам АД, ЧСС, показателям кортизола и уровню гликемии. Выход из наркоза пациентов, получающих даларгин в общей схеме обезболивания, не сопровождался мышечным гиперкинезом и нарушениями микроциркуляции, проявляющимися акроцианозом, холодными кожными покровами. Посленаркозная аналгезия сохранялась до 4±0, 5 часов. Некоторые другие сведения о даларгине и методиках его применения будут приведены в главах 11-13.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

1.3.5. Ганглиоблокаторы, адренолитики, дезагреганты и их применение у хирургических больных

Основой развития фармакологических методов воздействия на вегетативные центры стало открытие химической природы нервного возбуждения. Медиатором, участвующим в передаче импульсов между окончаниями преганглионарных волокон и ганглионарными клетками, является ацетилхолин (Н.Н. Беллер с соавт., 1986). Вегетативные ганглии, а также альфа- и бета-адренорецепторы ганглионарных нейронов, являются важнейшим звеном в передаче патологических стрессорных импульсов (Р.Н. Лебедева, О.В. Русина, 1990). Поэтому использование у хирургических больных препаратов, которые непосредственно действуют на эти структуры, является вполне логичным (О.М. Авакян, 1988).

Фармакологическое действие ганглиолитиков ( ГЛ ) осуществляется в синапсах вегетативных ганглиев. Вегетативные ганглии являются не только промежуточными этапами центробежных влияний, но и периферическими центрами истинных вегетативных рефлексов, дуга которых состоит из симпатических, соединяющихся в ганглии, афферентных и эфферентных нейронов (И.А. Булыгин, 1964).

Влияние ГЛ на ЦНС выражено незначительно (Ю.Н. Шанин, 1955), они практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и не угнетают ЦНС (K. Nador, 1960). Однако исследования И.М. Шарапова (1960) выявили влияние пентамина на Н-холинореактивные структуры ЦНС. По данным некоторых авторов (Б.Г. Егоров, Э.И. Кандель, 1956), ГЛ оказывают профилактическое и терапевтическое влияние на отек и набухание мозга у больных при нейрохирургических вмешательствах. Ганглиолитики не оказывают существенного влияния на время наступ-ления и продолжительность наркоза, но потенцируют действие наркотических веществ (И.К. Деденко с соавт., 1975; П.К. Дьяченко, Б.И. Лобач, 1977).

Как известно, каротидной зоне отводится одно из важных мест в регуляции сердечно-сосудистой деятельности и других функций. Воздействие ГЛ на Н-холинореактивные структуры приводит к выключению синокаротидных хеморецепторов. Важно отметить, что ГЛ блокируют только рецепторы, чувствительные к стимуляторам (ацетилхолин, цитезин и др.), но не затрагивают рецепторы, чувс-твительные к недостатку кислорода. Это позволяет предупредить неблагоприятные рефлекторные нарушения гемодинамики и в то же время сохранить компенсаторные реакции на гипоксию (З.И. Веденеева, 1955; П.П. Денисенко, 1959).

Ганглиолитики вызывают отчетливое повышение гликогена, адено-зинполифосфатов и креатининофосфатов в миокарде (И.А. Држевецкая, Н.Н. Транквилитати, 1973). Одним из свойств ГЛ является способность вызывать выраженные изменения в системе кровообращения. По мнению большинства авторов, ГЛ вызывают уменьшение периферического сосу-дистого сопротивления (ПСС) и снижение АД (М.Я. Авруцкий с соавт., 1982; В.И. Азаров, 1987). Г.А. Шифрин (1974) считает, что причиной артериальной гипотонии, кроме периферической вазодилятации, является снижение сердечного выброса за счет уменьшения венозного возврата. В противоположность этим данным, В.А. Аркатов и В.А. Лазаркевич (1977) показали, что применение бензогексония увеличивает сердечный выброс и ОЦК. По мнению А.П. Кирилюк (1977), в основе артериальной гипотонии, вызываемой пентамином, лежат различные гемодинамические механизмы. По соотношению между сердечным выбросом крови и ПСС можно выделить три патогенетические формы гипотензии: сосудистую, сердечную и смешанную, которые сменяют друг друга в различные периоды действия ГЛ. Для исключения ненужного и даже вредного гипотензивного действия ГЛ предложено несколько методик ганглиоплегии с нормотонией (В.М. Виноградов с соавт., 1962; Г.А. Шифрин, 1964; И.П. Назаров, 1973, 1982).

Прерывая поток импульсов в вегетативных ганглиях, ГЛ создают условия, при которых сердечно-сосудистая система почти полностью отключена от влияния ЦНС и сохраняет стабильность гемодинамических показателей при самых травматичных оперативных вмешательствах (А.З. Маневич с соавт., 1972; Б.Н. Зырянов с соавт., 1982; И.П. Назаров, 1973, 1982, 1999).

Ганглиолитики блокируют вегетативные ганглии и тем самым устраняют воздействие холинергических раздражителей. Выработка ацетилхолина и его активность под действием ГЛ не уменьшается (С.В. Аничков, 1958; М.Л. Беленький, 1958). Кроме того, они оказывают тормозящее влияние на Н-холинореактивные структуры других систем. Так, пентамин и бензогексоний в дозе 1 мг/кг обладают отчетливым тормозящим влиянием на хромафинную ткань надпочечников, следствием чего является уменьшение выброса их гормонов в кровь (Л.П. Бакулева с соавт., 1973; И.П. Назаров, 1981). При этом они не действуют на свободный адреналин и норадреналин. Ганглиолитики уменьшают выделение 17-окси-кортикостероидов, что показано в работах В.Н. Виноградова с соавт. (1962), С.М. Полюхова с соавт., (1969), И.П. Назаров (1981). Анестезия с ГЛ практически исключает чрезмерную активность САС и возможность ее истощения (С.М. Сеит-Умеров, 1969; И.П.Назаров, 1996, 1999).

Применение данных препаратов приводит к снижению функции щитовидной железы. Введение гексония сопровождается значительным снижением основного обмена и потребления кислорода (М.М. Ковалев, Б.Д. Чекпак, 1975). ГЛ существенно влияют на обменные процессы, находящиеся под влиянием вегетативной иннервации. Гексоний, блокируя ганглии, защищает ткани от чрезмерного потока импульсов, нарушающего белковый обмен, эффективно защищает от нейрогенных дистрофий слизистую оболочку желудка, сердечную мышцу и печень (С.В. Аничков, 1974; И.С. Заводская, Е.В. Морева, 1981). Ганглиолитики не влияют на содержание гликогена и жира в печеночной ткани, а также липидов и глюкозы в крови, однако на фоне ГЛ повышается чувствительность к эндогенному инсулину, поэтому концентрация сахара в крови может понижаться (И.А. Држевская, Н.Н. Транквилитати, 1973; И.П. Назаров, 1981).

Вызывая уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД (С.В. Аничков, 1958; С.М. Полюхов, С.К. Сухотин, 1971; В.Л. Ваневский, В.И. Азаров, 1973, 1987), ГЛ при нормоволемии сохраняют достаточный венозный приток к сердцу, что отчетливо улучшает микроциркуляцию, оксигенацию тканей и показатели обмена веществ (В.Д. Малышев с соавт., 1978). Многие авторы (Б.С. Уваров, В.М. Виноградов, 1963; М.А. Цукерман, 1973; М.И. Гульман с соавт., 1986) подтверждают целесообразность применения ГЛ как средств защиты от шокогенной агрессии, однако, по мнению Л.В. Усенко и Г.А. Шифрина (1990), применение только ГЛ является недостаточным для предотвращения развития шокового процесса.

До настоящего времени не установлено, как влияют ГЛ на эффекты норадреналина, возбуждающего не только альфа- но и бета-ад-ренорецепторы ганглионарных нейронов. В то же время доказана спо-собность ГЛ усиливать констрикцию сосудов в ответ на стимуляцию симпатических постганглионарных нервов. Известно, что усиление вазоконстрикции связано не только с повышением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам, но и со способностью ГЛ увеличивать выделение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон (А.В. Вальдман с соавт., 1978).

Необходимо отметить, что ни один ГЛ не действует избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводит к возникновению побочных реакций. Так, по данным М.Д. Машковского (1978), вызывая вегетативную денервацию, ГЛ вместе с тем повышают реактивность адренергических и М-холинергических систем, что способствует гипердинамическим проявлениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Следовательно, одних ГЛ недостаточно для наиболее полного предупреждения гиперергической нейроэндокринной реакции, поэтому следующим шагом в плане устранения чрезмерных стрессорных реакций, на наш взгляд, является применение в преднаркозной медикаментозной подготовке адренолитиков (АЛ). Принцип непосредственного фармакологического воздействия на адренорецепторы эффекторной клетки не только обеспечивает разнообразные, узконаправленные изменения в функции органов, иннервированных симпатической нервной системой, но и позволяет непосредственно влиять на клетки и органы, не имеющие адренергической иннервации, но содержащие тот или иной подтип адренорецепторов (О.М. Авакян, 1988).

Устранить избыточное влияние симпатических нервов можно до-бавлением адреноблокаторов. Наиболее широкое применение в тера-певтической практике получили бета-адреноблокаторы. Они используются у больных с ИБС, инфарктом миокарда, нарушениями ритма (В.И. Метелица, 1980; Е.И. Чазов, 1982; Д.Ф. Чеботарев, 1982; А.В. Сумороков, В.С. Моисеев, 1986). Помимо специфического действия на бета-адренорецепторы, они оказывают мембраностабилизирующий эффект по типу местных анестетиков (Р.А. Хаурина, 1970).

Специфическое взаимодействие с в-адренорецепторами позволяет данным соединениям оказывать влияние дистальнее от рецептора или непосредственно на некоторые транспортные системы клеток. Правомочность таких предположений подтверждается результатами экспериментов с мелипрамином, способным оказывать воздействие как на пресинаптические процессы в центральных моноаминергических синапсах, так и на функциональное состояние постсинаптических рецепторных (адрено-, серотонино-, дофамино-, холинореактивных и др.) структур, принимающих участие в формировании ноцицептивных реакций (А.В. Вальдман с соавт., 1978). Наконец, блокируя влияние симпатической нервной системы, они препятствуют действию на организм, в частности на сердце, различных стресс-факторов (О.М. Авакян, 1988).

Если говорить о влиянии в-АЛ на сердце, то надо указать на такие положительные свойства, как обеспечение выраженной стабильности пульса и АД, уменьшение потребности миокарда в кислороде (ПМО2) и механической работы левого желудочка (МРЛЖ). Правда, при этом снижается УО сердца и МОС (В.А. Аркатов с соавт., 1986, 1988; A.M. Safnat et al., 1981). Антиаритмическое действие в-АЛ связывают с подавлением автоматизма синусового узла, замедлением проводимости и увеличением рефрактерности атриовентрикулярного узла (О.А. Авакян, 1988).

Как и другие вещества, действующие на эфферентное звено нервной системы, в-АЛ обладают антигипертензивным действием. Уменьшение сердечного выброса, снижение чувствительности барорецепторов, наличие центрального компонента действия, несмотря на некоторое усиление ПСС, вызывают гипотензивный эффект. Снижая болевую чувствительность, в-АЛ вызывают сонливость и заторможенность больного (Л.П. Чепкий, 1987). Применение данных препаратов не вызывает уменьшения ОЦК, несмотря на гипотензивное действие (А.В. Вальдман с соавт., 1978).

При рассмотрении взаимодействия в-АЛ с эндокринной системой обращает на себя внимание такой факт, что прием препаратов данной группы перед интубацией трахеи значительно уменьшает выброс кате-холаминов в кровь (Т.М. Дарбинян, Е.А. Дамир,1987). В процессы ренин -альдостероновой системы в-АЛ вмешиваются, уменьшая концентрацию ренина, альдостерона в крови больных и увеличивая концентрацию калия (В.М. Метелица, 1987; R.F. Bedford et al., 1981; E.P. Brass, 1982; J.K. Maryniak et al., 1987). Вышеуказанные препараты способствуют снижению концентрации глюкозы; помимо влияния на адренорецепторы в-АЛ ингибируют конверсию Т4 в Тз, не способствуя переходу Т4 в обратный Т3 (Е.Н. Горбань, 1988).

Сообщений о длительном планомерном применении бета-адреноблокаторов у хирургических больных немного. Имеются единичные сообщения о применении бета-адренолитиков с целью коррекции нарушений ритма и при избыточной тахикардии с нормальным или повышенным МОС. При введении бета-блокаторов в малых дозах наблюдается снижение ЧСС и увеличение УО, что приводит к перестройке гемодинамики на более выгодный энергетический режим без угнетения сократительной активности миокарда (А.С. Долецкий, 1986). Л.П. Чепкий с соавт.(1990) использовали обзидан и однозамещенный фосфат калия (КН2РО4) для коррекции кислородтранспортной функции крови при перитоните. В результате авторы пришли к выводу, что данные препараты позволяют значительно улучшить кислородное снабжение организма и оптимизировать течение послеоперационного периода. N. Bruiyn с соавт. (1987) выявили, что бета-блокаторы надежно защищают сердце от изменений ритма, возникающих под влиянием операционного стресса.

Учитывая благоприятное влияние, оказываемое препаратами данной группы на сердце, они все чаще находят применение в преднаркозной подготовке и во время анестезии у кардиохирургических больных и пациентов с повышенным операционным риском (В.А. Аркатов с соавт., 1977, 1988, 1989; И.П. Назаров с соавт., 1984; А.А. Попов, 1991). Так, по данным R.R. Edde (1981), использование в премедикации перед операцией на сердце пропранолола приводит к стабилизации пульса, что, по мнению Lalonen et al., (1983), позволяет защитить миокард от ишемии у кардиохирургических больных во время интубации трахеи. Magmusson et al., (1986) отмечают преимущество подготовки больных гипертонической болезнью метопрололом к наркозу. В последнее время в печати появились сообщения о применении в-АЛ во время анестезии с целью антиноцицептивной защиты (В.А. Аркатов с соавт., 1989; Г.А. Шифрин, 1989; Д.В. Островский, 1994).

Повысился интерес и к другой группе препаратов, действующих на симпатическую нервную систему – альфа-адреноблокаторам. Corvoisier с соавт. еще в 1953 г. для лечения тяжелого геморрагического шока предлагали применять малые дозы аминазина, а J.G. Converse и A. Bobba (1956) для предупреждения необратимого геморрагического шока рекомендовали использовать арфонад.

Имеются данные о применении а-АЛ в кардиохирургии. Чаще всего их используют для купирования артериальной гипертензии в пост-перфузионном периоде (J.R. Nocite, 1984). Однако появилось сообщение Б.А. Кузнецова, М.В. Затевахина (1984) о включении а-АЛ в анестезию во время операции на сердце с целью снижения дозы наркотических анальгетиков. Интерес к этим соединениям не случаен. Они являются высокоэффективными для лечения и профилактики заболеваний и состояний, основу которых составляет чрезмерное повышение симпатического тонуса, а-АЛ оказывают влияние на ЦНС путем блокады адренореактивных структур заднелатерального гипоталамуса и ретикулярной формации, не нарушая при этом условно-рефлекторной деятельности и не влияя на биоэлектрическую активность мозга.

Благоприятно действуют а-АЛ и на систему кровообращения – понижают АД, улучшают микроциркуляцию. Наиболее вероятным меха-низмом гипотензивного действия а-АЛ является их способность блоки-ровать адренореактивные структуры, находящиеся в стенках сосудов, благодаря чему уменьшается действие катехоламинов и происходит расширение сосудов (В.Г. Шаляпина с соавт., 1988).

Несмотря на благоприятное влияние, оказываемое на организм больных препаратами данной группы, применяются они во время анес-тезии, а тем более в премедикации и в послеоперационном периоде редко. До сих пор в клиниках чаще используют а-эффект нейролептиков, что, на наш взгляд, значительно суживает возможности анестезиолога в плане устранения чрезмерной нейрогуморальной реакции организма.

В последнее время была показана целесообразность комбинации двух видов АЛ (Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар, 1986). По мнению О.М. Авакяна (1988), перспективность совместного применения а- и в-АЛ вполне очевидна, поскольку блокада адренорецепторов одного типа приводит к рефлекторному стимулированию другого. Относительно умеренная блокада обоих подтипов адренорецепторов синергично приводит к понижению АД с минимальными физиологическими нарушениями, уменьшая риск спазма артерий и проявление других нарушений периферического кровообращения. Данная комбинация сильнее действует на катехоламины, циркулирующие в крови (Д.М. Патон, 1982). Первые клинические наблюдения подтверждают правильность этого направления (Т.М. Дарбинян с соавт., 1983, 1987; И.П. Назаров с соавт., 1984; А.С. Долецкий, 1986; Е.В. Волошенко, 1991; Д.В. Островский, 1994).

Исследования D.R. Derbyshire et al.(1983) и Nocite et al. (1983) показали, что раздельное введение адренолитиков разных подтипов не предотвращало гипердинамическую реакцию кровообращения на ларингоскопию и интубацию трахеи, а введенные вместе, они довольно быстро достигали своего эффекта. По мнению П.П. Голикова (1988), для предупреждения гиперергической реакции со стороны коры надпочечников также целесообразно сочетанное применение АЛ обоих подтипов. В литературе появились работы экспериментального характера (Е.Н. Горбань, 1988) о совместном использовании а-и в-АЛ с целью снижения чрезмерной активности щитовидной железы. Таким образом, именно сочетанное применение АЛ наиболее полно воздействует на гиперергическую стрессорную реакцию. Блокада адренорецепторов данными препаратами приводит к снижению ПСС с одновременным увеличением сердечного выброса. Последнее обусловлено увеличением венозного возврата к сердцу (А.В. Вальдман с соавт., 1978). Эти изменения гемодинамики свидетельствуют об улучшении сократительной активности миокарда (C. Majid, 1974). Сочетанное применение адренолитиков обеих групп позволяет уменьшить закономерную для альфа-адреноблокаторов тахикардию, уменьшить дозы используемых препаратов и получить более полную блокаду стрессорных реакций (И.П. Назаров с соавт., 1987, 1999).

Интерес анестезиологов к данной проблеме в последнее время значительно возрос и симпатическая блокада у хирургических больных находит все больше сторонников. Так, Г.Ф. Войтехович с соавт. (1990), применил симпатическую фармакологическую блокаду у детей в послеоперационном периоде для лечения динамической непроходимости кишечника. В работах И.П. Назарова (1984), С.Н. Лынева с соавт., (1989), А.Г. Шифрина (1989), П.А. Понкратова (1992), Д.В. Островского (1994) показана целесообразность антиноцицептивной защиты адрено- и ганглиолитиками во время операции. А.А. Поповым (1991) показана целесообразность включения адреноганглиолитиков в премедикацию, а Е.В. Волошенко (1991) отметил положительное влияние указанных препаратов на течение послеоперационного периода.

В ряде работ (В.И. Метелица, 1980; Н.П. Александрова с соавт., 1982; R. Muller, 1985; M. Schonharting, 1988) показана польза применения дезагрегантов для улучшения реологических свойств крови, сократимости и энергетики миокарда, нормализации микроциркуляции. Так, по мнению И.П. Назарова (1983), внутривенное введение курантила позволяет улучшить сократимость миокарда, реологические свойства крови, коронарное кровообращение и снизить потребность миокарда в кислороде.

Для лечения расстройств микроциркуляции оказалось целесооб-разным применение компламина, который расширяет артериолы и вену-лы, и, снижая уровень фибриногена в крови, оказывает гипокоагуля-ционное действие. После его введения отмечается тенденция к улучшению фазовой структуры систолы обоих желудочков сердца, наблюдается снижение систолического давления, увеличение кровенаполнения конечностей (В.И. Метелица, 1980).

Для улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции с успехом может быть использован трентал. Он стимулирует образование АТФ в эритроцитах, увеличивает их эластичность и таким образом снижает вязкость крови (Н.П. Александрова, Е.В. Петухов, 1979). Терапевтическая активность препарата определяется также уменьшением ПСС, сопровождающегося увеличением УО и МОС без изменения частоты сердечных сокращений, тормозящим действием на процесс агрегации тромбоцитов (И.П. Назаров, 1983; А.А. Циганий, А.И. Кваша, 1988).

Улучшить текучие свойства крови, увеличить ОЦК можно такими общеизвестными реологически активными препаратами, как реополиг-люкин, альбумин, гемодез и др., которые давно и успешно применяются в хирургических клиниках (О.К. Гаврилов, 1980; В.А. Климанский, Я.А. Рудаев, 1984; В.А. Журавлев с соавт., 1985; Е.А. Вагнер с соавт., 1986). Однако совместное их применение с адреноганглиолитиками у хирургических больных изучено недостаточно.

Учитывая выше сказанное, представляется целесообразным дополнение общей анестезии антистрессорной терапией с использованием клофелина, адренолитиков, ганглиоблокаторов и дезагрегантов. В тоже время, многие стороны влияния этих стресс-протекторов на организм хирургических больных изучены недостаточно. Не исследовано их влияние на волемию, не изучалось их применение у больных с желудочно-кишечными кровотечениями при имеющемся дефиците ОЦК, у пожилых и старых больных, у больных с высоким операционным риском. Требуются дальнейшие исследования о возможности применения стресс-протекторов у хирургических больных при имеющейся артериальной гипотонии.

В начало 1-й главы Перейти к содержанию монографии

РЕЗЮМЕ:

Имеющиеся данные в литературе позволяют сделать вывод, что комплекс ответных реакций организма на предоперационную ситуацию, хирургическую травму, кровопотерю и анестезию вызывает в организме качественно новое состояние, которое с известным допущением можно назвать хирургическим стрессом. При этом данное состояние является неспецифической естественной защитной реакцией организма на агрессивное внешнее воздействие, реализующееся в рамках общего адаптационного синдрома. Мобилизация защитных сил необходима не только на время операции, но и на более продолжительный послеоперационый период.

Однако ответные реакции организма в подавляющем большинстве носят гиперергический характер и в результате из приспособительных становятся патологическими, приводя к срыву адаптации, что проявляется в периферической вазоконстрикции и нарушении микроциркуляции, патологическом депонировании крови, активацией перекисного окисления липидов, нарушении метаболизма и функций многих органов и систем.

Значит целесообразно нацелить анестезиологическую защиту не на полную ликвидацию реакции напряжения, а на ее разумное сглаживание, устранение гиперергических реакций и их патологических последствий. Однако существующие в настоящее время методы анестезии далеко не всегда оказываются адекватными, а достаточно эффективной и надежной во всех случаях системы антистрессорной защиты еще не разработано.

Все выше сказанное показывает, что разработка методов защиты организма от хирургической агрессии, торможение неблагоприятных проявлений общей реакции организма на комплекс стрессорных воздействий в дооперационном периоде, во время операции и в ближай-шем послеоперационном периоде является актуальной задачей.

Можно предположить улучшение анестезиологической защиты больных, включив в комплекс анестезии и интенсивной терапии агониста а2-адренорецепторов клофелина, нейропептида – даларгина, также комплексной антистрессорной терапии с использованием ганглиоблокаторов, альфа- и бета-адренолитиков, дезагрегантов. Этому вопросу и посвящены следующие главы книги.

Введение / Глава 1 / Следующая глава

В.П. Сметник

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Успехи фундаментальных наук последнего десятилетия позволили по-иному оценивать жировую ткань, играющую важную комплексную роль в организме. Большое значение имели открытия, посвященные изучению функции адипоцитов и фибробластов жировой ткани, в которых синтезируются гормоны, пептиды и другие биологически активные вещества, оказывающие на метаболизм и сердечно-сосудистую систему ауто-, пара- и эндокринные воздействия.

Ключевой вазоактивной субстанцией, продуцируемой фибробластами жировой ткани, является лептин − важный регулятор потребления пищи. Благодаря лептину происходит диалог между жировой тканью и гипоталамусом.

Характер распределения жира у женщин в основном определяется гормонами половых желез и коры надпочечников, важную роль играет конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани.

Для репродуктивной системы женщины существуют три основных периода «испытаний», которые характеризуются тремя «М»:

− менархе

− менструации

− менопауза.

Также важными испытаниями являются беременность и роды. Именно в эти периоды важны оптимальное физиологическое взаимоотношение между жировой тканью и половыми гормонами.

В период полового созревания триггером менархе и установления циклической функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы является «критическая» масса тела, которая составляет 46-47 кг. При ожирении возраст менархе чаще снижается до 9-11 лет. При дефиците массы тела происходит задержка полового развития, сопровождающаяся поздним менархе или первичной аменореей.

В пубертатном периоде повышается чувствительность к лептину. Низкий уровень лептина − это сигнал о недостаточности жира для роста и развития, что ведет к повышению аппетита и снижению сигнала насыщения. Установлено, что повышение массы тела на 10% ведет к возрастанию уровня лептина на 300%. Снижение массы тела на 10% может вести к снижению уровня лептина на 53%.

Под влиянием женских половых гормонов формируется типично женский фенотип с преобладающей локализацией жировой ткани в бедренно-ягодичной области. Жировая ткань в области бедер и ягодиц регулируется, главным образом, ферментом липопротеинлипазой, здесь в основном идут процессы липогенеза, активность липолиза низкая, в связи с чем гиноидное ожирение не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины. Жировая ткань бедренно-ягодичной области обеспечивает «питание» плода у беременной матери при значительной потере массы тела, возникающей в силу различных причин, а также обеспечивает лактацию.

Установлено, что наряду с синтезом гормонов в яичниках жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза половых гормонов из андрогенов. Следовательно, уровень половых гормонов в крови определяет характер распределения жировой ткани, поскольку и в ней происходит накопление, интенсивная ароматизация половых гормонов и их секреция.

Ароматаза − ключевой фермент, участвующий в гонадном и экстрагонадном синтезе эстрогенов и катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены. Это цитохром Р450 − продукт экспрессии CYP19. Ген Р450-аро находится на хромосоме 15q21 (рисунок 1) − из флешки.

Установлено, что в жировой ткани экспрессируются эстрогеновые β-рецепторы. Один из основных механизмов влияния половых гормонов на жировую ткань − прямая регуляция активности липопротеинлипазы − главного фермента регуляции накопления триглицеридов в адипоцитах. У женщин репродуктивного возраста она стимулируется эстрогенами в жировой ткани бедер и ягодиц, где активность указанного фермента выше, чем в подкожном жире абдоминальной области. В результате идет накопление липидов для обеспечения адекватных запасов энергии в период беременности и лактации. После менопаузы активность липопротеинлипазы снижается, и адипоциты бедренно-ягодичной области уменьшаются в размерах, то есть происходит относительное перераспределение жира.

Прогестерон также участвует в регуляции жировой ткани. Он конкурирует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах, предотвращая, таким образом, воздействие глюкокортикоидов на жировую ткань в поздней лютеиновой фазе цикла. Установлено, что нейропептид Y может изменять секрецию ГнРГ, благодаря чему возможна взаимосвязь между аппетитом и репродуктивной функцией женщины.

Аппетит и пищевое поведение у женщин отчасти регулируются половыми гормонами. В клинических исследованиях и в экспериментах на животных доказано, что от состояния системы гипоталамус-гипофиз-яичники зависит количество и частота употребляемой пищи у животных. Например, если у самцов крыс режим питания и масса тела стабильны, то они значительно изменяются у самок в течение овариального цикла, а после овариоэктомии возникает гиперфагия и, как следствие, масса тела увеличивается за счет ожирения в среднем на 25% за 3-5 недель. Причем введение эстрадиола в цикличном режиме кастрированным самкам крыс восстанавливает ритм и количество поглощаемой пищи, а прогестерон не оказывает влияния на характер питания.

В клинических исследованиях показано, что у женщин с регулярным менструальным циклом аппетит зависит от уровня эстрадиола в крови. В частности, в периовуляторном периоде общее количество употребляемой пищи резко уменьшается, а в лютеиновой фазе аппетит повышается.

Специфической области в головном мозге, где эстрадиол действует как агент, подавляющий аппетит, не обнаружено. Предполагают, что это осуществляется по механизму обратной связи (как и при взаимодействии с лютеинизирующим гормоном) с одновременным влиянием на несколько областей головного мозга. На основании факта подавления аппетита у животных после имплантации эстрадиола в гипоталамус предложена гипотеза, что эстрадиол действует на вентромедиальную область гипоталамуса и тем самым подавляет аппетит.

Как известно, вкус доминирует при контроле количества употребляемой пищи, например, сладкий вкус стимулирует аппетит. Экспериментально установлено, что скорость поедания сахарозы выше у крыс после овариоэктомии, чем у животных с сохраненными яичниками, а введение эстрадиола кастрированным крысам уменьшает скорость приема сладкого раствора.

Данных о повышении частоты гиперфагии у женщин после менопаузы (как естественной, так и вследствие овариоэктомии) в литературе не опубликовано, а приведенные выше результаты экспериментов на животных позволяют лишь предполагать аналогичное воздействие эстрогенов на аппетит человека.

Эстрогены могут влиять на жировую ткань, взаимодействуя с лептином. Результаты экспериментов на грызунах и исследований тканей человека показали, что в яичниках экспрессируются рецепторы к лептину, а эстрадиол регулирует продукцию лептина адипоцитами по механизму положительной обратной связи. Примечательно, что у женщин с ожирением (как в пре-, так и в постменопаузе) уровни лептина выше, чем у мужчин с такой же степенью ожирения. Установлено, что концентрации лептина увеличиваются в лютеиновой фазе менструального цикла.

Воздействие эстрогенов на симпатическую нервную систему подтверждается подавлением ими тирозингидроксилазы − фермента, участвующего в синтезе катехоламинов. Кроме того, эстрогены увеличивают плотность и функцию α2-адренорецепторов, расположенных на адипоцитах. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях продемонстрирована выраженная взаимосвязь колебаний уровня половых гормонов в различные фазы менструального цикла с суточным расходом энергии и калорийностью потребляемой пищи. Так, у женщин репродуктивного возраста в лютеиновой фазе менструального цикла на фоне высоких концентраций прогестерона и относительно низких эстрадиола увеличиваются расход энергии, масса тела и общее количество употребляемой пищи и жиров в ней.

Уровни тестостерона в крови напрямую связаны с количеством абдоминального жира.

После менопаузы скорость метаболизма «в покое» замедляется, что подтверждается результатами исследования E.T. Poehlman и соавт., которые при динамическом наблюдении зафиксировали постоянную скорость метаболизма «в покое» у здоровых женщин в возрасте до 48 лет и значительное замедление обменных процессов (на 4-5 % в каждое десятилетие жизни) в группе старшего возраста. Установлено, что степень снижения скорости метаболизма «в покое» после менопаузы соответствует накоплению энергии 60 000-80 000 кДж за год, что эквивалентно увеличению массы тела на 3-4 кг. При длительном наблюдении за женщинами одинакового возраста показано, что в постменопаузе скорость метаболизма «в покое» снижается примерно на 420 кДж/день, а при сохраненной функции яичников подобный эффект отсутствует. Из-за метаболических последствий длительного периода нарушения регуляции баланса энергии не только растет масса жировой, но и сокращается количество мышечной ткани. В частности, с помощью рентгеновской денситометрии установлено, что масса нежировых тканей после менопаузы уменьшается примерно на 3 кг.

У женщин с возрастом отмечается прогрессивное снижение уровней многих гормонов: прогестерона, эстрогенов, дегидроэпиандростерона, а также гормона роста, что способствует изменениям телосложения и прибавке массы тела. Быстрая прибавка массы тела в перименопаузе отмечается примерно у 60% женщин. По данным Исследования Здоровых Женщин (Healthy Women s Study), в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг (у 20 % женщин − на 4,5 кг и более), а через восемь лет − на 5,5 кг.

Рассматривается несколько возможных патогенетических механизмов увеличения массы тела у женщин после менопаузы. Установлено, что на фоне снижения секреции гормонов яичников растет общее количество жира и происходит его перераспределение в область передней брюшной стенки, а масса мышечной и костной ткани уменьшается. В нескольких исследованиях показано, что изменения составляющих массы тела после менопаузы: потеря костной плотности, уменьшение мышечной и увеличение жировой массы − происходят независимо от изменений общей массы тела. С помощью денситометрии продемонстрировано, что у пациенток в пери− и постменопаузе общее количество жира (особенно на туловище) на 8-9 % больше, а жировой и мышечной массы на бедрах меньше, чем у женщин с сохраненной функцией яичников. Причем у женщин репродуктивного возраста, получавших агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, которые создают медикаментозную, временную менопаузу, отмечены такие же изменения, как и после естественной менопаузы: повышение количества жира на фоне снижения костной и мышечной массы.

С увеличением возраста отмечается повышение способности внегонадных тканей синтезировать эстрогены. Анализ экспрессии генов показал, что количество транскриптов, кодирующих ароматазы, было больше в ягодичной области, чем в абдоминальной независимо от пре− или постменопаузы. Назначение ЗГТ не влияло на экспрессию гена ароматазы ни в одном из регионов тела. Контролируют эту экспрессию глюкокортикоиды, ИЛ-6 и факторы роста (слайд).

По-видимому, активацию ароматазы в жировой ткани в постменопаузе можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма женщины в ответ на закономерное возрастное снижение и выключение функции яичников. Это способствует более плавной биологической трансформации женского организма, кроме того, это своеобразная защита от развития остеопороза, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. Установлено, что низкий ИМТ (<19 кг/м2) является фактором риска постменопаузального остеопороза и болезни Альцгеймера.

Однако повышенный синтез эстрогенов в жировой ткани может явиться фактором риска развития рака в репродуктивных органах, хотя данные последних лет, отражающие пути метаболизма эстрогенов, указывают на более важную роль не столько уровня эстрогенов, сколько путей метаболизма их посредством образования 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) или 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). Установлена связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстрогензависимых тканях. Однако при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования.

Дефицит прогестерона в пери− и постменопаузе отчасти объясняет замедление метаболизма после менопаузы. В постменопаузе снижаются уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС), что приводит к росту концентрации свободного тестостерона, относительной гиперандрогении и вносит определенный вклад в формирование абдоминального ожирения. E.T. Poehlman и соавт. зафиксировали связь уровней ИПФР-I, массы тела и соотношения количества различных тканей у женщин после менопаузы. Секреция гормона роста с возрастом снижается, чем, в частности, объясняют увеличение общей массы тела и жировой ткани у женщин в постменопаузе. Заместительная терапия гормоном роста уменьшает общую массу тела и количество жира [32]. Представляют интерес выводы B.W. Hartmann и соавт. о том, что прибавка массы тела в течение первого месяца терапии на фоне перорального 17β-эстрадиола происходит лишь у женщин со значительным снижением секреции гормона роста и небольшим повышением уровней ИПФР-I.

После менопаузы уровни β-эндорфина снижаются, а заместительная терапия эстрогенами повышает их. Предполагают, что в постменопаузе также происходит усиление глюкокортикоидной стимуляции, что ведет к увеличению размеров адипоцитов и формированию абдоминального ожирения. Уровни норадреналина в крови в постменопаузе повышены, и более выражено стрессиндуцированное увеличение его концентраций по сравнению с показателями у пациенток репродуктивного возраста. После шестинедельного лечения эстрадиолом эти эффекты значительно ослабляются.

Следовательно, половые гормоны и их дефицит взаимосвязаны с жировой тканью и синтезируемыми ею биологически активными веществами прямо и опосредованно через изменение активности ферментов (липопротеинлипазы, ароматазы и др.), цитокинов, норадреналина как на местном, так и на гипоталамическом уровне за счет изменения секреции пептидов, регулирующих аппетит (β-эндорфина, нейропептида-Y, ПОМК и др.).

Воздействие половых гормонов на жировую ткань проявляется в особенностях распределения жира в различные периоды жизни женщины. Как уже отмечалось, для репродуктивного возраста в области бедер и ягодиц характерны более высокая активность липопротеинлипазы, низкая активность липолиза и гиноидное распределение жира. На фоне дефицита половых гормонов липопротеинлипаза не стимулируется и адипоциты жировой ткани бедренно-ягодичной области уже не служат источником запасов энергии в организме. Однако в подкожной абдоминальной и особенно висцеральной жировой ткани идет интенсивный липолиз.

Как потеря массы тела, так и значительная ее прибавка в равной степени могут вести к нарушению функции репродуктивной системы женщины. Клинически это может проявляться нарушением менструального цикла от редких менструаций до аменореи. При избыточной массе тела могут также наблюдаться ациклические маточные кровотечения, ановуляция и бесплодие. При ожирении и беременности могут наблюдаться невынашивание беременности, гестационный диабет, преэклампсия, родовые травмы, тромбофилии.

Для характеристики массы тела наибольшее распространение в настоящее время получил индекс массы тела (ИМТ) − это отношение массы тела в кг к квадрату роста, выраженного в метрах. В таблице 1 представлена международная классификация массы тела.

Таблица 1

Классификация массы тела

Категория массы тела	ИМТ (кг/м²)	Риск сопутствующих ожирению заболеваний
Недостающая масса тела	< 18,5	Низкий
Нормальный диапазон массы тела	18,5 − 24,9	Средний по популяции
I степень (избыточная масса тела)	25,0 − 29,9	Несколько повышен
IIа степень (ожирение) IIb степень (выраженное ожирение)	30,0 − 34,9 35,0 − 39,9	Умеренно повышен Высокий
III степень (резко выраженное или морбидное ожирение)	³ 40,0	Очень высокий

Различают избыточное отложение жира в области бедер и ягодиц или гиноидное, характерное для женщин, а также избыточное накопление жира в области туловища и особенно живота или висцеральное (абдоминальное) ожирение

В настоящее время на нашей планете отмечается пандемия ожирения. В России 30-40% женщин и 10-20% мужчин болеют ожирением (Бутрова С.А.). Каждый 10-ый ребенок на Земле страдает ожирением.

К пренатальным факторам риска ожирения относятся:

Со стороны матери:

− ожирение;

− значительная прибавка массы тела при беременности;

− курение;

− диабет.

Со стороны плода:

− большой вес при рождении;

− низкий вес при рождении;

− искусственное вскармливание.

Считаем необходимым остановиться на характеристике метаболического синдрома, с которым нередко сталкиваются акушеры-гинекологи при обращении по поводу бесплодия, нарушения менструального цикла.

Метаболический синдром (МС) − это совокупность метаболических нарушений, основными из которых являются:

− прибавка массы тела с формированием абдоминального ожирения,

− инсулинорезистентность и дислипидемия.

Другие метаболические проявления, которые могут наблюдаться при метаболическом синдроме, − это микроальбуминурия и нарушения в системе фибринолиза и коагуляции.

В 2005 году Всемирная федерация по диабету предложила новое определение метаболического синдрома:

Центральное ожирение: объем талии (ОТ) >=94 см у мужчин и >=80 см у женщин

В сочетании как минимум с 2 из следующих нарушений:

− повышенные уровни триглицеридов: >1,7 ммоль/л (150 мг/дл);

− пониженные уровни ХС-ЛПВП:

< 1,04 ммоль/л (40 мг/дл) − у мужчин, <1,29 ммоль/л (50 мг/дл) − у женщин;

− повышенное АД: >130/85 мм рт. ст.;

− гипергликемия натощак: >=5,6 ммоль/л (100 мг/дл);

− установленный ранее сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе.

Абдоминальное (висцеральное) ожирение − основной клинический симптом метаболического синдрома, которое является важным фактором риска сердечно-сосудистых и других заболеваний (рисунок 2).

Рисунок 2. Висцеральное ожирение и сердечно-сосудистые факторы риска.

До настоящего времени не прекращается дискуссия о первичности или вторичности инсулинорезистентности и гиперандрогении при метаболическом синдроме (рисунок 3).

Рисунок 3. Роль гиперандрогении в развитии метаболического синдрома.

Полагают, что повышение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6) в жировой ткани может вести к дисфункции эндотелия, оксидативному стрессу, способствуя атеросклеротическим изменениям и развитию инсулинорезистентности. Единственным защитным фактором является адипонектин − антиатерогенный фактор, синтезируемый адипоцитами. Он оказывает следующие эффекты:

− уменьшает инсулинорезистентность;

− снижает поступление жирных кислот в печень;

− способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов ЛПОНП;

− в мышечной ткани улучшает чувствительность к инсулину;

− тормозит адгезию моноцитов и тромбоцитов к эндотелию.

Защитные антиатерогенные механизмы адипонектина утрачиваются при ожирении, особенно при абдоминально-висцеральном. Низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует инсулинорезистентности.

В последние годы принято выделять также менопаузальный метаболический синдром (ММС), который развивается на фоне возрастного снижения и выключения функции яичников. Критерии диагностики его соответствуют вышеизложенным критериям метаболического синдрома, однако, важную роль играют данные анамнеза: значительная прибавка массы тела (5-10 кг) за короткий период времени (6-12 месяцев) в период постменопаузы.

Терапевтически подходы

Существует два основных метода терапии ожирения:

I − немедикаментозный и II − медикаментозный.

I Немедикаментозный подход к лечению ожирения

Для эффективного лечения метаболического синдрома и ожирения необходимо:

− формирование и поддержание внутренней мотивации пациентки к снижению массы тела;

− постоянный контакт с пациенткой с постановкой и согласованием промежуточных целей лечения и контролем за их достижением.

Пациентка должна усвоить следующее:

− избыточная масса тела и ожирение требуют пожизненного и многопланового внимания;

− масса тела регулируется сложными биологическими механизмами и влияниями внешней среды. Ее избыток не является следствием отсутствия воли;

− даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния;

− ненаучный подход мешает лечебному процессу;

− важно постепенное и стойкое снижение массы тела (около 8-10% в год) и формирование условий, способствующих поддержанию достигнутого результата.

Итак, немедикаментозное лечение включает: обучение больных, рациональное гипо− и эукалорийное питание, повышение физической активности, изменение образа жизни.

Существует также оперативное лечение.

II Патогенетической медикаментозной терапией МС является:

− селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина − сибутрамин (Меридиа),

− препарат периферического воздействия − орлистат (Ксеникал).

Эффективность терапии сибутрамином (Меридиа)

При метаболическом синдроме эффективным средством является сибутрамин (меридиа). Механизм действия сибутрамина заключается в избирательном ингибировании обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в синапсах нейронов центральной нервной системы, результатом чего являются более быстрое возникновение и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи. Помимо усиления чувства насыщения меридиа повышает расход энергии, стимулируя термогенез. Этот эффект обусловлен стимуляцией β3-адренорецепторов жировой ткани, ответственных за липолиз. Таким образом, меридиа способствует восстановлению баланса энергии, уменьшая потребление пищи и увеличивая расход энергии.

Начальная доза меридиа составляет 10 мг/сут − одна капсула 1 раз в сутки в первой половине дня независимо от приема пищи. Меридиа в дозе 15 мг/сут применяется в том случае, если в течение первого месяца лечения снижение веса составило менее 2 кг и у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Опыт применения сибутрамина у молодых женщин с метаболическим синдромом и в постменопаузе в клинике гинекологической эндокринологии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» представлен на рисунках (Чернуха Г.Е., Шестакова И.Г. − рисунок 4, 5, 6, 7).

Следует отметить, что наряду со снижением массы тела и нормализацией липидного спектра крови наблюдалось восстановление регулярных менструальных циклов у подавляющего большинства женщин (93,8%), овуляция отмечена у 36,7%.

В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препарата. Значительных изменений систолического и диастолического АД, а также частоты пульса на фоне приема меридиа в дозах 10 и 15 мг нами не отмечено. Побочные эффекты (сухость во рту, запоры, тошнота), выявленные у 4% больных в течение первых 4 недель лечения, расценивались пациентками как умеренно выраженные и ни в одном случае не потребовали отмены препарата.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата меридиа для лечения ожирения у женщин с МС. Применение сибутрамина в дозах 10 или 15 мг в течение 3 месяцев способствовало клинически значимой потере массы тела (в среднем на 9,1±2,4 кг), уменьшению ИМТ и количества абдоминального жира у 90 % больных. В ходе исследования установлено, что снижение массы тела у женщин с МС на фоне терапии меридиа сопровождалось значительным улучшением липидного спектра крови, что является важным преимуществом препарата для данной группы больных, поскольку дислипидемия во многом определяет риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.

Антидепрессанты в коррекции пищевого поведения

Больным с ожирением, у которых сниженная насыщаемость, эмоциогенное пищевое поведение сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами, паническими атаками, а также больным невротической булимией показаны антидепрессанты − селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Флуоксетин назначается в суточной дозе от 20 до 60 мг в течение трех месяцев, флувоксамин − в суточной дозе от 50 до 100 мг в день также в течение трех месяцев. Данные препараты не рекомендованы FDA для лечения ожирения. Не доказан их эффект в отношении длительного удержания массы тела. Поэтому указанные средства предпочтительно назначать при наличии у пациентов с ожирением тревожно-депрессивных расстройств, панических атак и невротической булимии (Вознесенская Т.Г.).

Заключение

Таким образом, между половыми гормонами и жировой тканью существуют сложные взаимоотношения с определенными особенностями в различные возрастные периоды женщины − от пубертата до постменопаузы. Нередко довольно трудно определить, что первично, а что вторично − гормональный дисбаланс или дефицит/избыток жировой ткани. Во всяком случае, активное лечение, направленное на снижение избыточной массы тела, может способствовать нормализации функции яичников, синтеза половых гормонов и восстановлению фертильности. Для пациенток пери− и постменопаузального возраста снижение избыточной массы тела является важнейшим фактором в терапии метаболического синдрома, а следовательно снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии и улучшения качества жизни.

Традиционно пациенты с ожирением и избыточной массой тела направлялись на лечение к эндокринологу. Гинекологи, как правило, не считали лечение, направленное на коррекцию веса, своей профессиональной задачей. Однако такой подход не может обеспечить результативность лечения по ряду причин: высокой загруженности эндокринологов, нежеланием пациенток обращаться к незнакомому специалисту. За исключением серьёзных эндокринопатий, ожирение чаще всего является алиментарно− конституциональным, то есть связанным с образом жизни и пищевым поведением пациентки. Принятым мировым стандартом является ведение этого вопроса врачом первого контакта. Для успешного лечения необходимо, чтобы именно тот врач, который лечит основное заболевание, помогал пациентке скорректировать массу тела и перейти на здоровый образ жизни.

Современного специалиста характеризует ясное понимание связи массы тела и гормонального статуса женщины. Врачу гинекологу в своей повседневной практике необходимо:

Своевременно диагностировать патологию массы тела и степень её влияния на функцию женской репродуктивной системы
Знать и применять на практике современные подходы к коррекции массы тела и мотивации пациенток к здоровому образу жизни.
Выбирать терапию с позиции эффективности, безопасности и улучшения качества жизни пациенток.

А.А. Белобородов, Е.П. Данилина, М.А. Дектярев, В.А. Белобородов

Анализ здоровья населения показывает, что проблема травмы и её последствий является одной из актуальных в современной медицине. По данным Всемирной организации здравоохранения смертность от механических повреждений стоит на третьем месте после сердечно-сосудистых заболеваний и онкологической патологии, а у лиц в возрастной группе до 40 лет она занимает первое место.

К одним из самых тяжёлых видов травмы относятся открытые и закрытые повреждения грудной клетки, которые сопровождаются высокой летальностью, особенно при сочетании травмы груди с повреждениями других частей тела [5].

Наиболее тяжёлыми и значимыми для жизни при травме грудной клетки являются повреждения сердца. [1, 7]. По данным различных авторов частота ушиба сердца у пострадавших с закрытой травмой грудной клетки колеблется от 5 до 75% [2, 6, 7]. При этом в большинстве случаев закрытые повреждения груди, осложнённые ушибом сердца, носят сочетанный характер.

Трудность ранней диагностики ушиба сердца заключается как в отсутствии единых диагностических критериев ушиба сердца, так и полиморфизме его проявлений. По данным S. J. Rooney, J.A. J. Hyde, T. R. Graham., 2000 [8], ушиб сердца является наиболее часто пропускаемой патологией у больных с закрытой травмой груди. Между тем наличие данной патологии не только значимо ухудшает прогноз, но и кардинально меняет тактику интенсивной терапии на ранних этапах лечения [4].

Целью проведённого исследования явилось изучение объективных диагностических критериев ушиба сердца у пострадавших с закрытой травмой грудной клетки и возможности ранней диагностики этого вида травмы.

Под нашим наблюдением находилось 56 пострадавших с закрытой травмой грудной клетки, осложнённой ушибом сердца в возрасте от 17 до 78 лет. Средний возраст составил 43,4 ± 2,2 года. Мужчин было 46 (82,1%), женщин – 11 (17,9%). Изолированная травма груди была отмечена у 7 (12,5%) пациентов, сочетанная – у 49 (87,5%). Наиболее часто закрытая травма груди, осложнённая ушибом сердца, сочеталась с черепно-мозговой травмой (73,5% случаев) и травмой брюшной полости (46,9% случаев). Основными причинами травмы явились дорожно-транспортные происшествия (51,8%) и падения с высоты (33,9%).

Умерло 36 больных. Летальность составила 64,2%. В группе больных с изолированной травмой груди погибших не было. Среди больных с сочетанной травмой груди погибло больных 36 больных (госпитальная летальность в этой группе составила 73,5%).

Признаки контузии миокарда достаточно характерны: бледные или цианотичные и влажные кожные покровы, серцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, одышка, гипотония, при аускультации выслушиваются приглушение сердечных тонов, систолический шум на верхушке, шум трения перикарда [3, 4]. Однако при тяжёлой сочетанной травме на фоне угнетения дыхания и кровообращения, особенно при отсутствии у пациента сознания выявить и установить точный характер и ведущие признаки ушиба сердца на основании только клинического обследования нередко оказывается затруднительным. На первый план выступают общие симптомы шока и массивной кровопотери. Так диагностировать ушиб сердца на основании только клинической картины нам удалось лишь у 3 (5,4%) пострадавших. У 53 (94,6%) больных ушиб сердца маскировался клиникой внутригрудных, а также сочетанных повреждений.

В наше время ЭКГ остаётся одним из основных методов диагностики ушиба сердца. На ЭКГ могут отмечаться различные аритмии, в том числе мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, предсердные и желудочковые экстрасистолы, нарушения атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения различной степени выраженности, признаки ишемии миокарда [3, 4]. В случаях обширного некроза миокарда на ЭКГ регистрируются патологические зубцы Q [4]. Электрокардиограмма регистрировалась у 55 больных (98,2%). Не регистрировалась ЭКГ у 1 (1,8%) больного с тяжёлой сочетанной травмой, который был экстренно поднят в операционную и погиб на операционном столе.

Наиболее часто по данным ЭКГ отмечались нарушения ритма и проводимости. Нарушения ритма отмечены у 44 больных (80%), нарушения проводимости – у 21 (38,2%). У 5 (8,9%) пациентов патологических изменений на ЭКГ выявлено не было, хотя у больных имелись выраженные признаки миокардиальной недостаточности. Этим пациентам ушиб сердца был поставлен с применением дополнительных методов диагностики – эхокардиографии и холтеровского мониторирования.

Миокард при ушибе сердца гистологически напоминает инфарктный, поэтому одним из первых неинвазивных тестов диагностики ушиба сердца стало определение уровня ферментов (АЛТ, КФК, ЛДГ) в сыворотке крови [4]. 48 (85,7%) пострадавшим с подозрением на ушиб сердца было выполнено определение уровня ферментов (АЛТ, КФК, ЛДГ). Уровень ферментов был повышен у 33 (68,8%) пострадавших. У 23 (31,2%) больных повышения уровня ферментов отмечено не было.

Выводы:

1. Наиболее часто причиной ушиба сердца являются дорожно-транспортные происшествия (51,8%) и падения с высоты (33,9%). Основную группу пострадавших составляют мужчины – 82,1%.

2. Госпитальная летальность при ушибе сердца составляет 64,2% и обусловлена в основном тяжёлыми сочетанными повреждениями.

3. Проведённые исследования позволяют сделать вывод о том, что диагностическая ценность любого известного на сегодняшний день признака ушиба сердца, если его оценивать без учёта других диагностических критериев низкая. С этой позиции для диагностики ушиба сердца, особенно при тяжёлых сопутствующих повреждениях оптимальным является подход, основанный на комплексной оценке диагностических признаков ушиба сердца.

Список литературы:

1. Вагнер Е. А. Хирургия повреждений органов грудной клетки. М.: Медицина. 1981. – 316 с.

2. Гуманенко Е. К., Гаврилин С. В., Бояринцев В. В., Кузьмин А. Я. Особенности диагностики, интенсивной терапии и хирургической тактики при ушибах сердца // Вестн. хир. – 1998. – №4. – С. 53-56.

3. Гуманенко Е. К., Кочергаев О. В., Гаврилин С. В., Немченко Н. С., Бояринцев В. В. Диагностика ушиба сердца у пострадавших с сочетанными травмами груди // Вестн. хир. – 2000. – №6. – С. 36-40.

4. Стажадзе Л. Л., Спиридонова Е. А., Лачаева М. А. Вопросы классификации, патогенеза, клиники и диагностики ушиба сердца // Медицина критических состояний. – 2000. – №2. – С. 4-8.

5. Leidner, В., Adiels M., Aspelin P. et al. Standardized CT examination of the multitraumatized patient // Europ. Radiol. – 1998. – Vol. 8, №9. – P. 1630-1638.

6. Orliaguet, G., Jacquens Y., Riou B. et al. Сombined severe myocardial and pulmonary contusion: early diagnosis with transesophageal echocardiography and management with high-frequency jet ventilation: case report // J. Trauma. – 1993. – Vol. 34, №3. – P. 455-457.

7. Paone, R. F., Peacock J. B., Smith D. L. Diagnosis of myocardial contusion // South. Med. J. – 1993. – Vol. 86, №8. – P. 867-870.

8. Rooney S. J., Hyde J.A. J., Graham T. R. Chest injuries. In DriscollP, SkinnerD, EarlamReds. ABC of major trauma, 3rd edition. London: BMJ PublishingGroup.– 2000. – Р. 16-27.

9. Suzuki I, Sato M, Hoshi N, Nanjo H. Coronary arterial laceration after blunt chest trauma // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – Р. 742-743.

10. West J. An autopsy method for evaluating trauma // J. Trauma. – 1981. – Vol. 21, N 1. – Р. 32-34.

Образование желчи – это жизненно важная функция организма, и ее нарушение ведет к синдрому холестаза. По современным представлениям под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи.

Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри- и/или внепеченочных желчных ходов и может быть установлено с помощью эндоскопической ультрасонографии, чреспеченочной и ретроградной холангиографии, компьютерной томографии.

Синдром внутрипеченочного холестаза развивается под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствии аутоиммунных, метаболических или генетических факторов.

Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением числа малых междольковых протоков – дуктул, дукт. Деструкция и исчезновение междольковых и септальных желчных протоков характерны для таких хронических холестатических заболеваний печени, как первичный билиарный цирроз,аутоиммунная холангиопатия. При этих заболеваниях желчные протоки являются центральной мишенью для развития аутоиммунного воспаления.

В норме секреция желчи определяется функцией ряда мембранных транспортных систем гепатоцита и холангиоцита, а также функциональной сохранностью аппарата секреции желчи. Желчеобразование – осмотически активный процесс, в результате которого происходит транспорт желчных солей и других компонентов желчи в желчные канальцы по градиенту концентрации.

Формирование желчи включает:

захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина;
метаболизм, синтез новых компонентов желчи транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
секреция в желчные канальцы.

Перенос растворенных веществ из крови в желчь осуществляется транспортными системами, расположенными на билиарной, синусоидальной и канальцевой поверхностях гепатоцита. Базолатеральная поверхность плазматической мембраны содержит Na+/K+-АТФазу, поддерживающую градиент ионов вне и внутри клетки. Кроме того, Na+/K+-АТФаза совместно с K+-каналом участвует в создании трансмембранного потенциала, приблизительно равного 35 mv. Этот электрохимический потенциал используется клеткой для поддержания ионного состава и pH, а также Na-зависимого захвата желчных кислот . В осуществлении двух первых этапов желчеобразования принимают участие белки-переносчики, в том числе натрийзависимый белок, участвующий в захвате желчных кислот, билирубина; белок, транспортирующий Na+ и желчные кислоты, обеспечивающий поступление в гепатоцит конъюгированных с таурином желчных кислот, а также Na-HCO3-ионообменники, поддерживающие нормальный уровень pH в гепатоцитах. В процессе метаболизма и транспорта желчи внутри гепатоцитов принимают участие эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение имеет трансцитозольный везикулярный транспорт желчных кислот, билирубина.

Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины. Врожденное отсутствие некоторых транспортных белков объясняет снижение функции канальцев с развитием прогрессирующего системного внутрипеченочного холестаза.

В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при
лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды).

Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды.

Другой механизм – нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя, таким образом, холестазу.

Избыточная концентрация желчи в гепатоцитах приводит к печеночным и системным нарушениям, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и повышенного уровня нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, а также свободных радикалов. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также основные патогенетические механизмы, восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны до кишечника и купирование симптомов заболевания.

Этиологическое лечение эффективно при подпеченочной желтухе – применяются различные виды операций для декомпресии желчной системы. При внутрипеченочном холестазе (алкогольном, лекарственном, вирусном, метаболическом) этиологическая терапия далеко не всегда разрешает холестаз.

Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на основные звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза, являются гептрал и урсодезоксихолевая кислота. Гептрал (S-аденозил-L-метионин) представляет природное вещество, входящее в состав тканей организма, которое синтезируется в печени.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. При внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в них холестерина приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в них. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одна из которых представляет синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что в свою очередь ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов. В частности, улучшается функция Na+/K+-АТФазного насоса.

Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин, – реакции транссульфурирования, в том числе синтез глутатиона – одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина – таурин – также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.

Реакции аминопропилирования являются третьим адеметионинзависимым биохимическим путем. В этих реакциях аминопропильная группа переносится к полиаминам типа путресцина, спермина и спермидина, которые играют важную роль в структурах рибосом. Показано, что путресцин стимулирует регенерацию печени после частичной гепатэктомии. Синтез полиаминов имеет также отношение к процессам пролиферации гепатоцитов [6].

Результаты многообразных воздействий гептрала на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепатотоксичных веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов и инфекционных агентов.

В имеющихся публикациях подтверждена эффективность гептрала в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.

G.Manzillo и соавт. при анализе результатов лечения 420 больных с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза из 12 итальянских центров в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приходят к следующим общим итогам.

Применение адеметионина в дозе 800 мг внутривенно в течение 2 нед и далее 1600 мг перорально 8 нед привело к ответу на терапию у 60% больных, получавших препарат, и у 34% больных, принимавших плацебо. Cнижение кожного зуда выявлено у 77,6%, лечившихся гептралом, по сравнению с 27,8% в группе плацебо. Важно подчеркнуть, что в исследование не включали больных, злоупотреблявших алкоголем, получавших противовирусную или гормональную терапию или другие препараты для лечения заболеваний печени.

В контролируемом открытом испытании, проведенном у 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом как осложнением хронических заболеваний печени (цирроз – 309 больных, хронический вирусный гепатит – 190, первичный билиарный цирроз – 16, первичный склерозирующий холангит – 14), получали адеметионин по одной из двух схем: по 500 мг ежедневно внутримышечно или 800 мг/день внутривенно в течение 15 дней После 7 дней лечения снижение уровня билирубина и активности ЩФ обнаружено у 39% пациентов, получавших препарат внутримышечно, и у 43% больных, которым препарат применялся внутривенно, в конце лечения снижение этих показателей наблюдали у 61 и 62% больных соответственно. Зуд уменьшился или исчез у 74% пациентов после внутримышечного введения препарата и у 69% больных после внутривенного введения, снижение или исчезновение усталости у 72 и 69% больных соответственно. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности краткосрочного лечения адеметионином больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, причем обе схемы введения препарата давали хорошую ответную реакцию.

Применение гептрала целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии рофероном А. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии.

А.Р.Рейзиз и соавт. писали антихолестатическое действие гептрала у подростков-наркоманов, больных гепатитом В и С. Обычно эта форма гепатита, связанная с парентеральным путем заражения, протекает тяжело, с упорным холестазом и выраженным синдромом цитолиза. Терапия гептралом приводила к быстрому снятию астенического синдрома, разрешению холестаза и снижению активности ферментов.

Наш опыт применения гептрала у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит – у 9.

Этиологические факторы цирроза: вирусный С – у 3 больных, алкогольный – у 2, смешанный – у 2, первичный билиарный (ПБЦ) – у 16. У большинства больных диагноз был подтвержден результатами пункционной биопсии печени. Ранее по поводу внутрипеченочного холестаза все 16 больных ПБЦ получали лечение различными препаратами: фенобарбиталом, преднизолоном, вазозаном. К началу лечения гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Критерием для включения в исследование служило повышение билирубина и активности щелочной фосфатазы в 2 раз и более по сравнению с нормой. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний гептрала в дозе 800 мг в сутки и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг в сутки.

При анализе результатов отмечен отчетливый положительный эффект гептрала на выраженность астенического синдрома, который к концу курса лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2–3 нед после окончания терапии отмечено уменьшение кожного зуда еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15% пациентов, имевших ее к началу лечения, уменьшилась у 85% больных.

Влияние на биохимические показатели выражалось в снижении билирубина, активности ЩФ и ГГТП на фоне лечения. После завершения курса терапии уровень общего билирубина снизился в 1,3 раза, прямого – в 1,5 раза. Наибольшее снижение пришлось на фазу внутривенного введения препарата. К окончанию курса терапии отмечено также снижение основных показателей холестаза — ГГТП и ЩФ, их значения снизились соответственно в 1,5 и 1,4 раза. Наибольшее снижение активности ферментов отмечалось во вторую фазу перорального приема гептрала. У 12,5% больных значения ферментов холестаза нормализовались, во всех случаях это были больные с хроническим вирусным гепатитом. У 9% исследованных, которыми явились больные с ПБЦ IV стадии, на фоне лечения наблюдалось нарастание активности ЩФ в среднем в 1,3 раза. При отдаленном наблюдении за этими больными через месяц после завершения лечения значения ГГТП и ЩФ вернулись к исходным или оказались ниже таковых.

В ходе исследования отмечено положительное влияние гептрала на уровень холестерина в крови у больных, которые имели исходное его повышение. Уровень холестерина снизился в 1,4 раза по сравнению с исходным, у 3 больных количество холестерина снизилось до нормальных цифр. Отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз под влиянием гептрала. К концу полного курса терапии активность АлАТ и АсАТ снизилась в 2,2 и 1,8 раза соответственно. Наибольшее снижение активности трансаминаз выявлено у больных хроническим вирусным гепатитом, более чем в 2,5–3 раза. В этих наблюдениях исходные значения превышали норму в 8–10 раз. К концу лечения у 21% больных активность трансаминаз снизилась до нормальных цифр.

При статистической обработке биохимических показателей в общей группе больных с внутрипеченочным холестазом до и после лечения гептралом статистически значимой разницы не получено. Однако при раздельном рассмотрении больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени и пациентов с ПБЦ оказалось, что снижение активности ГГТП и ферментов цитолиза в группе хронического гепатита и цирроза носит статистически значимый характер. У больных ПБЦ имелась отчетливая тенденция к улучшению показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза. Однако выявленная разница не носила статистически достоверный характер, что можно объяснить далеко зашедшим процессом: у наблюдавшихся больных была III–IV стадия ПБЦ.

Изучение отдаленных результатов было проведено у 25% исследуемых (все больные с ПБЦ) в сроки от 2 до 3 мес после окончания курса терапии. У всех больных отмечено сохранение положительного результата клинических и биохимических показателей. Уровень билирубина (общего и прямого), ЩФ и ГГТП оставались в тех же пределах, что и в конце курса лечения. У 50% больных наблюдали дальнейшее снижение выраженности кожного зуда. У остальных кожный зуд оставался в тех же пределах, что и в конце курса лечения. Отмечено также сохранение положительного результата лечения при исследовании уровня АлАТ и АсАТ.

Повторные курсы лечения в сроки от 6 мес до 3 лет после первого курса терапии проведены 5 больным (4 больных с ПБЦ и 1 – с хроническим гепатитом) – в течение 16 дней по 800 мг гептрала внутривенно. Полученные данные позволяют считать целесообразным проведение повторных курсов у больных ПБЦ. При проведении повторных курсов лечения у этих больных выявлены снижение уровня билирубина, ЩФ и ГГТП. Привыкание к препарату не отмечено. Сказанное следует отнести и к больной с хроническим гепатитом В+С с синдромом внутрипеченочного холестаза, рецидивировавшим на фоне лечения интерфероном, которой было проведено 4 курса лечения гептралом. При проведении каждого из них получен положительный результат – снижение ферментов холестаза и цитолиза.

Заслуживает внимания публикация T.Perri и соавт. по результатам открытого многоцентрового исследования влияния адеметионина на биохимические и клинические показатели, а также качество жизни у 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени после 2 нед внутримышечного и 6 нед назначения препарата внутрь. Результаты показали, что адеметионин эффективен в улучшении клинических, биохимических показателей, а также параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени. Уже один курс терапии адеметионином приводил к статистически достоверному изменению показателя качества жизни, даже если ни один из больных не достигал статуса полного благополучия. Повторный курс завершили 99% исследуемых, и 54 пациента закончили 3 курса лечения. Повторные курсы поддерживали или улучшали результаты первого курса. Повторные курсы приводили к увеличению
процента пациентов с улучшенным восприятием качества жизни.

Заключение. Основным направлением в лечении внутрипеченочного холестаза следует признать воздействие на основные факторы его патогенеза, что приводит к восстановлению нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и снятию клинических симптомов заболевания. Гептрал является препаратом, воздействующим на такие важные звенья патогенеза холестаза, как сниженная проницаемость мембран гепатоцита, ингибирование Na+/K+-АТФазы и других мембранных переносчиков, а также разрушение цитоскелета гепатоцитов и нарушение везикулярного транспорта. Препарат увеличивает синтез и содержание тиолов, способствуя защите клеток от желчных кислот и свободных радикалов.

Имеющиеся публикации о клинических испытаниях гептрала и собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза.

У большинства больных происходит снижение степени выраженности кожного зуда и биохимических критериев внутрипеченочного холестаза (уровня прямого билирубина, ГГТП, ЩФ), что связано с антихолестатическим эффектом гептрала.

Отмечено положительное влияние препарата на астенический синдром, в собственных и опубликованных другими авторами клинических исследованиях проявления этого синдрома исчезали полностью или значительно уменьшались.

При наблюдении за больными в течение 3 мес после окончания терапии гептралом отмечен положительный отдаленный результат: не отмечено нарастания выраженности кожного зуда, показателей билирубина, ГГТП, ЩФ, АлАТ и АсАТ. Имеются данные, что гептрал эффективен в улучшении параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени.

Препарат хорошо переносится больными, побочных эффектов нами не зафиксировано, что явилось основанием для проведения повторных курсов, при которых сохраняется положительный результат. Привыкание к препарату не отмечено.

Литература
1. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей.
М.: Медицина, 1998.
2. Sherlock S, Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th
Blackwell Sci. Publication. Oxford, 1997; p. 217–38.
3. Hagenbuch B, Meier PJ, Semin. Liver Dis 1996; 16: 129–36.
4. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Mechanisms of disease 1998; 339 (17):
1217–27.
5. Anderson JM. Gastroenterology 1996; 110: 1662–5.
6. Nagoshi S, Fujiwara K. Hepatology 1994; 20: 725–30.
7. Manzillo G, Piccinino F, Surrenti C et. al. Drug Investigation 1992;
4 (suppl. 4): 90–100.
8. Fiorelli G. Current Therapeutic Research 1999; 60 (6):
9. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Тер. арх. 1998; 10: 82–6.
10. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др.
Эпидемиол. и инфекц. бол. 1997; 3: 52–5.
11. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Клин. мед. 1998; 10: 45–8.
12. Perri TDi, Sacco T, Festi D. Gastroenterology International 1999; 12
(2): 62–8.

К содержанию 17-й главы К содержанию монографии

17.6. Результаты применения стресспротекции у оперированных онкологических больных

17.6.1. Собственная классификация симультанных операций

Существующие классификации симультанных вмешательств, имеют те или другие, более или менее существенные недостатки и не отвечают задачам практического здравоохранения в онкохирургии и анестезиологии.

Нами предложена классификация симультанных операций, в основу которой положено разделение объёма операций (А) на 7 категорий сложности, принятое в работе Российского онкоцентра им. Н.Н. Блохина, и степень анестезиологического риска (Б) по Дарбиняну Т.М. (1973) в соответствии с физическим состоянием больного.

Степени анестезиологического риска в соответствии с физическим состоянием больного (Б):

I. Больные у которых нет органических заболеваний или у которых заболевание локализовано и не вызывает системных расстройств.

II. Больные с легкими или умеренными системными расстройствами, которые только незначительно нарушают нормальную жизнедеятельность и общее физиологическое равновесие.

III. Больные с тяжелыми системными расстройствами, серьезно нарушающими нормальную жизнедеятельность.

IV. Больные с крайней степенью системных расстройств, которые резко нарушают нормальную жизнедеятельность, становятся опасными для жизни.

Мы считаем, что тяжесть симультанных операций (ТСО) характеризуется следующей формулой – ТСО = А1 + А2 + Б,

где А1-категория сложности основного оперативного вмешательства; А2-категория сложности симультанного оперативного вмешательства; Б-степень анестезиологического риска. «А» соответствует от 1 до 7 баллов, «Б» от 1 до 4 баллов.

В зависимости от суммы баллов мы разделили оперативные вмешательства на 4 группы:

ТСО=до 5 баллов – легкое оперативное вмешательство

ТСО=6-8 баллов – оперативное вмешательство средней тяжести

ТСО=9-11 баллов – тяжелое оперативное вмешательство

ТСО=12 баллов и больше – крайне тяжелое оперативное вмешательство

Согласно предложенной классификации ТСО наблюдаемые нами пациенты распределились следующим образом (табл. 17.6.).

Таблица 17.6

Распределение больных в зависимости от тяжести симультанной операции

Тяжесть операции	Количество пациентов
Легкие	1
Средней тяжести	25
Тяжелые	35
Крайне тяжелые	4
Всего	65

Таким образом, большинству больных [64 (98.5%)] произведены разной степени тяжести симультанные операции. С нашей точки зрения данная классификация приемлема не только в онкологии, но и в хирургии, т.к. оценка тяжести операции производится с учетом трёх вышеизложенных параметров.

К содержанию 17-й главы К содержанию монографии

17.6.2. Элементы анестезиологического обеспечения симультанных операций

Нами проведен ретроспективный анализ 65 наркозных карт при симультанных оперативных вмешательствах у онкологических больных. Главными задачами анестезиолога являются адекватная оценка сопутствующей патологии, предупреждение возможных осложнений во время наркоза, гладкое его течение. Эти задачи отражаются в оценке операционного анестезиологического риска (ОАР). Мы придерживались предложенной Т.М. Дарбиняном (1973) классификации ОАР.

Оценка операционного риска в предоперационном периоде является обязательным элементом, настораживая анестезиолога и хирурга в плане выбора объема и характера вмешательства, возможных осложнений и летального исхода.

Распределение пациентов исследуемых подгрупп 1А и 1Б по степеням операционного анестезиологического риска отражено в таблице 17.7.

Большое количество наблюдаемых больных из исследуемых подгрупп 1А и 1Б имело сопутствующую соматическую патологию. Характер соматических расстройств приведен в таблице 17.8.

Большинство больных (57%) оперировано с высокой и высшей степенями ОАР.

Таблица № 17.7.

Распределение больных по степеням операционного анестезиологического риска (по Дарбиняну).

У ряда больных имелось сочетание данных заболеваний, что требовало соответствующей предоперационной подготовки с применением сердечных гликозидов, нитратов, ганглиоблокаторов, санационой фибробронхоскопии и мероприятий, улучшающих реологические свойства мокроты и повышающих дренажную функцию легких. Коррекцию патологических состояний осуществлял лечащий врач при консультационной помощи терапевта и анестезиолога. Длительность предоперационной подготовки составляла от 7 до 14 дней.

Таблица 17.8.

Сопутствующая соматическая патология у пациентов, которым проводились симультанные оперативные вмешательства

Заболевания	Количество пациентов
Ишемическая болезнь сердца	22
Стенокардия I,II,III функциональных классов	10
Сердечная недостаточность I-IIА	21
Кардиосклероз	16
Хронический бронхит	22
Пневмосклероз	9
Эмфизема	5
Вентиляционная недостаточность I-II степени	15
Гипертоническая болезнь	19
Всего	139

Санационную бронхоскопию при операциях на легких выполняли в конце операции. Во время проведения таких операций недопустимо затекание гноя, мокроты и крови в легкое противоположной стороны.

Предоперационную антибактериальную терапию проводили с учетом антибиограммы бактериальной флоры мокроты. Дальнейшую коррекцию данных патологических состояний осуществлял анестезиолог во время операции. Нами проводилась проба Штанге и проба Генча пациентам, которым предстояла торакотомия (9 больных – исследуемая подгруппа 1А с применением нейровегетативной блокады и 20 – контрольная группа). Результаты данных исследований приведены в таблице 17.9.

Результаты проведенных обеих проб производили с аналогичными показателями на момент госпитализации.

Данные пробы Штанге в обеих группах достоверно различались непосредственно перед операцией и на пятые сутки после операции (Р<0.05), показатели десятых суток после операции достоверно не различались от показателей пятых суток после операции в обеих группах(Р>0.05).

При проведении пробы Генча имелась схожая динамика в обеих группах. Достоверное различие наблюдалось непосредственно перед операцией (Р<0.05). При дальнейшем сравнении в обеих группах достоверного различия не было (P>0.05).

Таблица 17.9.

Функциональные пробы у наблюдаемых пациентов (в секундах; M ± m, P)

Периоды исследования

Проба Штанге

Показатели на момент госпитализации

Показатели непосредственно перед операцией

Пятые сутки после операции

Десятые сутки после операции

Подгруппа 1А

31,1

±3,1

34,9

±3,9

<0.05

31,3

±3,9

<0.05

33.8

±3.8

>0,1

Контрольная группа

±3,0

34,7

±3,7

<0.05

30.7

±3.7

<0.05

33.7

±3.6

>0.1

Проба Генча

Подгруппа 1А

21,4

±2,2

23,5

±2,3

<0.05

22.1

±1.8

>0.1

22.6

±1.9

>0.5

Контрольная группа

21,1

±2,0

23.0

±2.1

<0.05

22.0

±1.7

>0.1

22.6

±1.8

>0.5

Из приведенных данных следует, что изменения показателей обеих групп примерно равны. Положительная динамика обусловлена купированием выраженных явлений хронической обструктивного бронхита за счет уменьшения количества мокроты, улучшения бронхиальной проходимости.

Таким образом, предоперационная подготовка включала в себя стандартный комплекс лечебных мероприятий, направленный на компенсацию жизненно важных систем организма. Достоверное снижение показателей пробы Штанге (Р<0.05) во всех группах на пятые сутки после операции обусловлены наличием раневой боли. Компенсация данных показателей происходит на десятые сутки, к моменту снятия швов.

Мы исследовали показатели гемодинамики у пациентов всех групп (табл. 17.10 – 17.12). Сравнение показателей травматичного этапа операции во всех случаях проводили с показателями начала операции (до интубации).

Из таблицы 17.10 следует, что имеется достоверное изменение всех исследуемых показателей у пациентов контрольной группы, при проведении травматичного этапа операции, в сравнении с началом операции (до интубации). Статистически достоверны (P<0.05) различия показателей в конце операции систолического, диастолического АД и МОС. Различие показателей в конце операции частоты пульса, УО сердца недостоверно (Р>0.05).

Таблица 17.10

Показатели гемодинамики у больных контрольной группы в операционном периоде (n, M ± m, P)

Период исследования

Показатель

Начало операции

Травматич-ный этап операции

Окончание операции

Пульс,

уд. в мин

162

85,3 ± 1.7

162

87.8 ± 1.8

<0.001

162

86.6 ± 1.8

>0.1

АД сист.

мм рт. ст.

162

129.3 ± 2.4

162

117.8 ± 2.5

<0.001

162

125.9 ± 2.5

<0.001

АД диаст.,

мм. рт. ст.

162

80 ±1.4

162

73.5 ± 1.6

<0.001

162

79.6 ± 1.2

<0.001

УО, мл

42,7 ± 2.1

46.6 ± 1.9

<0.001

44.9 ± 2.2

>0.1

МОС, л/мин

3,8 ±0.21

4.1 ± 0.24

<0.01

3.8 ± 0.2

<0.01

ЦВД,

мм водн. ст.

90,4 ± 6.3

120.2 ± 6.6

<0.001

100.3 ± 3.5

<0.001

Результаты исследований, представленные в таблице 17.11, свидетельствуют о том, что пульс вначале операций у пациентов, которым были проведены симультанные операции без ганглиоблока, был изначально частым, что связываем с эмоциональным стрессом перед хирургическим вмешательством. Имеется достоверное изменение артериального давления, УО сердца на всех этапах операции и МОС в конце операции (Р<0.05). Изменения показателей пульса и МОС травматичного этапа операции статистически недостоверны (P>0.05). Центральное венозное давление у пациентов данной группы не определяли ввиду того, что не была катетеризирована центральная вена.

Результаты исследований, представленные в таблице 17.12., показывают, что имеется статистически достоверное различие (Р<0.05) всех исследуемых параметров гемодинамики, кроме пульса. Изменение показателей пульса на всех этапах операции статистически недостоверно (Р>0.05).

Таблица 17.11.

Показатели гемодинамики у больных исследуемой подгруппы 1Б, которым не применяли нейровегетативную блокаду (n, M ± m, P), n=32

Период исследования
Показатель	Начало операции	Травматичный этап операции	Окончание операции
Пульс, уд. в мин	90,1 ± 4.0	89,1 ± 4.6 >0.5	88,8 ± 5.2 >1.0
АД сист. мм рт. ст.	124,7 ± 4.7	111.3 ± 5.8 <0.001	122,8 ± 3.9 <0.001
АД диаст., мм. рт. ст.	79,1 ± 2.9	70,6 ± 3.9 <0.001	77,8 ± 2.2 <0.001
УО, мл	44,4 ± 2.3	47.1 ± 2.0 <0.01	44.2 ± 2.1 <0.01
МОС, л/мин	4,2 ± 0.21	4.3 ± 0.25 >0.5	3.7 ± 0.20 <0.001

Показатели гемодинамики в группах представлены на рисунках 17.1-17.6.

Представление о сравнительных параметрах систолического артериального давления дает рисунок 17.1.

На рисунке 17.1 представлено, что показатели систолического артериального давления в подгруппах 1А и 1Б достоверно не различаются (Р>0.05) в начале и в конце операции. Систолическое артериальное давление подгруппы 1А и 1Б достоверно различалось только во время травматичного этапа операции (Р<0.05).

Сравнительные параметры диастолического артериального давления представлены на рисунке 17.2.

Таблица 17.12.

Показатели гемодинамики у больных исследуемой подгруппы 1А, которым применяли нейровегетативную блокаду (n, M ± m, P)

Период исследования

Показатель

Начало операции

Травматичный этап операции

Окончание операции

Пульс, уд. В мин

83,6 ± 3.7

83,6 ± 4.4

>1.0

84,0 ± 3.3

>1.0

АД сист. мм рт. ст.

133,9 ± 6.2

117,2 ± 5.8

<0.001

128,5 ± 4.6

<0.001

АД диаст., мм. рт. ст.

82,4 ± 3.7

72,7 ± 3.6

<0.001

81,2 ± 3.2

<0.001

УО, мл

44,7 ± 1.9

53.4 ± 2.0

<0.001

46.9 ± 2.0

<0.001

МОС, л/мин

3,8 ± 0.19

4,6 ± 0.21

<0.001

4,0 ± 0.23

<0.001

ЦВД, мм водн. ст.

85.3 ± 6,5

105.4 ± 5.9

<0.001

91.3 ± 6.4

<0.001

Рисунок 17.1.

Знаком* отмечено достоверное (Р<0.05) различие показателей при сравнении значений между подгруппами 1А и 1Б.

1 – систолическое артериальное давление до интубации, 2 – систолическое артериальное давление при проведении травматичного этапа операции, 3 – систолическое артериальное давление в конце операции.

Рисунок 17.2.

Рисунок 17.3.

Знаком* отмечено достоверное (Р<0.05) различие показателей при сравнении значений между подгруппами 1А и 1Б.

1 – показатели пульса до интубации, 2 – показатели пульса при проведении травматичного этапа операции, 3 – показатели пульса в конце операции.

Рисунок 17.4.

1 – ударный объем сердца до интубации, 2 – ударный объем сердца при проведении травматичного этапа операции, 3 – ударный объем сердца в конце операции.

Рисунок 17.5

1 – минутный объем сердца до интубации, 2 – минутный объем сердца при проведении травматичного этапа операции, 3 – показатели минутного объема сердца в конце операции.

Из рисунка 17.3 следует, что достоверное различие показателей пульса (Р<0.05) между подгруппами имеется на всех этапах операции. Пульс исследуемой подгруппы 1А стабилен во время всей операции и соответствует средней норме. Скачкообразное колебание пульса наблюдали в контрольной группе. В исследуемой подгруппе 1Б цифры стабильны, но высоки.

На рисунке 17.4 показана динамика ударного объема сердца у пациентов всех групп.

В исследуемой подгруппе 1А, при применении нейровегетативной блокады, имеется достоверное увеличение ударного объема сердца во время травматичного этапа и в конце операции. Различие показателей ударного объема сердца начала операции в подгруппах недостоверно.

На рисунке 17.5. показана динамика минутного объема сердца (МОС). Изменение показателей МОС статистически достоверно на всех этапах операции.

Стабильные показатели ударного и минутного объемов сердца на фоне увеличения центрального венозного давления (ЦВД) у пациентов контрольной группы косвенно свидетельствуют о снижении сократительной способности миокарда. Центральное венозное давление у больных 1А подгруппы во время травматичного этапа и в конце операции не превышало нормы и достоверно отличалось (Р<0.05) в меньшую сторону от показателей контрольной группы.

Таким образом, нейровегетативная блокада повышает сократительную способность миокарда. Рисунки 17.4 и 17.5 отражают общую тенденцию к достоверному росту (P<0.05) УОС и МОС (кроме МОС в травматичный этапа операции в подгруппе 1Б (P>0.05) у пациентов всех групп во время травматичного этапа операции, но наиболее она выражена у пациентов, которым применяли продленную ганглионарную блокаду с нормотонией (подгруппа 1А). При этом у данной подгруппы значения УОС и МОС к концу операции были выше (P<0.05), чем на начало операции. Изменение показателей минутного объема сердца при сравнении подгрупп статистически достоверно (Р<0.05) на всех этапах операции.

Динамика изменений показателей гемоглобина приведена в таблице 17.13.

Результаты исследований, представленные в таблице 17.13., свидетельствуют о том, что все пациенты имели одинаковый уровень гемоглобина в предоперационном периоде. После операции гемоглобин снижался у больных всех групп (P<0.05), но при этом у пациентов исследуемой 1А подгруппы это не было так стремительно и его цифры оставались на средних физиологических отметках. У больных 1Б подгруппы и контрольной группы он был одинаково низок.

Таблица 17.13.

Показатели уровня гемоглобина крови (гр/л) у пациентов всех групп (n, M ± m, P)

уровень гемоглобина до операции

уровень гемоглобина после операции

Уровень гемоглобина на момент выписки из стационара

Исследуемая подгруппа 1А

125.8 ± 3.3

121.6 ± 2.8

<0.01

128.9 ± 3.4

<0.001

Исследуемая подгруппа 1Б

125.9 ± 5.6

100.4 ± 4.1

<0.001

111.6 ± 4.7

<0.001

Контрольная группа

162

125.8 ± 2.5

162

98.8 ± 1.7

<0.001

162

111.5 ± 2.0

<0.001

На момент выписки из стационара у пациентов исследуемой 1А подгруппы гемоглобин соответствовал дооперационному уровню (P>0.05), а у больных 1Б подгруппы и контрольной группы его уровень восстанавливался одинаково, но так и не достиг исходных цифр (P<0.05).

На рисунке 17.6 показаны сравнительные характеристики гемоглобина всех групп.

Достоверное различие гемоглобина (P<0.05) имеется после операции и на момент выписки из стационара. Различие уровней гемоглобина до операции в подгруппах недостоверно (Р>0.05). Достоверное различие обусловлено применением нейровегетативной блокады, которая приводит к увеличению гемоглобина за счет включения ранее депонированной крови в активную циркуляцию.

Средняя интраоперационная кровопотеря в исследуемой группе составила 5,7 мл/кг (в подгруппе 1А 5,8 мл/кг, в подгруппе 1Б 5,6 мл/кг), в контрольной группе 4,2 мл/кг.

Гемотрансфузии во время операции в 1А подгруппе производили 4 раза (в среднем 400 мл нативной плазмы и 125 мл консервированной крови), в 1Б подгруппе – 7 раз (в среднем 650 нативной плазмы и 200 мл консервированной крови). В контрольной группе гемотрансфузии производили 34 раза (в среднем 520 мл нативной плазмы и 160 мл консервированной крови).

Рисунок 17.6.

1 – уровень гемоглобина до операции.

2 – уровень гемоглобина непосредственно после операции.

3 – уровень гемоглобина на момент выписки из стационара.

Инфузионная терапия во время операции в исследуемой группе составила 14,2 мл/кг и состояла на 32,7% из коллоидов и на 67,3% из кристаллоидов. В контрольной группе соответственно 13,2 мл/кг, 29,8%, 70,2% из кристаллоидов.

Таким образом, применение нейровегетативной блокады приводит к увеличению ударного и минутного объемов сердца. Центральное венозное давление при этом не превышает нормы. Повышение уровня гемоглобина у больных с применением нейровегетативной блокады не связано с гемотрансфузиями, а обусловлено редепонированием крови.

Эти данные подтверждены результатами нейросетевого анализа (табл. 17.14.).

Из таблицы 17.14. следует, что самообучающаяся нейросетевая компьютерная программа в 63,1% случаев не видит разницы между обычными и симультанными операциями. Но при этом редко (6,2% случаев) принимает обычные операции за симультанные. Большой процент (88,8%) угадываний применения ганглиоблокаторов происходит из-за динамики гемоглобина. И, наоборот, при отсутствии нейровегетативной блокады всего в 8,2% случаев программа дает ошибочный ответ. На основе вышеприведенных данных имеется отличие показателей гемодинамики у пациентов исследуемой 1А подгруппы от других групп, что подтверждено не только данными статистики, но и гибкой самообучающейся компьютерной нейросетевой системой.

Таблица 17.14.

Нейросетевое распознавание типа вмешательства по динамике гемоглобина

Количество симультанных операций	65(100%)
Из них выглядят как несимультанные	41(63,1%)
Количество несимультанных операций	162(100%)
Из них выглядят как симультанные	10(6,2%)
Применение нейровегетативной блокады	33(100%)
Из них выглядят как без блокады	7(21,2%)
Кол-во пациентов без нейровегетативной блокады	194(100%)
Из них выглядят как с нейровегетативной блокадой	16(8,2%)

Нами проведено изучение показателей функции внешнего дыхания у 9 пациентов, оперированных в симультанном режиме по поводу рака легких (табл. 17.15.)

Таблица 17.15

Изменение функции внешнего дыхания у онкопульмонологических больных (n, M±m, P), n=9

Показатели внешнего дыхания

Показатели на момент госпитализации

Показатели до операции

Третьи сутки после операции

Седьмые сутки после операции

МОД, л

9.5 ± 1.2

9.1 ± 1.3

>0,5*

9.3 ± 0.9

>0,1

8.7 ± 1.0

>0,1

ЧД

21 ± 1.3

17 ± 1.4

<0,001*

22 ± 1.2

<0,001

18 ± 1.6

<0,001

ДО, мл

448 ±13.4

520 ± 14.2

<0,001*

424 ± 16.3

<0,001

484 ± 12.7

<0,001

ЖЕЛ (%)

74 ± 2.8

92 ± 1.3

<0,001*

71 ± 2.3

<0,001

90 ± 1.4

<0,001

ПО_2,мл

258 ± 9.5

310 ± 10.2

<0,001*

252 ± 8.8

<0,001

286 ± 9.4

<0,001

КИО₂

27.2 ± 1.4

34.1 ± 1.6

<0,001*

27.1 ± 1.9

<0,001

32.8 ± 1.5

<0,001

* Сравнение производилось с показателями на момент госпитализации.

Где МОД – минутный объем дыхания, ЧД – частота дыхания, ДО – дыхательный объем, ЖЕЛ – жизненая емкость легких в процентах к должным величинам, ПО₂ – поглощение кислорода, КИО₂ – коэффициент использования кислорода.

Таким образом, имеется достоверное различие (Р<0.05) всех показателей функции внешнего дыхания (кроме МОД, где P>0.05). На фоне проводимой предоперационной подготовки происходит увеличение жизненой емкости легких и дыхательного объема, растет поглощение кислорода и коэффициент его использования. Наряду с этим уменьшается частота дыхания.

Аналогичная динамика прослеживается в послеоперационном периоде. Снижение функциональных способностей легких в раннем послеоперационном периоде связано со стремлением больного к поверхностному и частому дыханию. Поэтому в послеоперационном периоде мы применяли дыхательную гимнастику и раннюю активизацию больных для профилактики гипостатических пневмоний. Показатели нормализовывались к 7 суткам после операции и достигали уровня предоперационных величин.

Кроме того, нами в 9 случаях применялась управляемая гипотония (пентамин в дозе 0,75 мг/кг + дроперидол в дозе 0,5 мг/кг). При этом все случаи относились к вмешательству на легких и средостении. Артериальное давление постепенно снижалось с началом разреза. Далее на этапе пневмолиза и выполнения объема оперативного вмешательства – применяли управляемую гипотонию. После удаления препарата цифры АД несколько увеличивались, но не достигали уровня начала операции (табл. 17.16.). Повышение артериального давления способствовало контролю гемостаза и его тщательному осуществлению.

Применение управляемой гипотонии способствовало облегчению работы хирургической бригады ввиду того, что на фоне уменьшения капиллярного кровотечения операционное поле оставалось сухим.

Таблица № 17.16.

Показатели артериального давления у пациентов, которым применялась управляемая гипотония (n, M±m, P), n=9

Начало операции

Применение управляемой гипотонии

Показатели АД после выполнения объема на легком

Окончание операции

Сист. АД

135.6 ± 5,2

90 ± 4.9

<0,001*

106.7 ± 5.0

<0,001

125.6 ± 5.1

<0,001

Диаст. АД

84.4 ± 4.9

56.7 ± 4.7

<0,001*

66.7 ± 5.0

<0,001

81.1 ± 4.9

<0,001

*Сравнение производили с показателями начала операции.

Изменение показателей артериального давления было достоверным (р<0.05) на протяжении всех этапов операции.

При выполнении сопутствующего этапа операции средней, тяжелой и крайне тяжелой степени сложности применяли двух легочную вентиляцию. С переходом на этап торакотомии производили переинтубацию главного бронха, противоположного оперативному вмешательству. Мы применяли автоматическую искусственную вентиляцию легких (АИВЛ) с соблюдением соответствующих расчетных дыхательных объемов и созданием положительного периодического давления конца выдоха через каждые 100 циклов, что компенсирует монотонность аппаратного дыхания, так как однолегочная вентиляция сопровождается ателектазом легкого на стороне операции и эффектом шунта, приводящим к гипоксемии. Течение анестезии было гладким. Летальных исходов не было.

Таким образом:

1. Симультанные операции требуют активной коррекции сопутствующей патологии в предоперационном периоде, которая продолжается во время операции для благоприятного течения анестезии.

2. Торакотомию выполняем вторым этапом операции для нахождения больного как можно больше времени в условиях двух легочной вентиляции.

3. Проводимые симультанные операции не требуют более сложного технического анестезиологического обеспечения, но в то же время необходимо применение нейровегетативной блокады для стабильного течения наркоза.

4. Применение защиты в виде нейровегетативных блокад приводит к включению ранее депонированной крови в активную циркуляцию, что подтверждается увеличением ударного и минутного объемов сердца, увеличением уровня гемоглобина (не за счет гемотрансфузии), а также данными нейросетевого компьютерного анализа.

5. Применение управляемой гипотонии способствует облегчению работы хирургической бригады ввиду того, что на фоне уменьшения капиллярного кровотечения операционное поле остается сухим.

К содержанию 17-й главы К содержанию монографии

17.6.3. Анализ осложнений симультанных операций

Из 65 больных, подвергшихся симультанным операциям, осложнения возникли у 4 (6,2%) пациентов, причем в общей структуре осложнений нехирургического характера не было (табл.17.17.). Все они были связаны с основным этапом симультанной операции.

У одной пациентки в послеоперационном периоде было два осложнения – дважды желудочное кровотечение из эрозий желудка и свищ поджелудочной железы.

Осложнения возникли у 2-х больных в группе тяжёлых и у 2-х – в группе крайне тяжёлых симультанных операций (табл.17.18.). Ни одно из этих осложнений не было связано с операцией по поводу сопутствующего заболевания.

Таблица 17.17.

Характер послеоперационных осложнений.

Хирургические осложнения	Количество осложнений	Количество операций
Некроз стенки мочевого пузыря	1
Ректовагинальный свищ	1
Эрозивный гастрит, кровотечение, свищ поджелудочной железы	1
Лимфорея	1
Всего	4 (6,2%)	65

Таблица 17.18.

Распределение симультанных операций по тяжести оперативного вмешательства в группе больных с осложнениями.

Тяжесть оперативного вмешательства	Общее количество операций	Количество больных с осложнениями
Легкие	1	—
Средней тяжести	25	—
Тяжелые	35	2
Крайне тяжелые	4	2
Всего	65	4

Больной С. 54 лет. (ист. болезни № 5727/519) госпитализирован в отделение онкоурологии КОД 3.11.95. Диагноз: рак мочевого пузыря III ст., гематурия, уретерогидронефроз справа. Сопутствующая патология: нефросклероз правой почки, хронический гнойный обструктивный бронхит, ремиссия; эмфизема; пневмосклероз; ВН I-II: гипертоническая болезнь I-II; хронический гастрит (ремиссия). Анестезиологический риск III балла. Предполагается произвести резекцию мочевого пузыря (А1 = 3 балла) и нефрэктомию (А2 = 3 балла). ТСО=3+3+III=9 баллов – относится к группе тяжелых оперативных вмешательств согласно нашей классификации. 14.11.95 операция № 399. Эндотрахеальный наркоз. Срединная лапаротомия. Субтотальная резекция мочевого пузыря, нефроуретероэктомия справа. Кровопотеря 300 мл. На 3 сут. после операции появились боли в животе, симптомы раздражения брюшины, лейкоцитоз крови 14,5х10⁹. Диагностирован острый живот, перитонит. 21.11.95 операция № 410. Релапаротомия. При ревизии обнаружен некроз стенки мочевого пузыря, мочевой серозно – фибринозный перитонит. Произведено ушивание дефекта стенки мочевого пузыря, санация брюшной полости 10 литрами раствора фурацилина, дренирование паравезикальной клетчатки и малого таза через контрапертуру на переднюю брюшную стенку 2-мя вакуум – активными дренажами. Купировать перитонит проводимыми консервативными мероприятиями не удалось. На 15 сут. произведена ре-релапаротомия, повторная санация брюшной полости 18 литрами раствора с помощью аппарата «Гейзер». Сформирована уретерокутанеостома. В качестве препарата для проведения антибактериальной терапии использовали «Тиенам». Перитонит купирован. Рана зажила первичным натяжением. Больной выписан домой в удовлетворительном состоянии. Мочеиспускание по уретерокутанеостоме. Осмотрен пациент через 3 мес., состояние удовлетворительное.

Больная Д. 59 лет, (ист. болезни №2515/461) находилась в хирургическом отделении КОД с 11.5.95 по 26.6.95. Диагноз: опухоль хвоста поджелудочной железы. Сопутствующие заболевания: хронический калькулезный холецистит, гипертоническая болезнь II ст. Анестезиологический риск III балла. Предполагается произвести резекцию поджелудочной железы (А1 = 6 баллов) и холецистэктомию (А2 = 3 балла). ТСО=6+3+III=12 баллов – относится к группе крайне тяжелых оперативных вмешательств.

18.5.95 операция № 484: лапаротомия. При ревизии обнаружена опухоль хвоста поджелудочной железы 3х4 см. (гистологически – рак). Произведены: субтотальная дистальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия (при мобилизации поджелудочной железы была повреждена капсула селезёнки), холецистэктомия. Кровопотеря 800 мл. Послеоперационный период осложнился свищом поджелудочной железы и эрозивным гастритом. Дважды было эрозивное кровотечение из желудка с развитием геморрагического шока и острой постгеморрагической анемии. Активными консервативными мероприятиями (препараты крови, гемостатики, Н2-блокаторы, белковые препараты, стресс-протекторы) удалось остановить кровотечение, заживить эрозии. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Больная Т. 50 лет, (ист. болезни №6142/1030) госпитализирована в хирургическое отделение КОД 20.11.97. Диагноз рак прямой кишки III Б. Сопутствующая патология: миома матки, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Анестезиологический риск III балла. Предполагается произвести брюшно-анальную резекцию прямой кишки (А1 = 5 баллов) и надвлагалищную ампутацию матки (А2 = 3 балла). ТСО=5+3+III=11 баллов – относится к группе крайне тяжелых оперативных вмешательств. 2.12.97 операция №1142. Лапаротомия, брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмы, надвлагалищная ампутация матки без придатков. Кровопотеря 250 мл. Во время операции имелись большие технические трудности, связанные с разделением спаек в малом тазу и воспалительной инфильтрацией, вызванной опухолью прямой кишки. Послеоперационный период осложнился несостоятельностью швов анастомоза, ректовагинальным свищом (каловые массы отходят через влагалище и естественным путем в одинаковом объеме). В виду тяжести состояния больного использовали Тиенам. Швы с передней брюшной стенки сняты в срок. От предложенной разгрузочной сигмостомы больная отказалась. Выписана в удовлетворительном состоянии. Обратилась через 6 мес. Наложена асцендостома.

Больная Е. 54 лет, (ист. болезни №2106/333) 5.05.96. поступила в отделение торакальной хирургии КОД по поводу рака правой молочной железы IIА, после дистанционной гамма терапии (СОД 36 Гр). Сопутствующая патология: узловой эутиреоидный зоб III ст. хронический обструктивный бронхит, пневмосклероз, вентиляционная недостаточность II степени. Анестезиологический риск III балла. Предполагается произвести радикальную мастэктомию (А1 = 3 балла) и субтотальную резекцию щитовидной железы (А2 = 4 балла). ТСО=3+4+III=10 баллов – относится к группе тяжелых оперативных вмешательств. 15.5.96 операция №281: радикальная мастэктомия по Пейти справа, субтотальная резекция щитовидной железы. Кровопотеря 200 мл. Послеоперационный период осложнился длительной лимфореей из зоны операции на молочной железе. Переведена в отделение химиотерапии в удовлетворительном состоянии для продолжения комплексного лечения.

Таким образом:

а) все осложнения хирургического плана возникли по поводу основного заболевания,

б) при проведении симультанных операций не наблюдались осложнения «терапевтического» характера,

в) осложнения возникли в группах тяжелых и крайне тяжелых оперативных вмешательств. Данная категория больных требует тщательной коррекции сопутствующих заболеваний в предоперационном периоде.

Следует отметить, что в группе больных с послеоперационными осложнениями мы не применяли нейровегетативную блокаду во время операции.

Выводы:

1. Симультанные операции требуют активной коррекции сопутствующей патологии в предоперационном периоде, которая продолжается во время операции.

2. Нейровегетативная блокада стресспротекторами ганглиолитиками и дроперидолом способствует стабильному течению наркоза, приводит к редепонированию крови, что подтверждается увеличением уровня гемоглобина и данными нейросетевого компьютерного анализа.

3. Симультанные операции имеют выраженное медико-экономическое преимущество перед последовательно выполняемыми плановыми операциями (И.П.Артюхов, 2003).

Практические рекомендации:

1. При проведении симультанных операций онкологическим больным в предоперационном периоде необходимо пользоваться предложенной классификацией определения тяжести симультанной операции для адекватной оценки степени риска её проведения, а также для предупреждения возможных послеоперационных осложнений

2. Для защиты пациента от хирургической агрессии следует применять продленную ганглиоблокаду с нормотонией. Для этого перед операцией нужно вводить пентамин внутримышечно в дозе 0,35 – 0,55 мг/кг за 30 минут до наркоза. Во время наркоза пентамин вводится внутривенно фракционно по 5-10 мг через каждые 5-15 минут в дозе 0,8-1,4 мг/кг массы тела. Контроль ганглиоплегии необходимо проводить по сухой и тёплой коже, отсутствию симптома “белого пятна”, расширенному с потерей реакции на свет зрачку, стабилизации АД и пульса на цифрах, близких к исходным. В послеоперационном периоде, для пролонгирования антистрессорного эффекта, пентамин применяется внутримышечно по 25 мг каждые шесть часов в течение 5 суток.

3. При проведении операций на легких и органах средостения торакотомию следует осуществлять вторым этапом операции и использовать управляемую гипотонию.

Следующая глава

К содержанию 17-й главы К содержанию монографии

О.А. Бобровский

КГУЗ Краевая клиническая больница, г. Красноярск.

Цель: оценить роль и возможности метода в лечении пациентов с холедохолитиазом.

Желчнокаменная болезнь встречается у 10-15 % населения индустриально развитых стран. Частота холедохолитиаза при желчно каменной болезни составляет от 10% до 35%, в 30% является причиной постхолецистэктомического синдрома. Это делает проблему лечения холедохолитиаза одной из основных в билиарной хирургии. Традиционные хирургические вмешательства при холедохолитиазе из-за высокой травматичности не всегда приводят к ожидаемым и благо приятным результатам.. Особо тяжёлую группу составляют пациенты с осложнённым холедохолитиазом. В связи этим в последнее время альтернативой традиционному хирургическому лечению пациентов с конкрементами желчных протоков всё чаще становятся эндоскопические методы. Таким образом, высокий уровень современной билиарной хирургии не может быть обеспечен без развития транспапиллярной билиарной эндоскопии, в арсенале которой папиллосфинктеротомия, папиллосфинктеродилатация (ЭПСД), холедохолитоэкстракция, различные виды литотрипсии и дренирования желчных протоков. Попытка механической литотрипсии показана в большинстве случаев, когда после ЭПСТ или ЭПСД не удается удалить конкремент стандартными экстракторами: корзинкой Дормиа или баллонным катетером.

Мы имеем собственный опыт применения механической литотрипсии. За 3 года выполнено 23 операции. В 14случаях камни были одиночные, в 9 множественные. Возраст колебался от 32 до 90 лет, пациентов женского пола-15, мужского-8. Размеры конкрементов колебались от 10до30 мм. Использовались ширококанальный фибродуоденоскоп «Пентакс», литотриптор Соэхендра фирмы «Вильсон-Кук» В 3 случаях операция была двухэтапной, в остальных прошла в один этап. Неудачными оказались 4 случая, когда произошел обрыв струны корзинки. Для предотвращения данного осложнения необходимо использовать специализированные усиленные корзинки. В 5 случаях наблюдалась транзиторная гиперферментемия, купированная консервативно. Отсутствие серъезных осложнений связано с небольшим опытом применения и следует придерживаться литературных рекомендаций, для их профилактики в дальнейшем.

Выводы:

1. Механическая литотрипсия является высокоэффективной методикой в лечении холедохолитиаза.

2. Механическая литотрипсия должна стать методом выбора в лечении холедохолитиаза.

3. Механическая литотрипсия позволяет расширить возможность эндоскопического метода лечения холедохолитиаза, даёт возможность выполнения органосохраняющих операций даже при крупных конкрементах.

4. Метод требует адекватного аппаратно-инструментального обеспечения, дальнейшего совершенствования техники выполнения, рационального расширения показаний.

5. Для расширения показаний к механической литотрипсии и формирования обобщающих выводов необходимо накопления большего опыта применения метода.

Д.А. Кужель, Г.В. Матюшин, В.А. Шульман, Т.А. Гусева, Е.А. Савченко
ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия»
КГУЗ «Красноярская краевая больница № 2» («Первая краевая» № 35)

Открытый артериальный проток (ОАП) представляет собой сосудистую структуру, соединяющую проксимальные отделы нисходящей аорты с верхней частью ствола легочной артерии в месте отхождения левой ветви [1-3].

Нормальная физиология

Основной задачей артериального протока наряду с функционирующим овальным окном в фетальном периоде является перенаправление кровотока из правых отделов в левые, минуя легкие, при этом только 5-10% сердечного выброса проходит через малый круг [9]. Важность открытого состояния артериального протока подчеркивает тот факт, что преждевременное его закрытие может привести к правожелудочковой недостаточности и эмбриональной водянке.

Раскрытое состояние артериального протока у эмбриона поддерживают много факторов, самые важные из которых – относительно низкое напряжение кислорода и зависимые от циклооксигеназы продукты метаболизма арахидоновой кислоты (прежде всего простагландин PGE2 и простациклин PGI2), которые продуцируются плацентой. После рождения резкое увеличение напряженности кислорода ингибирует протоковые каналы калия, расположенные в гладкомышечных клетках, что приводит к притоку кальция и компрессии сосуда. Также падает уровень PGE2 и PGI2, которые метаболизируются в функционирующих легких, а не поступают в кровь в результате отделения плаценты.

Таким образом, происходит сокращение гладкомышечных волокон в протоке, что приводит к утолщению стенок и облитерации просвета. Функциональное закрытие протока обычно происходит через 24-48 часов после рождения. В течение следующих 2-3 недель наблюдается пролиферация эндотелия в просвете, что вместе с разрушением интимы приводит к фиброзу и стойкой облитерации протока с формированием ligamentum arteriosum.

Эпидемиология и частота встречаемости

Факторы, ответственные за стойкое раскрытое состояние протока после рождения полностью не понятны. Ясно, что преждевременные роды определенно увеличивают частоту встречаемости ОАП. и это происходит из-за физиологических факторов, связанных с недоношенностью, а не в результате врожденной патологии протока [9]. У доношенных младенцев, частота встречаемости ОАП составляет около одного случая на 2 тыс. рождений, что составляет 5-10% всех врожденных пороков сердца [9]. В большей степени заболеванию подвержены женщины с соотношением к мужчинам – 2:1.

Имеются данные, что генетические факторы могут играть важную роль у многих пациентов с ОАП. Так, ОАП встречается с увеличенной частотой в нескольких генетических синдромах, включая хромосомные отклонения, такие, как трисомия 21 и 4p-синдром, а также генные мутации, связанные с синдромами Carpenter и Holt-Oram. Кроме того, на частоту встречаемости могут влиять внешние факторы, такие, как предродовая инфекция вирусом краснухи в первый триместр беременности, особенно в первые четыре недели.

Гемодинамические последствия

Состояние гемодинамики при ОАП в нормальном сердце связано с величиной шунтирования слева направо. Это зависит от размера и формы протока, поэтому традиционно выделяют крупные, умеренные и малые протоки, а также от градиента давления между аортой и легочной артерией. Шунтирование слева направо через ОАП приводит к перегрузке объемом малого круга и левого желудочка (ЛЖ). Увеличение легочного кровотока приводит к росту легочного объема жидкости и уменьшению эластичности легких, что может сказываться на их функции. В свою очередь увеличение венозного возврата в левые отделы приводит к увеличению их конечного диастолического давления, дилатации и гипертрофии.

В перспективе при крупных протоках и большом сбросе слева направо может наблюдаться гипертрофия меди артериол, пролиферация и фиброз интимы, что приводит к резкому повышению сосудистого сопротивления в малом круге. В конечном итоге давление в легочной артерии начинает приближаться или превышает системное, и, таким образом, формируется синдром Эйзенменгера. Помимо синдрома Эйзенменгера, среди других осложнений ОАП выделяют развитие застойной сердечной недостаточности, инфекционный эндартериит и аневризмы протока, парез гортанного нерва и редко, расслоение легочной артерии и аорты.

Клиническое течение и диагностика

Клинические проявления ОАП зависят от величины шунтирования и могут варьировать от полного отсутствия симптоматики до формирования тяжелой сердечной недостаточности при синдроме Эйзенменгера. При объективном осмотре характерным признаком ОАП является непрерывный систоло-диастолический шум по левому краю грудины, часто описываемый как машинный. Шум часто сопровождается дрожанием грудной клетки и может проводиться на спину.

Описано несколько вариантов ЭКГ при ОАП [1]. ЭКГ-изменения зависят от величины сброса слева направо, поэтому исследование может быть как нормальным, при небольшой величине шунта, так и может наблюдаться синусовая тахикардия или фибрилляция предсердий, гипертрофия ЛЖ и дилатация левого предсердия. У пациентов с большим ОАП на фоне выраженной легочной гипертензии может наблюдаться бивентрикулярная гипертрофия.

Эхокардиография (ЭхоКГ) является методом выбора в диагностике и оценке степени тяжести ОАП. Характерным для ОАП является регистрация ретроградного потока в стволе легочной артерии в парастернальном доступе длинной оси на уровне аортального клапана или потока из нисходящей аорты в легочную артерию в супрастернальном доступе при регистрации спектрального или цветного допплеровского картирования (ЦДК).

ЦДК является наиболее чувствительной методикой, позволяющей выявлять даже крошечные протоки. Обычно ЦДК показывает непрерывную струю в форме пламени из устья протока в бифуркации легочной артерии, ближе к левой ветви, направленную вдоль переднебоковой стенки ствола легочной артерии. Спектральный допплер у пациента с низким давлением в легочной артерии показывает непрерывный, систоло-диастолический поток с самой высокой скоростью в середине систолы и самой низкой – в конце диастолы. Звуковой сигнал, полученный на допплеровском исследовании, очень похож на аускультативный. При синдроме Эйзенменгера, то есть при давлении в легочной артерии, сопоставимом с системным, поток становится двунаправленным, из аорты в легочную артерию в диастолу и из легочной артерии в аорту в систолу [7].

Помимо собственно детектирования ОАП необходимо оценить его гемодинамические последствия. Обычно производится оценка размера полостей сердца и определяется систолическая функция ЛЖ. У пациента с маленьким ОАП размеры полостей обычно нормальные, хотя может присутствовать небольшое расширение левого предсердия и/или ЛЖ. У пациента с умеренным или большим ОАП наблюдается увеличение левых отделов. У пациентов с высоким давлением в легочной артерии и низкой скоростью потока через ОАП или при шунтировании справа налево диагностика порока может быть затруднена, так как демонстрация потока на ЦДК становится проблематичной, даже если он является крупным. Косвенные признаки, такие, как плоская межжелудочковая перегородка, необъяснимая выраженная гипертрофия правого желудочка и высокоскоростная легочная регургитация, должны требовать более тщательного исследования для исключения ОАП [9].

Помимо обязательной регистрации струи ОАП на спектральном допплере и ЦДК необходимо оценить давление в правом желудочке от сигнала трикуспидальной регургитации. Также возможно определение диастолического давления в легочной артерии от потока легочной регургитации и оценка степени шунтирования слева направо через определение ударного объема в выносящем тракте левого и правого желудочков.

Одной из интересных форм заболевания является так называемый немой или тихий ОАП. Как немой ОАП расценивается при: a) отсутствии характерного систолодиастолического шума; б) отсутствии доказательств легочной гипертонии на клиническом осмотре, ЭКГ и ЭхоКГ; в) при наличии характерного потока при ЦДК и спектральном исследовании легочной артерии с относительно высокой скоростью в диастолу.

Немые ОАП являются нередкой формой заболевания с возможной частотой встречаемости до одного случая на 500 человек [6, 9]. Так в одном из исследований описан 21 пациент с немым протоком, причем у 6 из них вообще не имелось шума, два имели мягкие шумы другого дефекта, а у оставшихся 13 наблюдались так называемые невинные шумы [6].

В качестве примера приводим следующий случай. На ЭхоКГ в диагностическое отделение КГУЗ «Красноярская краевая больница № 2» направлена девочка 8 лет по поводу подозрения на пролапс митрального клапана. Аускультативно у пациентки выслушивался мягкий систолический шум в точке Боткина. Клинически чувствовала себя удовлетворительно, вела активный образ жизни. На ЭхоКГ-исследовании полости сердца в пределах нормальных показателей, выявлена «тривиальная» трикуспидальная регургитация, признаков легочной гипертензии не наблюдается, нижняя полая вена нормальных размеров, хорошо реагирует на акт дыхания. Однако в парастернальном доступе длинной оси на уровне аортального клапана и супрастернальном доступе выявлен аномальный поток, характерный для ОАП (рис.). Таким образом, на основании клинических данных и ЭхоКГ-признаков был диагностирован немой ОАП.

Рисунок. Цветное допплеровское картирование. Левая часть. Супрастернальный доступ показывает кровоток из нисходящей аорты в легочную артерию (нисходящая аорта представлена в поперечном сечении и расположена выше, легочная артерия представлена в продольном сечении и расположена ниже, поток ОАП показан как мозаичный сигнал в левой части разверстки ЦДК). Правая часть. Парастернальный доступ, позиция короткой оси на уровне аортального клапана. Легочная артерия расположена в правой части рисунка. Поток ОАП показан как ретроградная струя из бифуркации легочной артерии, направленная вверх к легочному клапану.

Терапия

Основным выбором в терапии заболевания является хирургическое закрытие ОАП. Методики закрытия ОАП развиваются начиная с первого сообщения наложения лигатуры Gross и Hubbard в 1939 году. Приоритет в закрытии ОАП отдается малоинвазивным, транскатетерным методикам, начало которым положили работы Portsmann и Ivalon в 1967 году. Результаты транскатетерной обструкции ОАП превосходные. Общая частота закрытия при длительном наблюдении превышает 90-95% в большинстве исследований [9]. Даже когда сохраняется маленькое остаточное шунтирование, полная обструкция может быть достигнута в дальнейшем размещением дополнительного устройства [9]. Серьезные осложнения транскатетерного закрытия ОАП являются редкими. Самое частое осложнение – эмболизация окклюдером, что относительно часто наблюдалось в ранних исследованиях. Другие потенциально важные осложнения – турбуленция потока в проксимальной части левой легочной артерии или нисходящей аорте от выпирающего устройства, гемолиз при высокоскоростном резидуальном шунтировании, тромбоз бедренной артерии или вены, связанный с сосудистой инфекцией. Хирургические операции с наложением лигатуры или разделением ОАП остаются терапией выбора для очень больших протоков. Редко большой проток по типу аортолегочного окна может иметь недостаточную длину, чтобы разместить лигатуру, поэтому соответствующим хирургическим вмешательством является наложение заплаты [9]. Общая частота эффективности хирургического закрытия в опубликованных отчетах располагаются от 94 до 100%, с 0-2%-ной смертностью [9]. Серьезные осложнения включают кровотечение, пневмоторакс, инфекцию и, редко, наложение лигатуры на левую легочную артерию или аорту [9].

Считается, что закрытие ОАП показано у любого ребенка или взрослого, у которого развивается симптоматика в результате шунтирования. У бессимптомных пациентов с существенным шунтированием слева направо, сопровождающегося увеличением левых отделов, закрытие протока показано, чтобы снизить риск последующих осложнений [5, 9]. У пациентов с синдромом Эйзенменгера после закрытия протока может наблюдаться ухудшение гемодинамики в результате утраты сброса крови справа налево и еще большего повышения давления в легочной артерии, что сопровождается снижением сердечного выброса и нарастанием правожелудочковой недостаточности.

Профилактика инфекционного эндокардита рекомендуется у всех лиц с функционирующим протоком, а также у лиц с остаточным, послеоперационным шунтированием [5].

В отношении тактики ведения немых протоков существует определенный разброс во мнениях. Некоторые авторы предлагают считать немой ОАП вариантом нормального физиологического развития, так же, как, тривиальную митральную регургитацию, которая не требует никакой терапии [7]. С другой стороны, описаны случаи инфекционного эндартериита немого протока [8], поэтому таким пациентам может быть предложена не только профилактика инфекционного эндокардита, но и транскатетерное закрытие, особенно у молодых людей [9].

Таким образом, при общем благоприятном прогнозе тактика дальнейшего ведения больных с немым ОАП остается не совсем ясной, что требует дальнейшего обобщения данных результатов наблюдения, а возможно, и проведения крупномасштабного исследования [4].

Литература

1. И.Н. Митина, Ю.И. Бондарев. Неинвазивная ультразвуковая диагностика врожденных пороков сердца. Атлас. М. Видар-М. 2004.

2. Х. Фейгенбаум. Эхокардиография. 5-е издание. М. Видар. 1999.

3. Н. Шиллер, М.А. Осипов. Клиническая эхокардиография. Второе издание. М. Практика. 2005.

4. Caplin J.L. Small ductus arteriosus. Heart 1993; 70;98.

5. Deanfield J., Thaulow E., Warnes C., et al. The Task Force on the Management of Grown Up Congenital Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; V24 (N11): 1035-1084.

6. Houston A.B., Gnanapragasam J.P., Lim M.K., et al. Doppler ultrasound and the silent ductus arteriosus. Heart 1991; 65; 97-99.

7. Houston A., Hillis S., Lilley S., et al. Echocardiography in adult congenital heart disease. Heart 1998; 80 (Suppl 1): S12-S26.

8. Parthenakis F.I., Kanakaraki M.K., Vardas P.E. Silent patent ductus arteriosus endarteritis. Heart 2000; 84:619.

9. Schneider D.J., Moore J.W. Patent Ductus Arteriosus. Circulation 2006; 114:1873-1882.

Е.П. Тихонова, С.В. Липнягова, Т.Ю. Кузьмина, С.В. Левицкий
Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии
Красноярский государственный медицинский университет
МУЗ «Городская клиническая больница № 6» г. Красноярск

Проблема описторхоза в нашем регионе продолжает оставаться весьма актуальной как для инфекционистов, так и для врачей общей практики. В структуре паразитарной заболеваемости описторхоз у взрослого населения составляет 84,5%. Ранняя диагностика при первом осмотре больного представляет большие трудности, обусловленные особенностями клинической картиной заболевания, часто отсутствием данных лабораторных и инструментальных исследований. Целью нашего сообщения явилось напоминание об этом гельминтозе и представление интересного случая из практики.

Описторхоз (шифр по МКБ10-B66.0) – природноочаговый биогельминтоз, характеризующийся поражением гепатобилиарной системы и поджелудочной железы. У человека паразитируют: кошачья (сибирская) двуустка Opisthorchis felineus и Opisthorchi viverrini (беличья двуустка). Окончательные хозяева – человек, кошка, собака, виверра (семейство Viverridae отряда хищных млекопитающих). Промежуточные хозяева – различные виды моллюсков рода Codiella и др.; дополнительные хозяева – рыбы семейства карповых – язь, елец, чебак, плотва европейская, вобла, линь, красноперка, сазан, лещ, густера, подуст, жерех, уклея.

Источником заражения являются инвазированные описторхозами люди, а также домашние и дикие плотоядные животные, в рацион которых входит рыба. Заражение человека происходит при употреблении в пищу сырой или необеззараженной путем нагревания, замораживания или засолки рыбы, содержащей жизнеспособных метацеркариев.

Крупнейший в мире природный очаг описторхоза расположен в Обь-Иртышском бассейне, здесь регистрируются наиболее высокие показатели заболеваемости населения (до 500 на 100 тыс.). В бассейнах рек Северная Двина, Кама, Волга, Урал, Дон, Днепр, Десна, Южный Буг, Северный Донец и Неман также существуют природные очаги описторхоза, но они менее интенсивные.

Основными очагами описторхоза в Красноярском крае являются пять территорий Причулымья, где регистрируется ежегодно до 70% от всех заболевших описторхозом в крае. Рост заболеваемости описторхозом отмечен в 19 территориях. Заболеваемость возросла не только в эндемичных территориях Чулымского бассейна, но и в ряде территорий края за счет миграции населения и роста завозных случаев.

Ежегодно в Красноярском крае регистрируется от 20 050 до 26 100 случаев паразитарных болезней. В общей структуре инфекционных и паразитарных заболеваний они занимают второе место и составляют 3,6%. Описторхоз выявляется также в ряде стран Европы – во Франции, Болгарии, Голландии, Италии, Швейцарии, Швеции, Польше и Румынии.

Основную роль в патогенезе описторхоза играют:

– аллергические реакции (особенно выраженные в ранней фазе болезни), которые возникают в результате выделения гельминтами продуктов обмена веществ;

– механическое воздействие гельминтов, которое состоит в повреждении стенок желчных и панкреатических протоков и желчного пузыря присосками и шипиками, покрывающими поверхность тела гельминта. Скопление паразитов обусловливает замедление тока желчи и секрета поджелудочной железы;

– нервно-рефлекторные влияния посредством раздражения гельминтами нервных элементов протоков, в результате чего возникают патологические нервные импульсы, передающиеся, прежде всего, на желудок и двенадцатиперстную кишку;

– возникновение условий (дискинезия желчевыводящих путей, скопление в них паразитов, яиц, клеток слущенного эпителия, временное и полное прекращение тока желчи), благоприятных для присоединения вторичной инфекции желчных путей;

– железистая пролиферация эпителия желчных и панкреатических протоков, которую следует рассматривать как предраковое состояние.

Симптомы описторхоза

Начальная стадия сопровождается такими симптомами, как общая аллергическая реакция, включающая лихорадку, головную, суставные и мышечные боли, сыпи, лимфоаденопатии. В последующем (хроническая стадия) появляются боли в правом подреберье и эпигастральной области, гепатомегалия, развивается симптоматика холесцистита и панкреатита (реже гастрита), возможна механическая желтуха.

Диагностика по симптомам

Опорные диагностические признаки описторхоза:

характерный пищевой анамнез с учетом пребывания в бассейнах больших рек, особенно в эндемичных очагах;
продолжительность инкубации (при установлении ранней фазы болезни) 2-4 недели (до 6 недель);
ранняя фаза (острый описторхоз) начинается остро: с повышения температуры от субфебрильной до высокой; озноба; полиморфных высыпаний на коже; кожного зуда; желтухи; болей в правом подреберье с иррадиацией в спину, правое плечо; снижения аппетита, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, катаральных явлений, гиперэозинофилии. Степень выраженности общетоксических проявлений характеризует развитие стертого, легкого, среднетяжелого и тяжелого течения болезни;
легкое течение сопровождается подъемом температуры до 38-38,5°, эозинофилией до 15-25%; среднетяжелое течение характеризуется высокой лихорадкой до 39,5°, эозинофилия достигает 25-60%, при тяжелом течении острого описторхоза отмечают тифоподобный, гепатохолангитический, гастроэнтероколитический варианты и бронхолегочный вариант по типу астмоидного бронхита с мигрирующими пневмоническими очагами;
при поздно начатом или неэффективном лечении острая фаза перерастает в подострую с последующей хронизацией процесса;
поздняя фаза, или хронический описторхоз, протекает в виде двух основных синдромов – холецистопатии по типу хронического рецидивирующего холецистита с дистонией желчного пузыря и гастродуоденопатии с частыми обострениями, нередко с присоединением панкреатопатии, реже выявляется холангиогепатит. Постоянным признаком является увеличение печени, часто сочетающееся с увеличением селезенки. Эозинофилия незначительная (от 5-10%); у 18,6% пациентов течение заболевания может быть латентным;
токсико-аллергический синдром при хроническом описторхозе характеризуется наличием: пятнисто-папулезной сыпи с кожным зудом (в 16,2%); ноющих болей в суставах; летучих инфильтратов (кисты, гранулемы) в молочных железах, яичниках, печени и других органах; катаральных симптомов (заложенность носа, ринит); а также депрессии, психопатии, неврастении;
при хроническом описторхозе возможны тяжелые осложнения – абсцессы печени, разрывы паразитарной кисты, а также формирование холангиокарциномы;
дифференциальный диагноз в раннюю фазу проводится с вирусными гепатитами (при желтушной форме), брюшным тифом (при тифоподобном варианте), трихинеллезом, в позднюю фазу – с язвенной болезнью желудка (при эрозивно-язвенном гастродуодените), с хроническим холециститом, холецистохолангитом бактериальной природы.

Рис. 1. Закупорка описторхами (Opisthorchis felineus) желчного пузыря.

Острый описторхоз

При диагностике в острой стадии болезни принимаются во внимание клинические симптомы острого аллергоза и данные инструментальных методов обследования (УЗИ, холецистография, КТ, МРТ), свидетельствующие о признаках дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей, снижении выделительной функции печени, расширении желчных протоков.

Следует также иметь в виду важную особенность диагностики трематодозов: в острой стадии инвазии, которая может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, яйца паразитами не продуцируются, и копроовоскопия в это время бесполезна!

Наличие возбудителя в острой стадии может быть установлено только косвенно, иммунологическими методами: ИФА (нарастание специфических IgM), реакция энзиммеченных антител.

В поздней фазе отмечается умеренная эозинофилия (5-12%), иногда анемия с нормо- или макробластическим типом кроветворения. Функции печени (белково-синтетическая, пигментная, антитоксическая) при неосложненном описторхозе остаются в норме или незначительно нарушены.

При развитии гепатита, холецистита, холангита отмечается высокая эозинофилия. Появление симптомов желтухи сочетается с повышением уровня щелочной фосфатазы при относительно невысоком увеличении АлАТ.

О вовлечении в процесс поджелудочной железы свидетельствуют повышение содержания глюкозы в сыворотке крови натощак, измененная кривая при сахарной нагрузке, снижение показателей трипсина, амилазы и липазы в дуоденальном содержимом и повышение их содержания в крови, повышение показателей содержания диастазы в моче. У половины больных отмечается снижение кислотности желудочного сока.

Окончательный паразитологический диагноз описторхоза устанавливается при обнаружении в дуоденальном содержимом или в фекалиях яиц описторхов, которые начинают выделяться не ранее чем через 6 недель после заражения.

Дуоденальное зондирование

Исследование дуоденального содержимого необходимо проводить в течение двух часов после его получения, так как при длительном хранении материала в нем происходит лизис яиц. Яйца Opisthorchis felineus обнаруживаются во всех порциях, но особенно в порции «В» и «С». Косвенные признаки инвазии: присутствие лейкоцитов, эпителиальных клеток, слизи, детрита, кристаллов билирубина и холестерина.

При мало интенсивной инвазии накануне зондирования рекомендуется прием 1/2 суточной дозы хлоксила или азинокса, вследствие чего повышается выброс паразитами яиц и возрастает вероятность их обнаружения в фекалиях и дуоденальном содержимом.

При исследовании фекалий необходимо применять методы обогащения (формалин-эфирный, Фюлеборна, Калантарян, метод осаждения Горячева). В случае отрицательного результата исследование фекалий повторяют несколько раз с промежутками 5-7 дней.

Как выглядят яйца описторхов

Яйца Opisthorchis felineus очень мелкие, 26х11 – 32х19 мкм, овальной формы, бледно-желтого цвета, с нежной хорошо очерченной двухконтурной оболочкой, на одном полюсе – крышечка, на другом – бугорок.

Яйца Opisthorchis felineus

Случай диагностики и лечения острого описторхоза

Представляем клинический случай острого описторхоза:

Больная Р., 39 лет, заболела остро, 15-16 января 2008 года, когда появилась слабость, летучие боли в крупных и мелких суставах. Затем стала повышаться температура тела до 38-39^о с ознобом. Больная обратилась в поликлинику по месту жительства, где был выставлен диагноз ОРВИ и назначено лечение. Состояние практически оставалось неизменным: симптоматика сохранялась, а с 11 февраля присоединился сухой кашель. Было назначено обследование:

Биохимический анализ: силов. кислоты – 3,7; серомукоид – 0,32; СРБ — +++; ревматоидный фактор – полож.; АЛТ – 46, АСТ – 40 (при норме до 41 ед.).
ОАК: СОЭ 27 мм/ч, эозинофилы – 44%. В формуле крови – без патологии.

Продолжалась терапия десенсибилизирующими, НПВП, симптоматическими средствами – без выраженного эффекта. Состояние больной продолжало ухудшаться, появились боли в правой половине грудной клетки и в правом подреберье. Пациентка неоднократно осматривалась хирургом, однако патологии найдено не было. В последующем больной было проведено дообследование:

УЗИ брюшной полости: печень не увеличена. Очаговые образования в проекции правой доли, неоднородные, анэхогенные диаметром 21х12 мм. Небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости (от 20.02).
УЗИ сердца: пролапс митрального клапана (от 29.02).

Самочувствие пациентки продолжало ухудшаться, была вызвана бригада «скорой помощи», которая доставила больную в инфекционное отделение ГКБ № 6 с диагнозом лихорадка неясного генеза.

В стационаре сохранялась лихорадка неправильного типа, боли и тяжесть в правом подреберье. 30.02 повторно проведено УЗИ брюшной полости: огромное поликистозное образование правой доли печени, 20х10 см, с кровоизлиянием под капсулу. Небольшой выпот в правой плевральной полости. 1.03 дежурным врачом на консультацию вызван хирург, после осмотра которого больная переводиться в первое хирургическое отделение.

5.03 – была проведена диагностическая лапаротомия, биопсия печени. В результате выявлено образование, занимающее всю правую долю печени, с кровоизлияниями под капсулу, с границей белого цвета. Высказано подозрение о злокачественном образовании печени. В этот же день консультирована онкологом, клинически диагноз tumor печени. Назначено дообследование, а именно гепатовенография.

12.03 – гепатовенография: субсегментарные, сегментарные венозные ветви деформированы. Между контрастированным краем печени и реберной дугой определяется бессосудистое образование серповидной формы. Дистония правой почки. Получены результаты биопсии печени: фиброзная стенка паразитарной кисты с выраженным хроническим воспалением, кровоизлияниями. Этиологию установить не представляется возможным.

18.03 – операция: лапаротомия, цистэктомия правой доли печени. дренирование брюшной полости. Диагноз очаговое образование правой доли печени (подкапсульная гематома?). Послеоперационный период протекал без осложнений, однако лихорадка и суставной синдром сохранялись.

25.03 – появилась одышка до 25 в покое, боли в правой половине грудной клетки.

26.03 – проведена рентгенография грудной клетки: выявлен выпот в плевральной полости справа до V ребра. Проведена плевральная пункция – получена жидкость соломенного цвета, объемом 100 мл.

28.03 – проведена повторная рентгенография грудной клетки: выпот в плевральной полости справа до III ребра. Проведена повторная пункция – получена жидкость соломенного цвета, объемом 80 мл. Результат биопсии кисты во время операции от 18.03 соответствует предыдущему.

За время пребывания в стационаре обследована:

RW, ВИЧ, маркеры к вирусным гепатитам, кал на яйца глистов 5-кратно – отрицательно.
Суммарные а/т к описторхозу положительные в титре 1:1600.
Р. Видаля, посев крови на гемокультуру, стерильность двух кратно – отрицательно.
Посев плевральной жидкости на флору – отрицательно. ПЦР крови на туберкулез – отрицательно.
Посев мочи на стерильность – Enteroccocus faecalis со среды обогащения (от 8.04.08).

Поскольку длительное время сохранялась лихорадка до высоких цифр, ускоренное СОЭ, проводились оперативные вмешательства, пациентка получала антибактериальную терапию со сменой различных групп препаратов:

С 1.03 по 19.03: цефтриаксон 2 гр/сут, метрогил 200 мл/сут, амикацин 1 гр/сут.
С 19.03: метрогил продолжать, ципрофлоксацин в/в 0,8 гр/сут.
С 20.03 по 27.03: добавлен цефтазидим 2 гр/сут.
С 27.03 по 1.04: амоксиклав 3,6 гр/сут, азитромицин 0,5 гр/сут.
С 1.04 по 7.04: диоксидин 0,5% – 120 мл/сут, флюконазол 150 мг раз в 3 дня.

7.04 после осмотра инфекциониста больная вновь переводится в третье инфекционное отделение. 9.04 повторно осматривается онкологом – данных на злокачественное образование не выявлено. В этот день проводится рентгенография грудной клетки: небольшой выпот в междолевой щели правого легкого, массивные плевральные наложения.

10.04 консультирована пульмонологом, заключение – правосторонний реактивный плеврит. УЗИ брюшной полости (в динамике от 15.04): следы выпота в плевральной полости справа, гепатомегалия. Жидкостное образование правой доли печени 1,6х2 см, без признаков воспаления. Диффузные и протоковые изменения печени и поджелудочной железы.

Динамика биохимических анализов крови:

От 29.02: общий билирубин 12,2; АЛТ 16; АСТ 6,9 (норма до 11 ед.); тимоловая проба 10,8; мочевина 4,7; амилаза 8,6; кетоновые тела 200 мг/л; ПТВ 17 сек.; ПТИ 85%; фибриноген 3,1 г/л.
От 10.04: общий билирубин 3,8; АЛТ 31,5; АСТ 24,4 (норма до 41 ед.); СРБ 60 (норма до 6 мг/л); сиаловые кислоты 268; серомукоид 0,63; общ. белок 62,7 г/л; LE – клетки не обнаружены.

10.04 принято решение о назначении бильтрицида в дозе 3,6 грамма. Проведена дегельминтизация с последующим «слепым» зондированием. Лечение пациентка перенесла хорошо, без побочных эффектов. После лечения самочувствие стало постепенно улучшаться: температура тела с 15.04 снизилась до 37,2^о с ее последующей нормализацией, исчез суставной и астеновегетативный синдром. Динамика ОАК за время пребывания в стационаре:

От 29.02: эр.2,55; НВ=93 г/л; ЦП 1,09; лейкоциты – 7,4; баз. 2%; эоз. 20%: п/я 2%; с/я 46%; лимф 25%; мон 6%; СОЭ 52 мм/ч.
От 17.03: НВ=122 г/л; эоз 15%.
От 11.04: НВ=127 г/л; эоз 24%.
От 16.04: лейк. 11,8; эоз 22%; СОЭ 32 мм/ч.
От 22.04: лейк. 9,3; эоз 26%; СОЭ 23 мм/ч.

Пациентка выписана на 8-й день с нормальной температурой, без жалоб, в удовлетворительном состоянии. Диагноз острый описторхоз с поражением гепато-билиарной системы, тяжелое течение. Осложнение: паразитарная киста правой доли печени. Реактивный правосторонний плеврит.

Есть вопросы? Задайте их инфекционисту. Онлайн. Бесплатно

ЗАДАТЬ ВОПРОС

Литература

1. Бронштейн А.М., Малышев Н.А. Гельминтозы органов пищеварения: кишечные нематодозы, трематодозы печени и ларвальные цестодозы (эхинококкозы). Русский медицинский журнал. 2004. 12, № 4. С. 208-211.

2. Ильинских Е.Н. Актуальные вопросы изучения проблемы описторхоза в Сибири. Бюллетень сибирской медицины. 2002. № 1. С. 63-69.

3. Лепехин А.В., Мефодьев В.В., Филатов В.Г., Бужак Н.С. Эпидемиология, клиника и профилактика описторхоза. Томск: Издательство Томского университета, 1992. С. 232.

4. Лобзин Ю.В., Финогенов Ю.П., Крумгольц В.Ф. и др. Практика лабораторных исследований при инфекционных заболеваниях. Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб., 2005. С. 276.

5. Тканевые гельминтозы у взрослых и детей (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.М. Антонов, Л.П. Антыкова, И.В. Бабаченко, В.П. Лаврова. Методические рекомендации. – Санкт-Петербург. 2004. С. 39.

В проспективном годовом исследовании у 70 больных изучены особенности течения ишемической болезни сердца после реваскуляризации миокарда. Установлено, что у пациентов помимо значительного клинического улучшения, выражавшегося в отсутствии симптомов стенокардии и уменьшении дозы либо отмены нитратов, отмечается достоверная положительная динамика по результатам стресс-теста. Определены вероятные сроки и частота возникновения рестенозов при разных методах реваскуляризации (ЧТКА, стентирование). Выявлены клинические особенности течения ишемической болезни сердца после ЧТКА в зависимости от исходной тяжести заболевания и наличия в анамнезе инфаркта миокарда либо сопутствующей артериальной гипертонии.

CLINICAL AND ANGIOGRAPHIC FOLLOW-UP AFTER PTCA AND STENTING IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE.
N. S. Veselkova, Yu.I Grinstein, A.V. Protopopov, E.V. Samokhvalov
Krasnoyarsk State Medical Academy, Krasnoyarsk regional hospital, Russia
The aim of our study was to assess clinical and angiographic results after PTCA or stenting in patients with ischemic heart disease (IHD). Between November 1998 and March 1999 seventy patients were recruited to our study. All patients presented symptoms and ECG-signs of ischaemia on exercise tests. Conventional PTCA was performed to 36 patients and stents were deployed to 34 patients. Exercise tests and coronary angiography were performed at 3, 6 and 12 months follow-up. After revascularisation all patients achieved clinical improvement and showed an increase in total exercise duration and exercise tolerance. Repeat PTCA (for restenosis of target-vessel) was undertaken in 23 cases. Thus, the frequency of restenosis at one-year follow-up was 50% in PTCA group and 14,7% in stent group.

Введение. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной заболеваемости и смертности в цивилизованных странах, а также ведущей причиной смертности среди мужчин среднего возраста. В последние десятилетия были разработаны методы ранней и точной диагностики ИБС («золотой стандарт» — коронароангиография (КАГ)), а также эффективного лечения – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий. Данные методы лечения позволили не только улучшить качество жизни «коронарных» больных, но и повлиять на прогноз, в том числе снизить смертность и количество инфарктов миокарда (7,14). Вместе с тем изучение клинических особенностей течения ИБС и исходов после инвазивной реваскуляризации представляет несомненный интерес. Целью нашей работы явилось изучение ближайших и отдаленных исходов при различных видах инвазивной коронарной реваскуляризации, а также оценка клинического статуса больных после реваскуляризации с учетом тяжести ИБС и наличия сопутствующей патологии.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 70 больных КБС, 60 мужчин (85,7%) и 10 женщин (14,3%) в возрасте от 30 до 70 лет. Средний возраст пациентов составил 51,5 10,5 лет. Подавляющее большинство больных (80%) составили мужчины трудоспособного возраста. Промежуточными точками динамического контроля (с проведением ВЭМ и контрольной КАГ) были 3, 6 и 12 месяцев после проведения реваскуляризации.

У всех 70 обследованных пациентов диагностирована стабильная стенокардия, в основном III и IV функциональных классов (66,6%). У 41 человека (58,5%) в анамнезе имел место инфаркта миокарда (ИМ) в сроки от 2 месяцев до 8 лет, (в среднем 1,2 0,5 года), из них 24 пациента перенесли трансмуральный ИМ и 17 пациентов – нетрансмуральный ИМ. Больные без ИМ в анамнезе не отличались от больных с перенесенным ИМ по возрасту (50,7 9,1 и 52,0 7,3 года, соответственно, р=NS) и полу. ИБС сочеталась с артериальной гипертонией (АГ) у 30 больных (44,2%), в том числе у 9 из 10 наблюдавшихся женщин. Больные ИБС с сопутствующей гипертонией были достоверно старше пациентов без АГ (56,4 9,3 и 46,7 8,6 лет, соответственно, р=0,00002).

Согласно результатам нагрузочного теста (ВЭМ), проведенного перед диагностической коронарографией, у 22 пациентов она соответствовала I и II ф.к. (31,4%), у 36 пациентов — III ф.к. (51,4%) и у 12 – IV ф.к. (17,2%). Средняя толерантность к физической нагрузке составила 85 ватт и ниже (см. диаграмму 1). Необходимо отметить, что у пациентов, перенесших нетрансмуральнй ИМ, в основном диагностирована тяжелая стенокардия III и IV ф.к. (у 13 из 17 человек) с низкой толерантностью к нагрузке, тогда как среди пациентов без инфаркта и с трансмуральным ИМ в анамнезе не наблюдалось подобной тенденции и толерантность к нагрузке была достоверно выше (р=0,01) (см. диаграмму 2).

По результатам диагностической КАГ, при оценке результатов которой значимым стенозом считалось сужение просвета сосуда более чем на 50%, атеросклеротическое поражение одного сосуда выявлено у 30 больных (42,8%), поражение 2-х и более сосудов – у 32 больных (45,7%), в том числе у 13 человек стенозирование второго сосуда составило менее 50% от его диаметра, а у 8 человек (11,4%) диагностировано поражение 3-х и более коронарных артерий. Наиболее часто наблюдалось поражение передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ) и ее диагональной ветви (ДВ) — 54 случая, тогда как поражение правой коронарной артерии (ПКА) и огибающей ветви левой коронарной артерии (ОВ) диагностированы в 37 и 29 случаях, соответственно. Всем 70 больным после проведения КАГ была выполнена ЧТКА, в 34 случаях (48,6%) с одномоментной имплантацией стента. Рестенозы определялись согласно следующим критериям: уменьшение диаметра просвета сосуда на 50% и более от исходного либо от результатов, достигнутых при ангиопластике и стентировании.

Результаты и обсуждение. Отмечено, что у пациентов без ИМ в анамнезе среди гемодинамически значимых поражений преобладали стенозы 75-90% (их доля составила 75,6%) и не было окклюзий ПМЖВ. На коронарограммах пациентов с трансмуральным ИМ в анамнезе, поражения ПМЖВ составили более 51% гемодинамически значимых стенозов, в 63,6% диагностированы окклюзии артерий и стенозы более 95%. У пациентов с перенесенным ранее нетрансмуральным ИМ окклюзии коронарных артерий также были редкой находкой (8,3%), а основную долю поражений (79,1%) составляли так называемые критические стенозы и субокклюзии, закрывающие просвет артерии на 90-95%.

У всех пациентов непосредственно после реваскуляризации отмечено клиническое улучшение, в том числе полное исчезновение симптомов стенокардии у большинства больных. Так, при проведении ВЭМ через 1 месяц выявлено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, времени выполнения пробы (см. диаграмму 1). У 39 пациентов по результатам стресс-теста не было выявлено признаков ишемии миокарда, проба оценена как отрицательная. У остальных пациентов также отмечена положительная динамика, что выражалось в улучшении функциональных показателей на один-два функциональных класса. Полного исчезновения симптомов стенокардии в этой группе больных достигнуть не удалось ввиду неполной реваскуляризации, когда при проведении ангиопластики либо стентирования восстанавливался антеградный кровоток в одной из двух/трех пораженных атеросклерозом артерий.

Возобновление ангинозных болей и/или появление признаков ишемии миокарда при проведении ВЭМ послужили показанием для контрольной КАГ у семи пациентов. Из них у троих диагностированы рестенозы, потребовавшие проведения повторной ЧТКА (в двух случаях с имплантацией эндопротеза), и у одного больного выявлено прогрессирование атеросклероза по нативной артерии, также с проведением ЧТКА. При осмотре через 3 месяца на фоне общей тенденции к увеличению количества больных с отрицательной нагрузочной пробой и I ф.к., а также дальнейшему возрастанию толерантности к физической нагрузке (см. диаграмму 1), у 11 человек по результатам ВЭМ диагностирован II и III ф.к. стенокардии. При проведении контрольной КАГ у 9 из них выявлены рестенозы и выполнена повторная ЧТКА, в 4-х случаях с имплантацией эндопротеза. Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий отмечено у 11 человек, в том числе четырем потребовались эндоваскулярные вмешательства.

Через полгода у 59 пациентов (84,2%) не было клинических симптомов стенокардии и им не требовался прием нитратов. Отсутствие ишемии миокарда было подтверждено отрицательной пробой ВЭМ у 44 человек (62,8%), у 21 больного результаты ВЭМ соответствовали I и II ф.к. При контрольной КАГ у 8 больных выявлены рестенозы, потребовавшие повторной ЧТКА. У 8 больных диагностировано дальнейшее развитие атеросклероза с необходимостью проведения ЧТКА в двух случаях, а один пациент был направлен на консультацию кардиохирурга.

Контрольную точку 12 месяцев прошли 69 пациентов, из них у 61 человека (87,1%) отсутствовала клиника стенокардии, у 45 (64,3%) по результатам стресс-теста не выявлено признаков ишемии миокарда, у 19 человек проба ВЭМ соответствовала I и II ф.к. (необходимо отметить, что все они имели поражение двух и более коронарных артерий). При проведении КАГ у троих больных выявлены рестенозы, в том числе у двоих в зоне эндопротеза, и выполнена ЧТКА. Прогрессирование атеросклероза отмечено у 7 больных, из них двоим потребовались эндоваскулярные вмешательства и трое направлены на операцию аорто-коронарного шунтирования. У остальных пациентов результаты проведенной реваскуляризации сохранились, в том числе у 46 человек удалось достигнуть полной реваскуляризации миокарда.

Таким образом, при проспективном наблюдении больных ИБС после проведения реваскуляризации миокарда отмечена явная положительная динамика – в течение года более 80% пациентов не отмечали ангинозных болей в покое и при физических нагрузках, отказались от приема нитратов и получали стандартную терапию ( -блокаторы и дезагреганты), около 65% (45 человек) через 12 месяцев после реваскуляризации не зарегистрировано признаков ишемии при проведении ВЭМ. Увеличение числа пациентов с отрицательной пробой ВЭМ в течение года отчасти связано с тем, что полная реваскуляризация проводилась в некоторых случаях в два этапа с промежутком в 1-2 месяца, либо к исчезновению симптомов приводило проведение ЧТКА и стентирования второй (третьей) пораженной артерии по причине прогрессирования стеноза, который ранее составлял менее 50%. У четырех пациентов отсутствие положительного эффекта при наличии 2х-3х сосудистого поражения коронарных артерий либо развития повторных рестенозов послужило поводом для направления к кардиохирургу для проведения аорто-коронарного шунтирования. Согласно данным проспективных исследований, отсутствие симптомов стенокардии через 6 месяцев после эндоваскулярной реваскуляризации наблюдается у 68,2-90,3% пациентов (6).

В течение 12 месяцев рестенозы развились у 23 больных (32,5%), причем рестенозы в зоне ангиопластики в течение года составили 50% (у 18 из 36 пациентов), тогда как после имплантации стента рестенозы развивались в 3,5 раза реже – в 14,7% (у 5 из 34 пациентов) (см. диаграммы 3 и 4). Подобные результаты были получены рядом исследователей, по данным которых число рестенозов после проведения ангиопластики через 6 месяцев составляет от 39% до 53% (1,5,8,10), а после стентирования коронарных артерий — от 13 до 22% (11). Также отмечено различие в сроках возникновения рестеноза. Так, после проведения ЧТКА рестенозы развиваются в большинстве случаев в течение первых 3-6 месяцев после реваскуляризации, тогда как все рестенозы в зоне стента возникли через 6-12 месяцев после имплантации.

Прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий в течение года наблюдения отмечено у 26 больных (37,1%), в одной трети случаев приведшее к возобновлению клиники стенокардии и потребовавшее проведения эндоваскулярного вмешательства. При анализе данных о количестве рестенозов и степени прогрессирования атеросклероза у больных, получавших гиполипидемическую терапию (симвастатин в дозе от 10 до 20 мг/сут, аторвастатин в дозе 10 мг/сут), и не получавших таковой, отмечена тенденция к уменьшению данных событий в первой группе. Так, из 32 пациентов, получавших статины, рестенозы развились у 30%, а атеросклеротическое поражение нативных артерий прогрессировало у 32%, тогда как среди 38 пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию, эти показатели составили 36,8% и 39,5%, соответственно. К сожалению, статистической достоверности получено не было.

Влияние уровня липидов крови и гиполипидемической терапии на развитие рестенозов и прогрессирование атеросклеротического процесса уже давно является предметом активного изучения. Большинство проведенных исследований подтвердили уменьшение количества ИМ и снижение сердечно-сосудистой смертности при длительном применении статинов (9,13), а также замедление атеросклеротического процесса и стабилизацию атеросклеротической бляшки (15), однако влияние статинов на процесс рестенозирования остается весьма дискуссионным. Наряду с несколькими трайлами, не подтвердившими зависимости между числом рестенозов и гиполипидемической терапией (2), есть исследования, где показано небольшое, но достоверное уменьшение числа поздних рестенозов при длительной терапии статинами (3,4). Следует отметить, что под длительной терапией подразумевается применение препарата более 2-3 лет. К сожалению, в нашем исследовании более 50% пациентов прекратили прием гиполипидемических препаратов через 4-6 месяцев, что было обусловлено экономическими причинами.

Среди пациентов с сопутствующей АГ количество рестенозов не отличалось от пациентов с нормальным артериальным давлением (32,2% и 33,3%, соответственно), однако они достоверно чаще (в 2,3 раза) госпитализировались внепланово с клиникой стенокардии на фоне гипертонического криза.

Отдельного внимания заслуживают результаты наблюдения за больными, перенесшими ИМ. Помимо тенденции к более тяжелому атеросклеротическому поражению с преобладанием субокклюзий и окклюзий коронарных артерий (показательно, что все четверо пациентов, направленных на операцию аорто-коронарного шунтирования, были из числа постинфарктных больных), среди пациентов, перенесших ранее ИМ, число больных с отсутствием признаков ишемии при проведении стресс-теста было достоверно меньше, чем среди больных без ИМ в анамнезе (56,1% и 75,8%, соответственно, р=0,015).

Интересным представляется тот факт, что у пациентов с перенесенным нетрансмуральным ИМ, продемонстрировавших исходно достоверно меньшую толерантность к физическим нагрузкам, эта тенденция сохранялась в течение всего года наблюдения (см. диаграмму 2). Также при проспективной оценке течения ИБС у больных с перенесенным транс- и нетрансмуральным ИМ отмечено, что в первой группе у 2/3 больных отсутствовала клиника стенокардии в сравнении со второй группой, в которой ангинозные боли не беспокоили только 1/3 больных.

Такое различие может быть объяснено с одной стороны преобладанием во второй группе больных с поражением второго сосуда около 50% (58,8% и 37,5%, соответственно), и, следовательно, относительно неполной реваскуляризацией, а с другой стороны среди больных с перенесенным трансмуральным ИМ чаще после ЧТКА имплантировались эндопротезы (62,5% и 23,5%, соответственно). Последнее связано со стратегией клиники предпочитать эндопротезирование стандартной ангиопластике при вмешательствах на окклюзированных артериях с целью уменьшения числа возможных рестенозов. Согласно данным литературы, ангиопластика окклюзии коронарной артерии ассоциируется с достоверно большим числом рестенозов, чем ангиопластика критических и субтотальных стенозов и достигает 60-65% в течение полугода, тогда как стентирование дилатированных окклюзий уменьшает число рестенозов до 19-33% (12).

Также у больных с ИМ в анамнезе рестенозы развивались в два раза чаще, чем у больных без ИМ в анамнезе. Эти данные не зависели от того, был инфаркт трансмуральным или нетрансмуральным, (41,6 и 41,1%, соответственно, к 20,7% у больных без ИМ, р=0,003). Различия по удельному весу больных с эндопротезированием также не было (46,3% у постинфарктных больных и 51,7% у пациентов без ИМ в анамнезе). По-видимому, более частое развитие рестенозов в группе больных, перенесших ИМ, связано с тем, что более половины эндоваскулярных вмешательств проводилось по поводу окклюзии либо субокклюзии коронарной артерии.

Таким образом, инвазивная реваскуляризация (ЧТКА и стентирование коронарных артерий) приводит к достоверному улучшению коронарного кровотока у больных ИБС, о чем свидетельствуют исчезновение симптомов стенокардии, а также результаты стресс-теста и контрольной КАГ. Через 12 месяцев наблюдения у 87,1% больных отсутствовала клиника стенокардии, а у 64,3% больных по результатам стресс-теста не выявлено признаков ишемии миокарда. Установлены различия в сроках развития рестенозов у больных ИБС после ЧТКА и стентирования коронарных артерий. Так, после ЧТКА рестенозы развиваются преимущественно в сроки от 3 до 6 месяцев, а после стентирования – через 6-12 месяцев.

Наличие в анамнезе ИМ ассоциируется с достоверно большим числом рестенозов и менее стабильным течением ИБС после реваскуляризации миокарда. У больных ИБС с нетрансмуральным ИМ в анамнезе отмечается более тяжелое течение ИБС после реваскуляризации, что объясняется как морфологией поражения коронарного русла (достоверно большее число сосудов с наличием пограничных стенозов 50%, не подвергавшихся реваскуляризации), так и более частым развитием новых поражений за счет дальнейшего прогрессирования атеросклеротического процесса.

Литература.
1. Faxon D.P., Spiro T.E., Minor S. et al. Low-molecular-weight heparin in prevention of restenosis after angioplasty. Circulation 1994; 90:908-14.
2. Jorgensen B., Simonsen S., Endersen K., Forfang K., Egeland T., Hostmark A.T., Thaulow E. Luminal loss and restenosis after coronary angioplasty; the role of lipoproteins and lipids. Eur Heart J 1999;20:1407-14.
3. Kimura T., Kaburagi S., Tamura T et al. Remodeling of human coronary arteries undergoing coronary angioplasty or atherectomy. Circulation 1997;96:475-83.
4. Kleemann A., Eckert S., von Eckardstein A et al. Effects of lovastatin on progression of non-dilated and dilated coronary segments and on restenosis in patients after PTCA; the Cholesterol Lowering Atherosclerosis PTCA Trial (CLAPT). Eur Heart J 1999;20:1393-1406
5. Maresta A., Balducelli M., Cantini L. et al. Results of the randomized, double-blind STARC study. Circulation 1994; 90:2710-5.
6. Morice M.C., Aubry P., Benveniste E., Bourdonnec C., Commeau C. and the MUST Investigators. The MUST Trial: Acute results and six-month clinical follow-up. J Invas Cardiol 1998;10:457-463.
7. Parisi A.F., Folland E.D., Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. N Engl J Med 1992;326:10-6.
8. Pepine C.J., Hirshfeld J.W., MacDonald R.G. et al. A controlled trial of corticosteroids to prevent restenosis after coronary angioplasty. Circulation 1990; 81:1753-61.
9. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
10. Savage M.P., Goldberg S. et al. Effect of tromboxane A2 blockade on clinical outcome and restenosis after successful coronary angioplasty. Circulation 1995; 92:3194-200.
11. Serruys P.W., Morel M-A., Suryapranata H. et al. Stenting versus angioplasty in coronary artery disease. Cardiology review 1995; 12:18-28.
12. Schofer J., Rau T., Schluter M., Mathey D.G. Restenosis after stenting of matched occluded and non-occluded coronary arteries. Should there be a difference? Eur Heart J 1999;20:1175-81.
13. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
14. Stone G.M., Grines C.L., Browne K.F. et al. Predictors of in-hospital and 6-month outcome after acute myocardial infarction in the reperfusion era: the PAMI-trial. J Am Coll Cardiol 1995;25:370-7.
15. Vos J., de Feyter P.J., Simoons M.L., Tijssen J.G., Deckers J.W. Retardation and arrest of progression or regression of coronary heart disease: a review. Prog Cardiovasc Dis 1993;35:435-54.

NOONAN SYNDROME AND NOONAN-LIKE DISORDES

Ж.Ж. Рапопорт

В последние несколько лет все большее внимание в биологической и медицинской литературе уделяется Нунен синдрому NS1, главным образом, из-за существенных успехов в выяснении его своеобразной генетической этиологии и общей тенденции к более активной терапии. Нунен синдром НС – МКБ-10 Q87.1 относят к наследственным моногенным заболеваниям преимущественно аутосомно-доминантного типа. Описан впервые в 1963 г.

Болезнь встречается у мужчин и женщин одинаково часто 1:1, нет связи с этнической или расовой принадлежностью, географическим регионом. Распространенность составляет от 1:1000 до 1:2500 живорожденных детей. Эти данные по США видимо, далеко не полные, поскольку большая группа легко пораженных пациентов не учитывалась и врачи повсеместно пока еще очень мало знакомы с этой нозологией 4,9. Во всяком случае, в городе с населением в 1 млн человек может быть выявлено, по крайней мере, от 500 до 1000 больных Нунен синдромом НС. Описаны единичные случаи болезни, которые были переданы аутосомно-рецессивным путем родители здоровы, но кровные родственники. В этих случаях НС NS2 клиника болезни была более легкой, хотя и сохранялся основной фенотип болезни 9, 25. Его клиническая картина в классических ярко выраженных случаях напоминает симптомы, свойственные синдрому Шерешевского-Тернера Х0– моносомия синдром, но по мере более углубленного изучения болезни, стало очевидным чрезвычайное разнообразие фенотипа НС, который отличается исключительной гетерогенностью – от многочисленных врожденных нарушений развития и тяжелых уродств до едва видимых отклонений от нормы типа семейных вариантов 4, 9.

Ведущими клиническими признаками НС служат необычное лицо пациента, крыловидные кожные складки на шее, низкий рост, большая деформация грудной клетки, врожденный порок сердца ВПС, крипторхизм у мальчиков, геморрагический диатез. Поскольку пока не выявлены какие-либо специфические лабораторные показатели и нет патогномонических признаков, свойственных только Нунен синдрому, то диагноз болезни является клиническим, основанным на учете, в первую очередь, комплекса симптомов болезни и семейного генетического анамнеза. В 2001 году 25 была выявлена причинно-следственная зависимость возникновения НС от миссенсе missense exonic мутации гена PTPN11 в семейных случаях у 59%, а в спорадических – мутация de novo – у 37% больных НС. Через год установили относительно редкую этиологическую роль мутации и гена KRAS в 2-5% случаев НС NS3 – при отсутствии у этих больных одновременно мутации гена PTPN11 и, наконец, в декабре 2006 года появились одновременно две публикации 17, 28 об этиологическом значении мутации гена SOS1 у 13-20% страдающих Нунен синдромом при отсутствии в этих случаях мутаций генов PTPN11 и KRAS.

Весьма вероятна возможность обнаружения в будущем у других людей с НС дополнительных мутаций как причины болезни и каких-то иных генов. То обстоятельство, что мутации разных участков гена и даже разных генов приводят к в основном единому фенотипу указывает на значительную общность патологического нарушения эмбрионального развития и раннее внутриутробное возникновение болезни. Различные неблагоприятные воздействия на эмбрион в первый триместр беременности вызывают во многом схожую морфологическую и клиническую картину повреждения. В то же время, мутация одного и того же гена может стать причиной разных заболеваний. Следовательно, речь идет о генетически гетерогенном заболевании с клинически единым точнее – похожем полиморфным фенотипом. Нунен синдром – этиологически моногенная болезнь Менделеевского типа, вызывается наличием в результате наследственной мутации одного патологического аллеля в одной копии одного из указанных генов. Ген PTPN11 Protein – tyrosine phosphatase non-receptor type 11 локализован на длинном плече хромосомы 12q24.1, кодирует синтез протеин-тирозин фосфатазы SHP-2, которая модулирует трансдукцию сигналов, регулирующих жизнедеятельность клетки. Протеин-тирозин фосфатаза – цитоплазматический белок, широко представлена в эмбриональных и во взрослых тканях, относится к обратимым белкам, поскольку после фосфорилирования и последующего дефосфорилирования белок возвращается в исходное состояние функционального покоя. Оба процесса – фосфорилирование и дефосфорилирование в норме взаимно уравновешаны и являются биологически одинаково важными для управления внутриклеточной сигнальной системой, преобразующей импульсы, поступающие через многие рецепторы клеточной мембраны извне клеток, и для регуляции многих биохимических реакций в клетке 8, 11. До 30% внутриклеточных белков подвергаются обратимому фосфорилированию в результате катализа протеинкиназами и фосфопротеинфосфатазами. Субстратом цитозольных фосфатаз служат белки цитоскелета и ядра клетки.

SHP-2фосфатаза-2 содержится практически во всех тканях организма, регулирует фосфорилирование тирозина, способствует трансдукции по типу реле сигналов от активированных рецепторов мембраны, является основной молекулой в ответе клетки на цитокины, гормоны, различные факторы роста, иммуноглобулины, молекулы адгезии, и направляет биохимические реакции через сигнальную систему RAS-MAPK и др. к исполнительным эффекторам 8, 11, 26. Биологическая роль SHP-2 исключительно велика в регуляции процессов онтогенетического развития и гематопоэза, морфологических и функциональных изменений клеток, их роста и пролиферации, миграции, адгезии, специфической дифференциации, выживания и апоптоза, деятельности фибробластов и Т-лимфоцитов. Действие фосфатазы-2 проявляется на самых ранних этапах развития зародыша, и при ее отсутствии в результате ингибирования гена, кодирующего ее синтез, наступает гибель эмбриона. Напротив, чрезмерное усиление gain-of-function активности этой же фосфатазы SHP-2 также чрезвычайно неблагоприятно, вызывает болезнь и тяжелые осложнения. Многообразные и рано возникающие повреждения формирования и развития большинства органов и систем организма, отмечаемые у пациентов с Нунен синдромом, связаны, очевидно, с тем, что вследствие мутации гена PTPN11 прерывается генетический контроль соотношения процессов активизации и торможения деятельности молекулы SHP-2, чрезмерно усиливается ее функция катализа и страдает регуляция важнейших процессов жизнедеятельности практически всех клеток организма ребенка. Избыточная активность SHP-2 стимулирует эпидермальный ростовой фактор, который является посредником активации системы RASERKMAPK, значительно увеличивая длительность и интенсивность пролиферации клетки.

Обычная мутация аллеля N308D гена PTPN11 приводит к развитию Нунен синдрома, но усиление функции SHP-2 в этом случае обладает недостаточной потенцией для возникновения опухоли; напротив, мутация PTPN11, связанная с альтерацией Glu76Lys или А218С – T чрезвычайно резко усиливает активность SHP-2 и способствует возникновению JMML юношеской миеломоноцитарной лейкемии – 9, 26. Наследственные мутации гена PTPN11, наряду с многообразными расстройствами развития плода, создают также предпосылки в последующем высокого риска возникновения злокачественных заболеваний 26. Соматические миссенсе мутации гена PTPN11 отличаются от наследственных мутаций, они возникают в разном возрасте жизни человека, относятся к онкогенным и с высокой частотой способствуют развитию миелоидных и лимфатических злокачественных опухолей 26.

Ген KRAS локализован на коротком плече хромосомы 12р12.1, кодирует синтез белка GTPаseK-RAS. Различные наследственные миссенсе мутации этого гена являются причиной возникновения клинически типичного или мало выраженного Нунен синдрома у 2-5% больных и фенотипически сходных с НС редких синдромов: LEOPARD; CFC; Costello 22, 27. Белку K-RAS принадлежит важная роль в преобразовании внеклеточных импульсов в сигналы, направляемые к ядру клетки и регулирующие ее основные жизненные циклы: деление, рост, созревание, специфическая дифференциация, апоптоз. Активность и ингибиция эффекторов в пути RAS-RAF-MEK-ERK осуществляется за счет периодических преобразований белком К-RAS молекулы GTP гуанозинтрифосфатазы в GDP гуанозиндифосфатазу. Функция рецепторов опосредована регуляторным белком K-RAS в соединении его с GTP – “включен”, то есть способен передавать сигнал, затем идет гидролиз GTP до GDP и белок “выключен” сигнал не передается, следующий цикл – восстановление конформации GTP-K-RAS и вновь активизация пути исполнительных элементов 11.

Миссенсе мутации гена KRAS состоят в изменении локализации какой-либо одной аминокислоты в критическом домене белка K-RAS, это создает условия его постоянной активности. Такой суперактивный белок нарушает специфическую регулирующую трансдукцию сигнала извне клетки, направляет ее к непрерывному росту и делению, прерывая созревание, повреждает эмбриогенез. Измененный белок K-RAS способен существенно повышать чувствительность к факторам роста первичных гематопоэтических клеток. Подобное усиление функции вследствие мутации гена KRAS по своим последствиям биохимическим, морфологическим, фенотипическим соответствует Нунен синдрому, вызванному мутацией гена PTPN11. Чрезмерное повышение функции из-за мутации KRAS иногда ведет к смерти.

Соматические мутации гена KRAS, приобретенные в течение жизни человека, совместно с онкогенными генами HRAS и NRAS ведут к злокачественным опухолям легких, панкреас, толстого кишечника и др. 22.

Ген SOS1 Son of sevenless homolog 1 локализован на коротком плече хромосомы 2р22-р21 по данным HUGO и OMIM, кодирует RAS-специфический фактор обмена нуклеотида гуанин GEF. Ген содержит два RAS связывающих домена, один из которых повышает активность RAS-GEF, а другой модуль действует как интрамолекулярный ингибитор RAS-GEF активности. RAS-протеины контролируют построение и складчатость цитоплазматической мембраны, целостность цитоскелета, процессы пролиферации, миграции, адгезии, апоптоза клеток, участвуют в молекулярном “включении-переключении” разнообразных сигналов, поступающих на рецепторы. Наследственная мутация гена SOS1 захватывает кодоны, участвующие в поддержании аутоингибиции, и подавляет тормозные процессы, то есть является гиперморфной 17, 28. Гиперморф-мутантный ген, экспрессирует подобно дикому нормальному гену, но более сильно, и генетический продукт приобретает повышенную активность. Впервые установлено, что резкое усиление функции в обмене гуанина в нуклеиновом метаболизме в системе RAS-GEF-ERK глубоко изменяет развитие человека. Фенотипически Нунен синдром, вызванный мутацией SOS1, почти не отличается от НС, связанного с мутацией PTPN11 или KRAS, но чаще сохраняется тенденция к нормальному росту, физическому и психическому развитию. Таким образом, мутации генов PTPN11, KRAS, SOS1 ведут в сущности к однотипному повреждению сигнальной системы клетки, что на ранней стадии эмбриогенеза служит причиной развития НС или других похожих болезней. В соответствии с международной классификацией HUGO, OMIM выделяют следующую нумерацию НС и подобных ему заболеваний (таблица 1).

Нумерация OMIM и локализация генов

OMIM Синдром Хромосомное местоположение гена

163950 Noonan syndrome 1; NS1 PTPN11. 12q24.1

605275 Noonan syndrome 2; NS2 PTPN11. 12q24.1

609942 Noonan syndrome 3; NS3 KRAS 12p12.1

182530 Noonan syndrome SOS1 2p22p21

115150 CFC syndrome BRAF 7q34

151100 LEOPARD syndrome PTPN11. 12q24.1

Причины и механизм мутации генов PTPN11, KRAS, SOS1 – пока остаются не известными, но обращает на себя внимание, что при НС во всех случаях речь идет о повреждениях регуляторных генов, кодирующих белки, играющих ключевую роль в трансдукции сигналов извне клетки на внутриклеточные сигнальные системы, “ работающие” по принципу реле “ включение-выключение” и участвующих в многоэтапных процессах передачи сигналов внутри клетки. Редким своеобразием этого моногенного наследственного заболевания является возникающее вследствие мутации генов столь значительное усиление активности функциональных систем клетки, что нарушаются интенсивность, длительность, последовательность и синхронность процессов роста, пролиферации, специализации, миграции, адгезии и апоптоза, приводящее в итоге к многообразным повреждениям развития и структуры клеток-тканей-органов. Клетка является целостной морфологической и функциональной единицей, в которой наследственный аппарат, выполняющий важнейшую сигнально-информативную роль, действует в конкретных условиях данной клетки.

О биологической важности этой сигнальной системы свидетельствует тот факт, что в ее регуляции участвуют 12% идентифицированных генов всего генома человека. С момента образования зародыша начинает действовать особая программа последовательного “включения-выключения” разных генов, контролирующих и обеспечивающих информацией соответствующие стадии онтогенеза морфологическое и функциональное развитие. Выявлена значительная группа генов, которые регулируют активность других генов. Кроме того, “экспрессия гена контролируется не только его нуклеотидными последовательностями, но и экстрагенными факторами, которые могут нарушить генную экспрессию при отсутствии структурных изменений самого гена “ 1. Белки-регуляторы, входящие в наследственную сигнальную систему, при определенных внешних влияниях меняют свой режим активности, что приводит к десинхронизации и сложным изменениям жизнедеятельности клетки. Специфическая реализация генетической информации, а значит индивидуальное своеобразие развития плода зависит от многообразных факторов его окружающей среды: здоровье, физическое развитие, конституция, возраст, психо-эмоциональное состояние матери, питание, перенесенные ею беременности, роды, болезни, ее среда обитания, режим, поступление в ее организм и к плоду необходимых и, напротив, вредных факторов более 600 химических веществ способны проникать через плаценту к зародышу, сезона года, климата, солнечной активности, социального и экономического статуса семьи, культуры, образования, качества медицинского наблюдения, отягощенной наследственности матери или отца, и множества других индивидуальных условий Мутации генов во много раз чаще возникают в мужских половых клетках, что вызывает их раннюю гибель. Кроме того, у мужчин, страдающих НС, значительно понижена фертильность и потому передача мутированных генов, ведущих к НС, в 3 раза чаще оказывается связанной с материнской наследственностью.

Клиника

Фенотипическим проявлениям НС свойственен исключительный полиморфизм с первичным поражением в той или иной степени почти всех органов и функциональных систем, что обычно характерно для наследственных заболеваний, начинающихся на самых ранних этапах эмбриогенеза в периоды закладки морфологического формирования и развития органов 3-8 недели внутриутробного развития. Впервые Н.Грегг 1944 г., а затем П.Г.Светлов 3 показали, что в процессе онтогенеза и особенно эмбриогенеза каждая ткань и формирующийся орган на определенных стадиях их развития для каждого органа – свой срок приобретают временно состояние особенно высокой чувствительности к физиологическим и неблагоприятным воздействиям. В эти “критические периоды развития” по терминологии П.Светлова в норме идет наиболее интенсивное морфологическое и функциональное созревание, а в случае патогенных влияний – формируются аномалии развития или врожденные пороки. Мутация генов нарушает биологический ритм развития и исключает сигнальную информацию, необходимую для формирования, роста и развития организма не только на стадии внутриутробного созревания, но и в последующей жизни после рождения.

Течение беременности при НС осложняется в 20% случаях влагалищным кровотечением, у 10% плодов возникает полигидрамнион и, хотя в 90% случаев роды наступают своевременно, но все же в 50% случаев для сохранения живого плода используется кесарево сечение 9. Новорожденный ребенок, страдающий Нунен синдромом, обычно имеет нормальные длину и массу тела, но если внутриутробно возникли свойственные НС лимфатические отеки тканей у 35% или скопление жидкости в полостях тела хилезный выпот в плевральную, брюшную полости и в перикард, то отмечается транзиторное увеличение массы тела. Уже в это время весьма характерно лицо: глаза выпуклые, широко расставлены гипертелоризм у 84%, веки опущены и толстые, наружные углы суженных глазных щелей приподняты антимонголоидный разрез глаз у 83%, переносица глубокая, плоская, нос короткий, широкий, конец его утолщен, средняя часть лица недоразвита. Уши утолщенные, деформированные, низко расположены и частично сдвинуты кзади 2, 9. С первых недель жизни у 13 больных отмечаются признаки незрелости и дисфункции желудочно-кишечного тракта: плохо сосут, не глотают жидкую и более густую пищу, живот вздут, болезнен, перистальтика нарушена, часто гастроэзофагальный рефлюкс, рвота, запор 20. В связи с этим приходится длительное время кормить через назогастральный зонд. Затруднения питания у части детей сохраняются до 1,5 лет. Приблизительно с 3 месяцев жизни выявляются задержки нарастания роста и веса, медленнее формируются двигательные навыки. В последующем дети, у которых имелись в младенчестве нарушения питания, на 1-1,5 года позже, чем другие больные начинают говорить и чаще более тяжело отстают в психическом развитии. Лицо у такого больного мало подвижно, не эмоциональное, похоже на больных с миопатией. По мере роста ребенка черты дисморфизма не исчезают, но постепенно приобретают менее грубый вид и у взрослых порой рассматриваются лишь как семейный вариант нормального фенотипа, что направляет внимание врача на ложный путь. К старшему детству лицо приобретает треугольную форму: широкий выпуклый лоб, запавшая переносица, плоский нос, низко и кзади расположенные деформированные и оттопыренные ушные раковины, уменьшенная верхняя челюсть у 70%, остроконечный подбородок, глаза менее выпуклые, ярко голубые или сине-зеленые радужки, сохраняются гипертелоризм, сужение глазной щели, эпикант и птоз у 66%, взгляд опущен вниз у 40%, у 10% – нистагм. Те или иные повреждения глаз имеют почти все больные НС у 95%: косоглазие 50%, нарушения рефракции 60%, амблиопия 33%, кератоконус. Глазное дно и передний отдел глаза повреждаются заметно реже2, 12. Высокое выгнутое готическое небо и разнообразные патологические нарушения прикуса отмечены у 23 больных. Зубы прорезаются поздно, в необычном порядке, их позиция нарушена.

Шея короткая, широкая, морщинистая, с крыловидными складками кожи у 87%. У взрослых она несколько удлиняется и менее выражены кожные складки и утолщение трапецевидной мышцы. Грудная клетка асимметричная, деформированная – верхняя часть грудины выпячена, нижняя – запавшая pectus excavatus у 77% больных. Соски расположены низко и широко. Нередко у мальчиков гинекомастия. В 15-50% случаев имеются аномалии формы и структуры позвонков, сколиоз, кифоз, глубокий лордоз, срастание шейных позвонков. Отмечаются также плоскостопие, косолапость 15%, брахидактилия, деформация кистей и стоп, и очень часто 86% вальгусная деформация локтевых суставов 2, 9. Кожа гиперэластичная, легко возникают келоидные рубцы, часто гипертрихоз, особенно на нижней части спины, на разгибательной поверхности конечностей, иногда кератоз, низкий рост волос на затылке в 80% случаев. Характерен лимфатический отек на спине, шее, тыле стоп и кистей, мошонке, вульве у 13 пациентов, преимущественно внутриутробно и в период новорожденности. В это же время в 14 случаев выявляют увеличение печени и селезенки вне связи с поражением сердца. Учитывая высокую предрасположенность этих больных к злокачественным опухолям, они требуют дополнительного обследования и наблюдения.

В раннем возрасте у больных НС использование анестезии иногда вызывает злокачественную гипертермию.

Медленный темп роста отмечается с 3-х месячного возраста. На протяжении всего детства и юности у 80% больных НС рост остается менее 3-5 перцентили. Костный возраст у них соответствует уровню биологического развития и потому отстает от хронологического возраста на 2-3 года, но сохраняется потенциальная возможность более длительного ростового периода – до 20-22 лет. В пубертатном возрасте несколько увеличивается скорость прибавки в росте, но все же конечная величина роста взрослых останавливается на нижней границе нормы или еще ниже средний рост мужчин 161-162,5 см, женщин – 150-152 см. Недавние исследования 21 показали, что среди взрослых больных НС у 40% мужчин и у 50% женщин рост останавливается до 3 перцентили, но у 30% пациентов рост достигает средней нормы. Низкий рост считался важнейшим признаком НС поскольку он выявлялся у 75-95% больных. Улучшение этого параметра в последнее время видимо связано с улучшением питания, повышением в рационе белков, витаминов, с лучшим медицинским наблюдением, снижением инфекционной заболеваемости, глистной инвазивности и прочее.

Поражение сердечно-сосудистой системы выявляется почти у всех больных с НС 2, 9, 23. Те или иные ненормальности ЭКГ имелись в 90% случаев отклонение оси QRS не связанное с определенным пороком сердца отмечено в 52% случаев, гипертрофическая кардиомиопатия – у 20-30% больных обнаруживается при рождении или в раннем детстве, врожденные пороки сердца ВПС – у 30-60%. Среди ВПС почти в половине случаев имелся стеноз легочной артерии, часто в сочетании с дисплазией клапанов этого сосуд. Выявляются изолированные или в различных ассоциациях и другие формы ВПС – незаращение артериального протока, дефекты межпредсердной и или межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, коарктация аорты, стеноз ветвей легочной артерии и иные нарушения.

Повреждение мочевыделительной системы обнаружены в четверти случаев НС: гипоплазия и дисплазия почек, расширение почечных лоханок, удвоение мочеточников, дистальный стеноз уретры, односторонняя агенезия и эктопия почек, цисты в почках. Формирование половых органов и их созревание отличаются чрезвычайной вариабельностью – от в той или иной степени дисгенезии гонад до полной нормы. Односторонний и гораздо реже двусторонний крипторхизм диагностирован у 30-60% мальчиков с НС, у них же часто выявляются гипогонадизм, дефект сперматогенеза и последующее мужское бесплодие. В биоптатах яичек отмечается гиперплазия клеток Лейдига при значительном уменьшении герминативных клеток. В раннем детстве нередко обнаруживают варикоцеле, лимфангиэктазия, отек мошонки. У части больных пубертатный период протекает нормально и развивается удовлетворительная фертильность. Половое созревание девочек обычно запаздывает на 2-3 года, средний возраст менархе 14,6 лет, но фертильность чаще сохранена. Однако у некоторых больных имеется первичная или вторичная аменоррея. Содержание половых гормонов тестостерона, гонадотропинов, эстрогенов в крови больных НС обычно адекватно соответствует полу, стадии пубертатного развития, состоянию морфологического и функционального развития половых желез.

Психомоторное развитие детей страдает с первых месяцев жизни, что связано с нарушениями внутриутробного формирования, ранними затруднениями вскармливания, общей отсталостью физического развития, часто с мышечной гипотонией, вялостью связок, чрезмерной разгибательной подвижностью суставов, препятствующими становлению двигательных навыков и умений. Умственная неполноценность выявлена у 34 пациентов при очень большом диапазоне вариантов – от частой легкой интеллектуальной отсталости до единичных случаев выраженной имбицильности. Чем тяжелее психические или другие расстройства, тем реже они возникают. Задержку психического развития часто усугубляют при НС нарушения становления речи, ее моторики, затруднения артикуляции у 72% и прогрессирующая почти у половины больных глухота, имеющая нейросенсорный механизм. При правильной организации обучения многие дети вполне удовлетворительно адаптируются и справляются с учебной программой в общей школе, но все же у 25% возникали серьезные затруднения поведения, учебы, особенно в устной работе, концентрации, запоминании, абстрактном и пространственном мышлении; а для 10-15% пациентов была необходимость в специальном обучении 12, 24. Неврологическую симптоматику и судороги имели 3-9% больных НС. Нарушения интеллектуального развития, неврологическая симптоматика, судороги не имеют при НС каких-то специфических особенностей, отличных от подобных повреждений при других наследственных заболеваниях, остается неизвестным и механизм этих нарушений. Современные методики воспитания, физио- и трудотерапии, индивидуализированные приемы и программы обучения вполне успешные и позволяют большинству детей с НС чувствовать себя достаточно комфортно в коллективе, быть коммуникабельными и не страдать в самооценке.

Геморрагический диатез выявляется более чем у половины больных НС и считается одним из важных диагностических признаков, хотя повреждения компонентов внутреннего пути свертывающей системы крови не являются специфическими 9, 21. Наиболее часто отмечается снижение в крови уровня фактора коагуляции ФКХ1, уменьшение числа тромбоцитов, нарушения их морфологии гигантские клетки и функции. В ряде случаев уменьшены в крови уровни факторов коагуляции Х11, Y111. 1X, фон Виллебранда. Все эти изменения могут быть изолированными или в различных сочетаниях друг с другом. Повышенная склонность к кровоточивости обычно себя либо вообще не проявляет только изменены соответствующие лабораторные параметры, либо иногда появляются без заметных травм небольшие кровоизлияния в коже небольшие синяки, легкие носовые кровотечения, у девочек – удлиненные и более обильные менструации. Значительные кровотечения, порой опасные для жизни могут возникать после тяжелой травмы, удаления зуба или хирургической операции. Поэтому всем больным с НС необходимо, наряду с обычным анализом крови, исследовать число и состояние тромбоцитов, коагулограмму и по необходимости уровень в крови факторов коагуляции, особенно активность ФКХ1.

Патогенез интимных внутриклеточных биохимических и функциональных изменений, приводящих к множественным нарушениям развития и создающих необычные вариации Нунен синдрома, остаются неясными. Исследования, преследовавшие цель найти корреляционную зависимость или хотя бы только связь между характером мутации генов и клинической картиной болезни, дали весьма ограниченные результаты 4, 18. Большинство авторов указывают, что для больных НС с мутацией PTPN11 более типичны развернутые формы болезни: значительные задержки роста и умственного развития, крипторхизм, проявления геморрагического диатеза, выраженные деформации лица, ушей, изменения глаз, ВПС, потеря слуха. В семьях с мутацией гена PTPN11 c.188 A>GY63C все пациенты были низкого роста, а среди обследованных для сравнения 2281 здоровых людей ни у одного не было подобной мутации гена, хотя в группе имелось 96 человек низкого роста. Видимо, ген PTPN11 не влияет существенно на рост обычных людей 24. Врожденная гипертрофическая кардиомиопатия выявлялась при НС обычно в раннем возрасте и преимущественно у детей без мутации PTPN11 18, 26.

Лейкемогенез при НС был чаще связан с мутацией кодонов 61, 71, 72, 76 гена PTPN11 и служил важным прогностическим фактором риска JMML. Имеется указание на корреляцию геморрагического диатеза с мутацией гена PTPN11 при НС 4. Также мутация PTPN11 по T73I предрасполагала к миелопролиферативным расстройствам. Умеренно выраженный фенотип НС отмечен у больных с мутацией A172G гена PTPN11.

Большой разброс клиниче6ских и генетических находок у больных с клиническим диагнозом НС дает основание полагать, что имеется гетерогенная группа однородных, но не идентичных заболеваний 29.

Стеноз легочной артерии, дефекты септальной перегородки сердца у пациентов с НС достоверно чаще р<0,005 выявлялись при наличии у них мутации в экзоне 8 гена PTPN11, чем во второй группе с НС, но без обнаруженной у них мутации этого или другого известного для НС гена. Во второй группе дети оказались несколько более рослыми, чем в группе с мутацией PTPN11 но статистически не достоверно. Между группами не выявлена разница в частоте крипторхизма и затруднений в психическом развитии. В этой же работе 5 изучены содержание и динамика в крови инсулиноподобных факторов роста, что исключительно ценно при лечении гормоном роста ГР. У больных первой группы мутация + уровень IGF1 был почти в 2 раза ниже, чем у больных НС без мутации м – при p<0.005, и содержание IGF BP-3 в группе с мутацией тоже вдвое ниже р=0,006, чем во второй группе м -. Однако спонтанная секреция в ночное время ГР и ее усиление в ответ на введение аргинина была отчетливо выше но р=0,075 в группе с мутацией м+, чем во второй группе м -. Всем этим больным в течение года вводили ГР и результаты лечения оказались ниже там, где исходный уровень ГР был выше, а содержание IGF1 и IGF BP3 ниже. Следовательно, у этих больных была снижена рецепция к ГР, как результат дефекта трансдукции сигнала пострецептора клетки в системе RAS RAS Proteins. Очевидно, имеет значение и патологическое нарушение соотношения между собственными гормоном роста и инсулиноподобными факторами роста 7, 13.

Фенотип больного НС с возрастом заметно меняется, особенно лицо. Поэтому при обследовании пациента и членов его семьи с подозрением на НС – необходимо изучать и их фотографии, сделанные в прошлом, когда дисморфизм лица и шеи, задержка роста могли быть более резко выраженными. Изучаются также эхокардиограммы, ЭКГ, анализы крови и другое. При обследовании матери и особенно отца необходимо тактично уточнить являются ли они биологическими родителями пациента. Малые генные мутации и чрезвычайно вариабельная экспрессия мутированного гена у разных индивидуумов создают большое разнообразие проявлений болезни даже у членов одной семьи.

Диагностика

Диагностика Нунен синдрома, не имея абсолютных специфических маркеров болезни, носит обычно вероятностный характер и требует разнообразных исследований. Если в семье есть больной НС, у которого установлена мутация одного из указанных генов, и следовательно, существует высокий риск того же заболевания для плода беременной женщины, допустимо изучение последовательностей ДНК в хореальных ворсинках 10-12 недели беременности или в эмбриональных клетках 15-18 недели внутриутробного развития. Материал получают путем амниоцентеза, при котором существует риск 1-2% серьезных осложнений для плода и для матери. Выявление мутированного гена, несомненно, помогает раннему распознаванию болезни, но отсутствие таких находок не исключает НС. Широко распространенным и безопасным является УЗИ плода, при котором в части случаев удается обнаружить ВПС, отечность кожи, скопление жидкости в плевральной или в брюшной полостях, гигромы. При отягощенном семейном анамнезе эти находки, не будучи специфическими, тем не менее, помогают ранней диагностике.

Новорожденный ребенок обращает на себя внимание множественной дисплазией лица, необычным строением глаз, ушей, грудной клетки, патологическим шумом над сердцем, лимфатическими отеками, признаками функциональной незрелости, несмотря на нормальные рост и массу тела. В первую очередь исключают фенотипически очень похожий на НС синдром Шерешевского-Тернера СШТ. Последним страдают только девочки, у которых отсутствует или структурно повреждена одна из двух половых Х-хромосом кариотип – 45Х0. Полная моносомия отмечается у 60% этих больных, а у остальных мозаичный набор или структурные перестройки хромосомы Х. СШТ отличается от НС и более частым поражение левого отдела сердца Незаращение межжелудочковой перегородки, открыт артериальный проток, более частые и тяжелые нарушения развития мочеполовой системы. В старшем возрасте при УЗИ находят недоразвитие матки, соединительнотканные тяжи вместо яичников и фаллопиевых труб, половой инфантилизм, отсутствие оволосения; в крови – низкий уровень эстрогенов при высоком содержании ФСГ и ЛГ. Решающее диагностическое значение имеет цитогенетическое исследование хромосомного набора 45,Х0,а в качестве предварительного исследования – определение в соскобе эпителия со слизистой оболочки рта полового хроматина при СШТ – 0%, а в норме и при НС – 10-15%.

Синдром CFC кардио-лицевой-кожный – OMIM 115150 – фенотипически наиболее близок к НС и его считали даже вариантом последнего: аутосомнодоминантный тип наследования, однотипные грубые изменения лица, глаз, ушей, шеи, скелета, грудной клетки, микрогнатия, ВПС, лимфатические отеки, низкий рост, потеря слуха. Но при CFC гораздо более выраженные поражения кожи – ихтиозоподобный гиперкератоз, гемангиомы, множественные родимые пятна, многочисленные складки на ладонях и стопах, редкие, грубые ломкие волосы, выпадают ресницы, брови, тонкие блестящие ногти. Череп большой, удлиненный и сдавленный с боков. Часто тяжелое поражение психики, слабоумие, выраженные поражения желудочно-кишечного тракта, подслизистая волчья пасть, высокое, суженное небо, недоразвитие супраорбитальных дуг. Очень редко встречаются синие глаза, геморрагический диатез, лимфобластная лейкемия. Синдром CFC возникает спорадически, чаще в семьях, где возраст отца больше 35-39 лет; у больных не нашли изменений гена PTPN11. В 2006 году 16 при обследовании 23 пациентов с CFC у 18 из них обнаружили мутацию гена BRAF OMIM 164757 и в единичных случаях – мутации генов МЕК1 OMIM 176872 или МЕК2OMIM 601263; у родителей не было подобных мутаций генов. Все эти три гена участвуют в сигнальной системе регуляции в клетке по пути МАРК mitogen-activated protein kinase. Фенотипически CFC синдром протекает гораздо тяжелее р<0.05 при мутации гена BRAF, чем у больных CFC синдромом, который связан с мутацией гена KRAS 8. Следовательно, CFC синдром, как и НС, является генетически гетерогенным заболеванием с однотипными, но не идентичными клиническими проявлениями 14.

LEOPARD синдром ЛС считался аллельным вариантом НС, поскольку молекулярные исследования показали, что ЛС также вызывается миссенсе мутацией гена PTPN11 с той же локализацией 12q24.1 и имеет подобную НС клиническую картину 6. Хромосомный анализ нормальный 18.

ЛС lentigines, electrocardiogram abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonic valvular stenosis, abnormalities of genitalia, retardation of growth, diafness – аутосомнодоминантное наследственное заболевание с выраженной пенетрантностью и разнообразной экспрессией. Наследственная мутация гена выявлена у 90-95% больных ЛС и происходит в экзонах 7 Tyr279Cys, 12Thr468Met и 1319, но если при усилении функции фосфатазы SHP-2 развивается НС, то мутация, искажающая и дестабилизирующая каталитическую неактивную конформацию того же белка SHP-2, ведет к падению его функции, тормозит сигнализацию в пути фактор ростаERK-MAPK и способствует развитию фенотипа ЛС 10, 26. Следовательно, патогенез ЛС и НС разный и очевидно этим определяются и некоторые отличия этих фенотипически очень похожих заболеваний. Для ЛС характерны, отсутствующие при НС, множественные пигментные коричневые пятна на коже диаметром от 2 до 8 мм, они располагаются обычно на верхней части торса и шее, но могут быть и на лице, ладонях, стопах, пояснице, половых органов, и цвета “кофе с молоком“ – в подмышечной области. При рождении их чаще нет или немного, но с возрастом пятен становится больше, особенно в препубертатном периоде, и они темнеют. На слизистых оболочках их не находят 6. Поражения сердца и сосудов выявлены у 70% больных, и хотя, как при НС, может быть стеноз легочной артерии, но преобладающим является гипертрофическая кардиомиопатия с вовлечением в патологический процесс межжелудочковой перегородки и проводящих путей сердца, аритмии, сердечный блок, нарушения ЭКГ. Аномалии лица, глаз, ушей, деформации грудной клетки, задержка роста, дисплазия почек – подобны НС. В старшем возрасте тенденция к формированию кифоза. У мальчиков часто крипторхизм, гипоспадия, нарушения формирования мочевыделительной системы. Типична для ЛС нейросенсорная односторонняя или полная глухота, начинающаяся в раннем детстве и прогрессирующая даже у взрослых. Связанные с понижением слуха затруднения речи и легкое отставание умственного развития, трудности в учебе -– имеются у большинства пациентов с ЛС. Таким образом, главными клиническими отличиями ЛС от НС являются дерматологическая картина, гипертрофическая кардиомиопатия и тяжелая глухота.

Нунен синдром приходится дифференцировать и от многих других болезней, сопровождающихся ВПС, задержкой роста, умственной отсталостью, деформацией лица, скелета и др. алкогольный синдром плода, Williams syndrome, Aarskog syndrome, тератогенные поражениия, которые зачастую проявляются как фенокопия Нунен синдрома и симулируют последний. Очевидно, в сомнительных случаях умеренно или мало выраженного фенотипа, для уточнения диагноза целесообразно проводить генетическое обследование пациентов, включая последовательный анализ ДНК.

Лечение

Синдромная диагностика направлена на выделение групп синдромов, требующих первоочередного и целенаправленного лечения. Специфической терапии Нунен синдрома, как отдельной нозологии, нет. Не требуется какая-либо особая диета. Режим и физическая нагрузка даются по возрасту и состоянию аппарата кровообращения. В соответствии с выделенными синдромами пациента с НС обследуют специализированно педиатр, кардиолог, эндокринолог, гематолог, офтальмолог, отоларинголог, психиатр-психолог, ортопед, генетик и при необходимости и другие специалисты. По результатам мультидисциплинарного обследования делается общая оценка уровня физического и психического развития пациента, тяжести его состояния, характера поражений и коллективно согласуется план и очередность лечения. В любом случае в начале необходимо исследовать коагулограмму, учитывать особенности ее сдвигов для специфической терапии при серьезных кровотечениях, различных оперативных хирургических вмешательствах. Не применять аспирин и другие антикоагулянты. Лечение каждого синдрома осуществляется специалистами по принципам, принятым в соответствующем разделе медицины. Проводится коррекция зрения, слуха аппарат, операция; лечение заболеваний сердца – кардиохирургом и кардиологом. Большое место занимают раннее выявление и настойчивое лечение малейших задержек физического и психического развития. В этой работе активно участвуют как медицинские работники, так и родители, которых специально обучают методам реабилитации в домашних условиях. Большинство детей с Нунен синдромом посещают специализированные дошкольные учреждения, где по особым программам ведется работа по их физическому и умственному развитию, подготовка к школьному образованию. Отставание в росте пытаются лечить гормоном роста ГР. Результаты и рекомендации противоречивы. В Европе более осторожно и даже скептически к этому относятся, в США – с большим энтузиазмом 13. ГР в первый год применения дает наибольшую прибавку роста, на второй и особенно третий год лечения эффект резко падает, а поскольку при этом быстрее закрываются зоны роста, то останавливается естественный рост 5, 9. Если на основании прогностических расчетов устанавливают, что конечный рост пациента предвидится резко сниженным, то рекомендуют лечение ГР с периодическим контролем корреляции темпов прибавки роста с состоянием эпифизарных зон роста 15.

Адаптация детей и подростков поддерживается семьей, медиками и социальной службой. Это многолетний непрерывный процесс, призванный приспособить пациента с НС к оптимальной жизни в обществе, к обучению, приобретению профессии и последующей работы в соответствие с его возможностями. Прогноз в отношении жизни зависит от состояния сердечно-сосудистой системы и эффективности лечения ее повреждений.

Все пациенты с НС находятся под регулярным медицинским наблюдением, частота и характер которого зависит от общего состояния больного и особенностей нарушения деятельности той или иной морфо-функциональной системы или органа. Дети больного НС имеют 50% риск получить по наследству мутированный ген и заболеть НС. Для сибсов пробанда риск заболеть НС менее 1%, если мать и отец здоровы и случай НС возник вследствие спорадической de novo мутации. Разумеется, необходима генетическая консультация такой семьи.

Легкие и клинически мало выраженные формы Нунен синдрома чаще остаются не распознанными из-за отсутствия четких критериев болезни и недостаточного знакомства врачей с этой патологией. Повышение внимания и настороженности врачей к детям с некоторой заторможенностью физического и психического развития, с необычным выражением лица, строением глаз, ушей, с изменениями в сердце, деформированной грудиной и др., несомненно, поможет более ранней диагностике и, соответственно, раннему началу лечения и реабилитации.

Автор Рапопорт Жан Жозефович rapojan@mail.ru

Литература

1. Гайцхоки В.С. Взаимоотношение генотип-фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека. Соровский образовательный журнал 1998, №8,стр.36-41

2. Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы. Л. Мед. 1987, с.149

3. Светлов П.Г. Физиология механика развития. Л., 1978

4. Bertola D. et al PTPN11 gene analysis in 74 Brazilian patients with Noonan syndrome. Genet Test 2006 Fall;103:186-91

5. Binder G. et al PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistense in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab.2005,90:5377-81

6. Digilio M. et al LEOPARD syndrome. Atlas Genet cytogenet Oncol Haematol.Dec.2004

7. Ferreira LV et al PTPN11 mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005,90:5156-60

8. Gelb B. et al Noonan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet. 2006 oct 15 Suppl 2:R2206

9. Jennifer I. et al Noonan Syndrome. eMedicine World Medical Library 2006

10. Kondaridis M. et al PTPN11 mutation in LEOPARD syndrome have dominant negative/ J Biol Chem.2006 Mar10;281:6785-92

11. Kratz C. et al Germline mutations in components the Ras Signaling Rathway in Noonan syndrome. Cell Cycle.2006 Aug1;5:16921267

12. Lee D. et al Psychological profile of children with Noonan syndrome. Dev Med Child Neurol 2005,47:35-8

13. Limal J. et al Noonan syndrome: relationahips between Genjtype, growth and growth factors. J.Clin.Endocrinol.Metab.,2006;911:300-306

14. Niihori T. et al Germline KRAS and BRAF mutations in CFC syndrome. Nature Genet. 2006 38:294-296

15. Ogawa M. et al Clinical evaluation of recombinant human growth hormone in Noonan syndrome. Endocrinol J 2004,51:61-8

16. Rodriguez-Viciana P. et al Germline mutations within MAPK Pathway cause CFC syndrome. Science 2006,311:1287-90

17. Roberts A. et al Germline gain-of-function mutations in SOS1cause Noonan syndrome. Nat.Genet. 2007 Jan;391:70-74

18. Sarcozy A. et al Correlation between PTPN11 gene mutations and congenital heart defects. J. of Medical Genetics 2003;40:704-8

19. Sarcozy A. et al Clinical and Molecular analysis of 30 patients LEOPARD syndrome. J Med Genet 2004;41:e68

20. Shah N. et al Feeding difficulties and foregut dismotility in Noonan syndrome. Arch.Dis Child.1999;81:28-31

21. Shaw A. et al The natural history of Noonan syndrome. Arch Dis Child. 2006 Sep 21;

22. Schubbert S. et al Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet.2006,383:331-6

23. Sznajer Y. et al The spectrum of cardial anomalies in Noonan syndrome as a result mutation in the PTPN11 gene. Pediatrics v.119,6 June 2007,pp.e1325-31

24. Takahashi I. et al A PTPN11 gene mutation causing NS is not associated with short stature in general population. Tohoku J Exp Med.2006Mar;208:255. 25. Tartaglia M. et al Mutations in PTPN11 encoding the phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet.,2001,294:465-8

26. Tartaglia M. et al Diversity and Functional consequences of germline and somatic PTPN11 mutations. Am J Hum Genet.2006 Feb;78:279-90

27. Tartaglia M.et al Germline missense mutations affecting KRAS. Am J Hum Genet. 2006 Jul;79:129-135

28. Tartaglia M. et al Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat. Genet. 2007 Jan;391:75-9

29. Zenker M. et al Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet. 2006 oct20;17056636

Опубликовано в журнале СИБИРСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБОЗРЕНИЕ 2007, 5 46, стр. 36-45. г.Красноярск